李依奇　柳永明　陳耀龍　楊引君　劉貝　溫發(fā)延　李巖

【摘 要】 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的主要病理因素是尿酸增多、聚集、沉降而形成的單鈉尿酸鹽晶體。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作過程中炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)同時(shí)發(fā)生，這2種反應(yīng)都會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷。在治療時(shí)西醫(yī)采用的降尿酸類、免疫抑制劑類和抗炎鎮(zhèn)痛類等藥物，中醫(yī)采用的清熱、祛濕、除痹、舒筋活絡(luò)類藥物，均具有一定的抗氧化應(yīng)激作用。通過對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制及治療時(shí)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用機(jī)制進(jìn)行探討，為臨床醫(yī)師在治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及對(duì)新藥的研發(fā)提供新的參考。

【關(guān)鍵詞】 急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；氧化應(yīng)激；活性氧；抗氧化應(yīng)激；機(jī)制研究

隨著人們生活水平日益提高，飲食習(xí)慣發(fā)生改變，痛風(fēng)已經(jīng)成為全球最為常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎，男性患病率明顯高于女性，且隨著年齡增長(zhǎng)患病人數(shù)也不斷增多［1］。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（acute gouty arthritis，AGA）是痛風(fēng)最常見的發(fā)病類型，主要表現(xiàn)為肢體關(guān)節(jié)在數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)紅腫、疼痛，或伴有活動(dòng)受限等，最常見部位為足部第一跖趾關(guān)節(jié)。單鈉尿酸鹽（MSU）晶體是痛風(fēng)的主要病理因素。由于體內(nèi)尿酸生成增多和排泄不足，在關(guān)節(jié)周圍沉降、聚集形成MSU晶體，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激（OS）反應(yīng)［2］。本文主要通過對(duì)AGA的OS反應(yīng)機(jī)制及治療中抗OS反應(yīng)機(jī)制進(jìn)行探討，為臨床醫(yī)師治療AGA及新藥研發(fā)提供新的思路。

1 AGA的炎癥反應(yīng)機(jī)制

AGA的發(fā)作主要由于機(jī)體尿酸水平升高，聚集沉積后形成MSU晶體。尿酸是一種弱酸，在生理?xiàng)l件下以去質(zhì)子尿酸陰離子的形式循環(huán)，與鈉離子結(jié)合后形成MSU晶體。MSU晶體具有三斜結(jié)構(gòu)，其中堆疊的嘌呤環(huán)片可用顯微鏡觀察到為針狀晶體［3］。

AGA發(fā)作時(shí)，MSU晶體在機(jī)體內(nèi)可激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及一系列炎性因子，包含白細(xì)胞介素（IL）-1、腫瘤壞死因子等的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，從而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引發(fā)一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［4］。MSU晶體也會(huì)觸發(fā)成纖維細(xì)胞（如滑膜細(xì)胞）中活性氧（ROS）的釋放，激活炎癥反應(yīng)和OS反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡［5］。已被證實(shí)炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵因子IL-1β是由巨噬細(xì)胞的Nod樣受體蛋白-3（NLRP3）炎癥小體產(chǎn)生，而NLRP3被線粒體產(chǎn)生的ROS誘導(dǎo)激活；同時(shí)，ROS又可作為炎癥反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的第二信使，調(diào)節(jié)其靶基因IL-18的表達(dá)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)［6］。也有學(xué)者闡明多種來源的ROS都是NLRP3介導(dǎo)IL-1β分泌的關(guān)鍵因素，MSU觸發(fā)OS反應(yīng)并引起炎癥反應(yīng)［7］。由此可見，痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，炎癥小體和OS因子可相互作用、相互影響，在炎癥反應(yīng)發(fā)生的同時(shí)也發(fā)生OS反應(yīng)。

2 AGA的OS反應(yīng)機(jī)制

痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，機(jī)體的OS反應(yīng)同時(shí)被激活，這種反應(yīng)是由于ROS的產(chǎn)生和與抗氧化機(jī)制之間的不平衡導(dǎo)致的［8］。ROS在生理?xiàng)l件下的產(chǎn)生是生命活動(dòng)所必需的，因?yàn)樗鼈兩婕霸S多轉(zhuǎn)換機(jī)制，如吞噬細(xì)胞的殺菌活性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和氧化還原狀態(tài)［9］。氧化轉(zhuǎn)換機(jī)制是由ROS和促炎細(xì)胞因子共同觸發(fā)的［10］，ROS具有高度化學(xué)反應(yīng)活性，會(huì)對(duì)不同的生物分子造成損害，例如膜脂的過氧化、線粒體的損傷等，進(jìn)而加重OS反應(yīng)。

2.1 尿酸與OS反應(yīng) 當(dāng)體內(nèi)尿酸水平升高時(shí)，許多炎癥因子信號(hào)被激活，體內(nèi)炎癥因子的釋放和OS反應(yīng)的發(fā)生加速了AGA的急性發(fā)作，尿酸的有害作用主要?dú)w因于其觸發(fā)ROS的形成并激活NLRP3的能力［9］。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，高尿酸模型大鼠的脂肪細(xì)胞組織中抗氧化作用會(huì)降低，而氧化酶活性會(huì)提高，加重OS反應(yīng)［11］。YURI等［12］用可溶性尿酸培養(yǎng)小鼠脂肪細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)隨著尿酸攝取的增加，細(xì)胞內(nèi)ROS呈現(xiàn)增多趨勢(shì)，證明可溶性尿酸可刺激成熟脂肪細(xì)胞的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH氧化酶）活性和ROS生成增加?？扇苄阅蛩嵩隗w內(nèi)刺激NADPH氧化酶增加其活性，使ROS大量增多，進(jìn)而激活絲裂原活化蛋白激酶p38和ERK1/2，降低一氧化氮利用度，導(dǎo)致蛋白質(zhì)亞硝化和脂質(zhì)氧化增加。結(jié)果表明，尿酸可以激活脂肪細(xì)胞氧化還原的信號(hào)通路及OS反應(yīng)，破壞脂肪組織氧化穩(wěn)態(tài)，該過程在這些紊亂中發(fā)揮重要作用。沈斯瑤等［9］通過對(duì)痛風(fēng)患者與健康成人的臨床癥狀資料及OS因子等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者尿酸、C反應(yīng)蛋白和晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）明顯升高，而超氧化物歧化酶（SOD）明顯降低，證明了尿酸升高時(shí)激發(fā)了OS反應(yīng)。

2.2 線粒體與OS反應(yīng) 線粒體是細(xì)胞內(nèi)能量代謝的中心也是氧化磷酸化的主要場(chǎng)所，作為氧化磷酸化的副產(chǎn)物，線粒體可持續(xù)產(chǎn)生ROS，ROS是由呼吸鏈的電子傳遞鏈復(fù)合物向O2的電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的，這被認(rèn)為是線粒體產(chǎn)生ROS的主要來源［13］。研究表明，OS可通過線粒體依賴性和線粒體非依賴性途徑引起細(xì)胞凋亡［14］。迄今為止，除了呼吸鏈電子轉(zhuǎn)移外，大約還有10種潛在的線粒體ROS生成系統(tǒng)也被確定為是線粒體O2-和H2O2的來源［15］，其中較為常見的2個(gè)系統(tǒng)都是三羧酸循環(huán)酶復(fù)合物：α-酮戊二酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶［16］。值得注意的是，線粒體產(chǎn)生大量的H2O2，這與NADPH氧化酶的增加有關(guān)。這種升高的氧化劑負(fù)荷會(huì)增加線粒體復(fù)合物額外產(chǎn)生ROS，反過來又會(huì)增加細(xì)胞的OS反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞死亡。

國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，尿酸可使線粒體腫脹、空泡化，甚至斷裂，釋放ROS加劇OS反應(yīng)，且可通過破壞線粒體誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［17］。此外，也有學(xué)者提出，MSU在破壞滑膜細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等組織時(shí)，線粒體可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞對(duì)破壞組織進(jìn)行保護(hù)；但活化的NLRP3將募集自噬受體P62在線粒體周圍聚集使損傷的線粒體發(fā)生自噬，自噬機(jī)制減少ROS和mtDNA的釋放，抑制NLRP3活性，一定程度上減輕炎癥反應(yīng)和OS反應(yīng)［18］。因此，線粒體損傷與尿酸含量呈正相關(guān)，線粒體的自噬與炎癥反應(yīng)及OS反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。

2.3 氧化酶與OS反應(yīng) NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、脂氧合酶等都可氧化其他物質(zhì)，通過花生四烯酸通路和有機(jī)化合物的自氧化反應(yīng)釋放ROS，其中NADPH氧化酶被作為ROS的主要來源之一［19］。NADPH氧化酶在多細(xì)胞中存在，如吞噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等［20］。O2-是一種超氧自由基，主要是由滲入滑膜的中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的NADPH氧化酶產(chǎn)生的，可損傷內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)，增加微血管的通透性，促進(jìn)中性粒細(xì)胞向炎癥病灶的遷移。O2-也可與游離鐵或銅離子作用以轉(zhuǎn)化為其他更具侵略性的ROS，如羥基自由基（HO-），加重OS反應(yīng)［21］。同時(shí)，體內(nèi)尿酸濃度較高時(shí)會(huì)引起血管內(nèi)皮損害導(dǎo)致NADPH氧化酶增多，其產(chǎn)生的O2-將加速OS反應(yīng)，對(duì)機(jī)體造成損害［22］。

黃嘌呤氧化酶是一種脫氫酶，主要存在于上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞中，是這些細(xì)胞中氧自由基的主要來源，可催化黃嘌呤類物質(zhì)轉(zhuǎn)化為尿酸，并在反應(yīng)過程中產(chǎn)生O2-，其形成的尿酸在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS表現(xiàn)出促氧化劑作用并且可提高腫瘤組織活性［23］。

2.4 纖維滑膜細(xì)胞與OS反應(yīng) 與軟骨細(xì)胞相比，成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）可產(chǎn)生更多的SOD、碳酸酐酶和谷胱甘肽過氧化物酶。雖然這些細(xì)胞是構(gòu)成先天免疫反應(yīng)的一部分，但由于NO-、O2-、OH-、RO-的增加而觸發(fā)OS過程［24］。YESSICA等［25］用MSU晶體刺激人體FLS，發(fā)現(xiàn)FLS存活率下降30%，細(xì)胞凋亡率增加42%；且刺激后FLS內(nèi)H2O2含量增加2.1倍，O2和NO水平增加

1.5倍。同時(shí)，MSU晶體引起FLS形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增厚、不連續(xù)和糖蛋白的錯(cuò)誤折疊等。證明MSU晶體誘導(dǎo)FLS釋放ROS和活性氮，隨后激活OS反應(yīng)，氧化相關(guān)蛋白質(zhì)，改變細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化狀態(tài)，從而導(dǎo)致FLS凋亡。

3 抗OS反應(yīng)

3.1 機(jī)體固有的抗OS機(jī)制 由于OS反應(yīng)對(duì)機(jī)體的許多方面都有損害，所以生物體為了對(duì)抗OS反應(yīng)形成一種抗氧化防御系統(tǒng)，以保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受ROS的有害影響。細(xì)胞的抗氧化機(jī)制主要由多種第二相解毒酶組成，如SOD類、過氧化氫酶、過氧化還原蛋白、硫氧還蛋白異構(gòu)體及谷胱甘肽等［26］。機(jī)體中天然產(chǎn)物多糖和相關(guān)的倍半萜二醛類似物，也正在作為潛在的抗炎藥治療中性粒細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥性疾病，如在AGA中，這些天然產(chǎn)物可以抑制中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和ROS的產(chǎn)生［27］。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體在OS反應(yīng)末期會(huì)產(chǎn)生AOPP，破壞機(jī)體多種分子，誘發(fā)炎癥；而SOD是機(jī)體固有的氧自由基清除劑，能夠阻斷脂質(zhì)的OS反應(yīng)，促進(jìn)氧自由基的歧化反應(yīng)保護(hù)細(xì)胞；且SOD與AOPP之間負(fù)相關(guān)，可以通過提升SOD水平，抑制OS反應(yīng)的進(jìn)程［13］。尿酸僅在親水條件下可作為一種有效的抗氧化劑，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受細(xì)胞外產(chǎn)生ROS的氧化，但這種環(huán)境條件也是其發(fā)揮抗氧化功能的主要限制。機(jī)體固有的抗氧化反應(yīng)機(jī)制很容易被干擾，所以僅依靠機(jī)體本身進(jìn)行抗氧化、抗炎治療有很大局限性。

3.2 藥物的抗OS機(jī)制 痛風(fēng)診療指南指出，AGA的首選藥物是非甾體抗炎藥、皮質(zhì)類固醇和秋水仙堿，藥物作用機(jī)制也大多涉及到抗OS反應(yīng)。最早被用來治療痛風(fēng)的秋水仙堿已被證明可以衰減脂質(zhì)過氧化和穩(wěn)定細(xì)胞膜，可顯著降低缺血再灌注損傷肌肉組織中腫瘤壞死因子-α和IL-1β水平，并提高SOD活性，抑制OS反應(yīng)和炎癥反應(yīng)［28］。近年來，通過長(zhǎng)期臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，秋水酸堿藥物不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，現(xiàn)已被其他藥物替代。

目前，臨床中治療AGA較為常用的雙氯芬酸鈉、塞來昔布等藥物也被證實(shí)具有抗OS作用。國(guó)外學(xué)者BOARESCU等［29］指出，雙氯芬酸鈉可抑制大鼠血清和組織中巨噬細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)，降低大鼠血清和組織的總氧化狀態(tài)水平，提高總抗氧化能力和總硫醇水平，進(jìn)而減少OS反應(yīng)的發(fā)生。依托考昔的抗氧化原理，是其對(duì)選擇性環(huán)氧合酶-2（COX-2）有抑制作用，而COX-2通過氧化反應(yīng)可生成前列腺素，并通過脫氫酶等催化形成電羰基衍生物（EFOX），其在COX-2/Nrf2信號(hào)通路中具有重要作用。在該信號(hào)通路中，COX-2與Nrf2通過EFOX進(jìn)行相互作用，激活Nrf2/ARE內(nèi)源性抗OS通路［30］。布洛芬在體內(nèi)可維持部分SOD和過氧化氫酶的活性，阻止OS的發(fā)生［31］。ROS是在AGA發(fā)作過程中產(chǎn)生的，因此，抗氧化劑維生素C［32］對(duì)痛風(fēng)發(fā)作具有有益的影響。其他抗氧化分子，如沒食子酸［33］，也可抑制成纖維細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-6以及多種趨化因子的基因表達(dá)，抑制機(jī)體OS反應(yīng)。

生物制劑尿酸氧化酶（Uox）類藥物也被應(yīng)用于臨床，Uox是一種可參與嘌呤分解代謝的酶，能將尿酸氧化為尿囊酸排出體外。與大多數(shù)動(dòng)物相比，高等靈長(zhǎng)類動(dòng)物缺乏這種酶，人類的進(jìn)化很可能使Uox基因沉默［34］。自然界中也存在許多種能夠分解尿酸的氧化酶、嘌呤酶來源，例如黃曲霉來源、微細(xì)菌ZZJ4-1來源、假絲酵母來源等［35］。部分Uox類藥物半衰期短，可快速緩解AGA癥狀，但不適用于慢性痛風(fēng)患者，且部分藥物長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生抗藥性，使用方法也都為注射給藥，患者的順應(yīng)性較差［36］。因此，Uox生物制劑類藥物在給藥方式以及免疫原性問題中還需要更進(jìn)一步的研究。

痛風(fēng)屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，多用祛風(fēng)濕、止痹痛類藥物治療?，F(xiàn)代研究表明，中藥的許多有效成分同樣具有抗OS的作用。如秦艽［37］，其提取物可以提高AGA大鼠組蛋白去乙?；?和抑癌基因蛋白乙?；谋磉_(dá)，激活抗氧化物質(zhì)的活性，減輕OS反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損傷。黃柏［38］醇類提取物、水類提取物，都具有抗OS的作用，但醇類提取物中酚類和類黃酮物質(zhì)濃度更高，類黃酮物質(zhì)可以清除體內(nèi)的氧自由基，抗氧化效果更好。槲皮素［39］和木瓜提取物［40］可提高機(jī)體內(nèi)部SOD水平，發(fā)揮抗氧化劑的作用，降低炎癥介質(zhì)水平抑制AGA進(jìn)程。白藜蘆醇［41］也具有抗氧化、抗炎的作用，其主要通過抑制MSU晶體誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)Nrf2/HO-1信號(hào)通路提高巨噬細(xì)胞抗氧化能力，發(fā)揮抗氧化作用。此外，中成藥也能很好地阻止機(jī)體OS反應(yīng)的發(fā)生，如痛風(fēng)康寧方［42］、資生腎氣丸［43］等都可緩解機(jī)體OS反應(yīng)，減輕關(guān)節(jié)等組織的損傷。

4 小 結(jié)

痛風(fēng)發(fā)病率一直處于上升狀態(tài)，人們對(duì)其研究也從未間斷。通過AGA的分子、細(xì)胞和病理生理機(jī)制證實(shí)OS反應(yīng)對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作有重要影響。痛風(fēng)的高尿酸狀態(tài)及其形成的MSU，不僅可以激活炎癥小體誘發(fā)急性炎癥反應(yīng)，又可破壞線粒體、滑膜細(xì)胞等激活OS因子誘發(fā)OS反應(yīng)。發(fā)生OS反應(yīng)的關(guān)鍵因素ROS也可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，使兩種反應(yīng)相互影響，相互催化，不斷加重AGA患者病情。

因此，在通過抗OS反應(yīng)治療AGA時(shí)，無論中藥、西藥以及生物制劑都對(duì)OS過程具有一定的阻斷或緩解作用，其中大多都通過調(diào)節(jié)抗氧化信號(hào)通路提高抗氧化酶活性，降低ROS水平來抑制OS反應(yīng)進(jìn)程而發(fā)揮作用。故探究抑制ROS生成與增強(qiáng)抗氧化作用對(duì)AGA的治療至關(guān)重要，因?yàn)樗鼈兛赡荜U明抗氧化劑在開發(fā)新治療靶點(diǎn)中的潛在作用，這些靶點(diǎn)旨在阻斷或緩解參與局部和全身性關(guān)節(jié)損傷的OS反應(yīng)途徑，并為AGA患者提供新的治療方法。

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收稿日期：2023-05-03；修回日期：2023-06-22

基金項(xiàng)目：甘肅省中醫(yī)藥管理局計(jì)劃項(xiàng)目（GZK-2013-20）

作者單位：1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730030；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

通信作者：柳永明 甘肅省蘭州市七里河區(qū)瓜州路418號(hào)，liuyongming@163.com