徐曉梅 ,馮連彩 ,譚 薇

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濰坊 261053;2.日照市結(jié)核病防治所,山東 日照 276800;3.濰坊市人民醫(yī)院,山東 濰坊 261044)

2020年全球范圍內(nèi)估算有990萬(wàn)結(jié)核病新發(fā)病例,其中中國(guó)的新發(fā)患者數(shù)為84.2萬(wàn),占據(jù)全球第二,是全球30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一［1］。 糖尿病是慢性非傳染性疾病中第三大威脅人類(lèi)健康的疾病,世界范圍內(nèi)我國(guó)的糖尿病患者數(shù)量最多,有報(bào)告指出,2018年我國(guó)人群(20～79歲)中糖尿病患者數(shù)量達(dá)1.16億例［2］。糖尿病與肺結(jié)核,是臨床上的常見(jiàn)病和多發(fā)病,兩者可合并存在,相互影響。我國(guó)兩病并發(fā)率16%～24%,相關(guān)研究及Meta分析顯示,與非DM患者相比,DM患者中活動(dòng)性肺結(jié)核的患病風(fēng)險(xiǎn)將升高2～4倍［3-4］。復(fù)治肺結(jié)核患者多由于初治患者治療過(guò)程依從性差、用藥不規(guī)律或藥物不良反應(yīng)所致。糖尿病不但促進(jìn)結(jié)核桿菌的感染,還影響結(jié)核病的治療效果,復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病患者治療失敗率高加劇了結(jié)核病的發(fā)病和死亡［5］。有研究表明復(fù)治肺結(jié)核有DM組患者再次復(fù)發(fā)率(30.4%),耐藥率(13.1%)明顯高于無(wú)DM組患者［6］。因此,提高對(duì)我市復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病患者臨床特征及危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 以2020年1月至2023年1月在我市各級(jí)結(jié)核防治機(jī)構(gòu)確診住院的復(fù)治肺結(jié)核患者164例為研究對(duì)象,按照是否患有糖尿病分為復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病組(有DM組)與單純復(fù)治肺結(jié)核組(無(wú)DM組),其中有DM組86例,無(wú)DM組78例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡滿(mǎn)18周歲。(2)肺結(jié)核患者的診斷參考《WS288-2017肺結(jié)核診斷》診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。(3)肺結(jié)核復(fù)治患者,參照《結(jié)核病分類(lèi)WS 196—2017》,符合下列情況之一即可：既往有肺結(jié)核病史,不合理或不規(guī)律應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療≥1個(gè)月的患者;初治失敗或復(fù)發(fā)患者。(4)采用1999 WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病的癥狀(典型癥狀是指多飲、多尿、多食和不明原因的體重下降)加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或者空腹(空腹?fàn)顟B(tài)是指8 h沒(méi)進(jìn)食任何熱量)血糖≥7.0 mmol/L或者75 g葡糖糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。如果患者沒(méi)有癥狀,則需非同日重復(fù)測(cè)定血糖以明確診斷。(5)根據(jù)記錄的患者的身高體重計(jì)算體重指數(shù)(BMI),計(jì)算公式：BMI(kg/ m2)=體重(kg)/身高(m)2。低體重、正常體重、超重和肥胖使用適合中國(guó)的判斷標(biāo)準(zhǔn)［8］,分別對(duì)應(yīng)為<18.5 kg/ m2,18.5～23.9 kg/ m2,24.0～27.9 kg/m2和≥28.0 kg/ m2。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)排除有癲癇等精神類(lèi)疾病,HIV、乙肝等重大傳染病及妊娠的患者;(2)排除合并長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑、透析或器官移植后患者;(3)排除患有肺心病、呼衰、心衰、肝衰、腎衰及血液系統(tǒng)疾病患者;(4)排除無(wú)法配合者。

1.4 方法 從醫(yī)院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜集兩組患者(有、無(wú)DM組)的性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、發(fā)熱、胸悶、是否合并肺外結(jié)核、復(fù)治次數(shù)、影像學(xué)檢查等信息,運(yùn)用多因素非條件 Logistic 回歸分析復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病的危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)研究對(duì)象的一般資料進(jìn)行描述性分析,用χ2檢驗(yàn)比較兩組患者的臨床特征等相關(guān)指標(biāo)。根據(jù)可信度選擇納入多變量模型的變量,將單變量分析中P<0.1者納入多因素分析,運(yùn)用 Logistic 回歸進(jìn)行多因素分析。所有采集研究對(duì)象的數(shù)據(jù)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析,以 α=0.05 作為檢驗(yàn)水準(zhǔn),P<0.05,則視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 本研究中,有DM組86 例,男性 60例,占比69.8%(60/86),女性26例,占比30.2%(26/86);年齡25～79歲,平均年齡(58.9±10.4)歲。無(wú)DM組78例,其中男42例,占比53.8%(42/78),女36例,占比46.2%(36/78);年齡22～78歲,平均年齡(47.8±10.8)歲。兩組間性別、年齡比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組 BMI差異(低體重、正常體重、超重)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。有DM組復(fù)治次數(shù)≥2的患者概率高于無(wú) DM組,兩組間比較差異有計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。有DM組出現(xiàn)毀損肺的概率高于無(wú) DM組,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。兩組在發(fā)熱、胸悶、縱膈淋巴結(jié)腫大及合并肺外結(jié)核等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。臨床資料比較見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較［n(%)］

2.2 復(fù)治肺結(jié)核患者合并糖尿病危險(xiǎn)因素分析 為探究復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病的危險(xiǎn)因素,將有、無(wú)DM組的性別、年齡、體重指數(shù)、復(fù)治次數(shù)、毀損肺等因素采用多因素進(jìn)行回歸分析,在多因素分析中顯示相對(duì)女性,男性增加其患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.115,95%CI1.413～6.864,P=0.005);年齡越大患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)越高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.717, 95%CI1.486～9.300,P=0.005),體重指數(shù)異常增加將增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.982,95%CI1.726～5.152,P<0.001),復(fù)治次數(shù)增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=4.676,95%CI2.140～10.214,P<0.001),復(fù)治次數(shù)≥2、男性、年齡≥40歲、體重指數(shù)異常是復(fù)治肺結(jié)核并發(fā)DM獨(dú)立危險(xiǎn)因素,但正常體重不是并發(fā)DM的危險(xiǎn)因素,與有無(wú)毀損肺無(wú)關(guān)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病的Logistic多因素回歸分析

2.3 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)情況包括胃腸道反應(yīng)、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、肝功能損害、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛等,有DM組患者中 14例未記錄不良反應(yīng)情況,原因包括死亡、丟失、放棄治療、耐藥等,記錄藥物不良反應(yīng)情況的有72 例,無(wú)不良反應(yīng)者 16例(22.2%),有1種不良反應(yīng)的18例(25.0%),≥2種不良反應(yīng)的19例(52.8%);無(wú)DM組78例,其中9例未記錄其不良反應(yīng)情況,有69例患者記錄了不良反應(yīng)情況,其中無(wú)不良反應(yīng)36例(52.2%),有1種不良反應(yīng)的19例(57.6%),≥2種不良反應(yīng)的14例(37.7%)。兩組在不良反應(yīng)的有無(wú)比較上存在差異(77.8%vs 47.8%),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。有DM組不良反應(yīng)種數(shù)≥2的患者概率(52.8%)高于無(wú) DM組(37.7%),兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不良反應(yīng)比較見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較［n(%)］

3 討論

糖尿病患者是結(jié)核病的高發(fā)人群,而且與患者不良治療結(jié)局有關(guān),容易導(dǎo)致結(jié)核病的復(fù)發(fā)。數(shù)項(xiàng)大型前瞻性研究、回顧性臨床研究及病例對(duì)照研究顯示,合并高血糖或糖尿病患者的自然病史和治療結(jié)果受到影響,抗結(jié)核治療失敗率高,與肺結(jié)核產(chǎn)生耐藥明顯相關(guān)［9-10］。因此,加強(qiáng)對(duì)我市復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病患者的關(guān)注,總結(jié)其臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素具有重要意義。

吳桂輝等［11］研究結(jié)果顯示與未合并糖尿病組相比,合并糖尿病組男性患者占比較多［88.8%(150/169)、73.7%(87/118)］,年齡更大［55.0(47.5,63.0)歲、37.0(27.0,50.0)歲］。汪清雅等［12］研究結(jié)果顯示對(duì)于復(fù)治肺結(jié)核患者,與非DM組(56.49±12.45歲)比較、合并DM組平均年齡(49.77±16.49歲)更大。本研究中,復(fù)治肺結(jié)核有DM組患者男性比例的平均年齡較無(wú)DM組患者增高,并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果一致。≥ 40歲年齡組OR( 95 %CI)值為 3.717( 1.486～9.300),男性組OR( 95 %CI)值為 3.115( 1.413～6.864)是復(fù)治肺結(jié)核發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素。本研究中顯示男性比例較大,可能是由于結(jié)核桿菌的流行因素所致,尤其是在感染和從感染到發(fā)病階段,男性暴露風(fēng)險(xiǎn)更高,高血糖環(huán)境發(fā)病率更高。另外,男性患者吸煙比例較大,肺部防御功能下降,易致結(jié)核菌定植,進(jìn)而破壞。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)男性共病患者的篩查,及時(shí)發(fā)現(xiàn),盡早干預(yù)。本研究結(jié)果顯示合并糖尿病組患者年齡偏大,可能與老年患者抵抗力降低,器官功能下降,更容易同時(shí)患有糖尿病與結(jié)核病相關(guān)。

一項(xiàng)來(lái)自49個(gè)發(fā)展中國(guó)家的調(diào)查研究顯示,低體重和超重是患糖尿病的高危因素［13］。馬艷等［14］研究結(jié)果顯示,復(fù)治肺結(jié)核患者BMI <18.5或≥ 24.0(kg/m2),是其合并糖尿病的高危因素,相對(duì)于正常體重患者,低體重及超重患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加3.946 ～4.732 倍。本研究結(jié)果顯示復(fù)治肺結(jié)核有DM組與無(wú)DM組患者體重指數(shù)異常比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,體重指數(shù)異常增加將增加患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.982),與之類(lèi)似。體重指數(shù)異常直接或間接影響了復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病病情的發(fā)展。在肺結(jié)核患者中體重指數(shù)與DM和IGF明顯相關(guān),可能成為DM和IGF的有限篩查工具［15］。本研究提示臨床工作中應(yīng)警惕復(fù)治肺結(jié)核患者的BMI,關(guān)注超重及低體重患者,指導(dǎo)其合理膳食,注意均衡營(yíng)養(yǎng)。

結(jié)核性毀損肺是由結(jié)核桿菌感染破壞肺葉或一側(cè)全肺引起,肺功能大部分或全部喪失,主要表現(xiàn)為廣泛纖維化、鈣化、空洞、干酪樣病變等［16］。Leung等［17］的研究結(jié)果顯示肺結(jié)核糖尿病共患時(shí),肺部病變更重,肺組織破壞更為頻繁,有更廣泛的肺部病變,更多的肺部空洞。肺結(jié)核合并糖尿病患者肺部出現(xiàn)多肺野、大小不等結(jié)節(jié)、實(shí)變及空洞的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［18］。吳桂輝等［11］的研究示空洞出現(xiàn)概率更高,破壞更重。在本研究中,有DM組毀損肺發(fā)生率為32.6%,高于單純復(fù)治肺結(jié)核組17.9%,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,與上述研究結(jié)果一致。原因可能為高血糖使外周血CD4+T和 CD8+T等淋巴細(xì)胞的數(shù)量和免疫活性減低［19］,免疫力降低會(huì)導(dǎo)致合并糖尿病的肺結(jié)核患者肺部發(fā)生空洞、實(shí)變［20］,說(shuō)明空洞增多與糖尿病患者免疫力降低相關(guān),合并糖尿病可能與肺結(jié)核患者空洞增多及產(chǎn)生耐多藥有關(guān)［21］,因此臨床治療過(guò)程中適當(dāng)應(yīng)用提高免疫力藥物,有利于改善病灶吸收及空洞愈合［22］,提高免疫力的同時(shí)積極控制血糖,盡早應(yīng)用胰島素控制血糖波動(dòng),從而減輕肺部炎性滲出、實(shí)變及干酪樣壞死 ,降低肺部破壞程度。

本研究結(jié)果提示復(fù)治肺結(jié)核有DM組不良反應(yīng)發(fā)生率(77.8%)及發(fā)生不良反應(yīng)種數(shù)≥2的患者概率(52.8%)高于無(wú) DM組(47.8%,37.7%),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因是復(fù)治肺結(jié)核與糖尿病患者并發(fā)癥(周?chē)窠?jīng)炎、視力損害等)存在相似性,糖尿病的治療是一個(gè)持續(xù)的過(guò)程,藥物在長(zhǎng)期使用中會(huì)引起多種不良反應(yīng)(雙胍類(lèi)降糖藥,長(zhǎng)期使用仍會(huì)增加消化道刺激、乳酸性酸中毒、肝毒性等風(fēng)險(xiǎn))［23］。合并糖尿病與未合并糖尿病患者發(fā)生不良反應(yīng)的情況不同,了解其不良反應(yīng)的發(fā)生情況,規(guī)避不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高的抗結(jié)核藥物,有利于抗結(jié)核藥物方案的制定與調(diào)整。

另外,在本研究中,復(fù)治肺結(jié)核有DM組復(fù)治次數(shù)≥2的患者概率高于無(wú)DM組,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)治次數(shù)是復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病的危險(xiǎn)因素,OR=4.676,95%CI(2.140～10.214)。復(fù)治次數(shù)在糖尿病組與未合并糖尿病組中危險(xiǎn)因素很少在文獻(xiàn)中提及,可能原因是復(fù)治肺結(jié)核患者在反復(fù)感染結(jié)核分枝桿菌和確診患結(jié)核病期間,甚至在結(jié)核病治療后,體內(nèi)促炎因子IL-1、IL-6分泌增加, IL-12、TNF-α、IFN-γ水平下降［24］。促炎因子作用于下丘腦垂體系統(tǒng),產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素及生長(zhǎng)激素等,促進(jìn)糖皮質(zhì)激素、多巴胺等激素的分泌［25］,引起肝腎糖異生、糖分解及胰島素的抵抗增加,從而引起高血糖和血糖變異［26-27］, 加重胰島功能負(fù)擔(dān),從而誘發(fā)糖尿病的發(fā)生。同時(shí)感染的結(jié)核桿菌對(duì)胰島細(xì)胞具有損傷作用,影響降糖功能［28］。因此,臨床上應(yīng)注意對(duì)于復(fù)治次數(shù)≥2次的復(fù)治肺結(jié)核患者可早期給予糖尿病敏感性篩查。

綜上所述,我市復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病患者體重指數(shù)多異常,影像學(xué)毀損肺多見(jiàn),治療過(guò)程不良反應(yīng)大。其中復(fù)治次數(shù)≥2、男性、年齡≥40歲、體重指數(shù)異常是復(fù)治肺結(jié)核合并糖尿病的危險(xiǎn)因素。因此,臨床工作中應(yīng)對(duì)中老年男性多次復(fù)治肺結(jié)核患者進(jìn)行常規(guī)糖尿病的篩查,加強(qiáng)共病患者發(fā)現(xiàn)。對(duì)持續(xù)高血糖的共病患者,定期進(jìn)行健康教育,及早應(yīng)用胰島素,有效控制血糖,對(duì)應(yīng)用抗癆藥物治療反應(yīng)較重患者,及時(shí)進(jìn)行治療方案中有效藥物的替代調(diào)整,保證抗癆效果。對(duì)復(fù)治肺結(jié)核患者應(yīng)常規(guī)行快速分子藥敏檢測(cè)及藥敏試驗(yàn),對(duì)陰性患者應(yīng)盡量多次培養(yǎng)提高檢測(cè)陽(yáng)性率,從而制定精準(zhǔn)的抗結(jié)核治療方案。