王小強(qiáng)　謝興文　趙軍　徐世紅　王興盛　姜朝陽(yáng)　丁聚賢　馬亞文　張淑秀　劉佳　白雪

【摘 要】 目前，治療膝骨關(guān)節(jié)炎的方式多樣且有效，但同時(shí)并發(fā)癥比較明顯。近年來(lái)，外泌體作為一種新的治療方式被關(guān)注，并且表現(xiàn)出巨大的臨床潛力。闡述膝骨關(guān)節(jié)炎與外泌體的關(guān)系，并介紹脂肪干細(xì)胞來(lái)源外泌體在免疫調(diào)節(jié)、成骨分化、細(xì)胞自噬三個(gè)方面的優(yōu)勢(shì)，旨在為臨床治療膝骨關(guān)節(jié)炎提供新思路、新方法。

【關(guān)鍵詞】 膝骨關(guān)節(jié)炎；外泌體；脂肪干細(xì)胞；免疫反應(yīng)；自噬；研究進(jìn)展；綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是導(dǎo)致老齡人群膝關(guān)節(jié)疼痛和殘疾的主要原因之一。膝關(guān)節(jié)軟骨病變和破壞，膝關(guān)節(jié)退行性改變、損傷，關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力失衡，軟骨下骨硬化和其他結(jié)構(gòu)的破壞及修復(fù)之間的平衡失調(diào)是導(dǎo)致本病發(fā)生、發(fā)展的主要原因。KOA的癥狀和體征包括疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)活動(dòng)減少和肌肉無(wú)力［1］。流行病學(xué)研究表明，約30%的成年人有骨關(guān)節(jié)炎的放射征象，8.9%的成年人有臨床意義的膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎，其中KOA是最常見(jiàn)的類型［2］。我國(guó)一項(xiàng)基于全國(guó)人口的研究顯示，有癥狀的KOA總發(fā)病率為8.1%，且隨著年齡的增長(zhǎng)KOA患病率不斷增加［3-4］。與KOA風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的因素包括年齡、性別、超重或肥胖、膝關(guān)節(jié)損傷、職業(yè)因素（如膝關(guān)節(jié)彎曲、重物搬運(yùn)和下蹲），以及內(nèi)翻或外翻等。KOA長(zhǎng)期發(fā)展帶來(lái)的后果包括身體活動(dòng)減少、病情惡化、睡眠受損、疲勞、抑郁和殘疾等。

目前，KOA的治療可分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療。非手術(shù)治療包括非藥物和藥物治療，非藥物治療包括針灸、紅藍(lán)光照射、射頻電療等，藥物治療包括口服非甾體抗炎藥，中藥外敷、中藥塌漬、中藥涂擦，以及關(guān)節(jié)腔內(nèi)藥物注射。治療存在一定的不良反應(yīng)，如關(guān)節(jié)腔注射無(wú)法促進(jìn)退變軟骨的修復(fù)或阻斷疾病發(fā)展的進(jìn)程，且關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療KOA存在較大的爭(zhēng)議［5］；非甾體抗炎藥長(zhǎng)期使用會(huì)增加胃腸道出血、穿孔和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［6］；外科手術(shù)是終末期KOA的最后手段，但存在術(shù)后傷口感染、屈伸活動(dòng)受限等風(fēng)險(xiǎn)。基于此，臨床迫切需要一種新的治療方法降低或者消除藥物治療帶來(lái)的不良反應(yīng)。

1 外泌體

學(xué)者最早發(fā)現(xiàn)一種在成因、大小、成分等方面有獨(dú)立特點(diǎn)的細(xì)胞外囊泡，該細(xì)胞外囊泡包括凋亡小體、微泡及外泌體（直徑30～150 nm），于是將其單獨(dú)分出來(lái)，外泌體含有信使RNA（mRNA）、微小核糖核酸（miRNAs）、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）、環(huán)狀RNA（circRNA）等多種核糖核酸分子，以及脂類、蛋白質(zhì)、氨基酸等多種生物活性分子［7-8］。幾乎所有的細(xì)胞都能分泌外泌體，可通過(guò)其攜帶的生物活性大分子調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的生物學(xué)活性，并參與細(xì)胞分化、遷移免疫應(yīng)答等方面的信號(hào)傳遞，此外還參與細(xì)胞因子、mRNA、miRNAs和蛋白質(zhì)等生化物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，并且通過(guò)遺傳物質(zhì)的轉(zhuǎn)移在細(xì)胞間通信中發(fā)揮關(guān)鍵作用［9］。由于外泌體比干細(xì)胞小得多，很容易在體內(nèi)循環(huán)并到達(dá)損傷部位，這樣便能避免大多數(shù)與細(xì)胞治療相關(guān)的問(wèn)題。此外，外泌體的長(zhǎng)期重復(fù)給藥不會(huì)引起毒性。來(lái)源于干細(xì)胞的外泌體是細(xì)胞治療的一個(gè)有前途的替代物［10］。

2 外泌體與KOA的聯(lián)系

外泌體作用廣泛，已被用于多種臨床研究。不同組織來(lái)源外泌體對(duì)KOA均有明確的治療作用，能夠減少軟骨內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生，促進(jìn)軟骨基質(zhì)合成，延緩KOA進(jìn)展［11］。關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞來(lái)源外泌體可介導(dǎo)軟骨細(xì)胞與靶細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；關(guān)節(jié)滑膜組織來(lái)源外泌體以及肌腱干細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體可促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化和增殖，并抑制白細(xì)胞介素家族及腫瘤壞死因子-α等炎癥因子表達(dá)，同時(shí)抑制軟骨細(xì)胞凋亡［12］；間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源外泌體通過(guò)旁分泌的作用參與調(diào)節(jié)多項(xiàng)生理及病理過(guò)程，其中包括免疫反應(yīng)、血管生成、骨形成等。綜上所述，外泌體參與KOA的病理過(guò)程，而脂肪干細(xì)胞來(lái)源外泌體（ADSCs-Exos）對(duì)于KOA作用機(jī)制也逐漸被挖掘出來(lái)。

3 ADSCs-Exos

ADSCs-Exos來(lái)源廣泛且容易獲得，因其具有多能分化潛能、增殖生長(zhǎng)、旁分泌效應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)特性和更好的安全性，已成為組織再生、免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)修復(fù)中最有前途的替代物之一。近年來(lái)，脂肪干細(xì)胞已成為組織工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。脂肪干細(xì)胞的多能體潛在作用主要依賴于旁分泌介導(dǎo)的機(jī)制，這種作用被認(rèn)為是通過(guò)分泌多種物質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，如可溶性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、功能性蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、微小核糖核酸、低分子量核糖核酸和細(xì)胞外囊泡［13］。而來(lái)自旁分泌脂肪干細(xì)胞，即ADSCs-Exos在細(xì)胞間通訊中作為介質(zhì)發(fā)揮前所未有的作用［14］，不僅模擬了原始細(xì)胞的能力，而且可以有效避免有限的細(xì)胞存活、介導(dǎo)免疫反應(yīng)、促進(jìn)成骨分化、促進(jìn)細(xì)胞自噬，從而發(fā)揮治療作用［15］。

3.1 介導(dǎo)免疫反應(yīng) 炎癥是經(jīng)典創(chuàng)傷修復(fù)4個(gè)階段中最早的反應(yīng)，發(fā)生在缺血狀態(tài)下的24～48 h。

早期傷口愈合過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)不同程度的炎癥反應(yīng)，適度的炎癥反應(yīng)有利于清除炎癥因子，對(duì)抗感染，清除細(xì)胞碎片，從而修復(fù)受損組織；不良的炎癥環(huán)境是慢性傷口發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素［15］。ADSCs-Exos通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞以及炎癥因子釋放，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能［16］。KRUGER等［17］探索同種異體脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞條件培養(yǎng)基對(duì)抗持續(xù)炎癥功效的研究，首次闡明了ADSCs-Exos在免疫受損的肥胖個(gè)體中恢復(fù)炎癥平衡的治療潛力。ZHAO等［18］發(fā)現(xiàn)，ADSCs-Exos通過(guò)攜帶有活性的反式激活精氨酸酶誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化，從而減輕炎癥和胰島素抵抗，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫和代謝穩(wěn)態(tài)的作用。ADSCs-Exos可促進(jìn)原始CD4+ T細(xì)胞（淋巴細(xì)胞分類中的T輔助細(xì)胞）分化為輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，降低炎癥性T細(xì)胞應(yīng)答，減少炎癥因子的產(chǎn)生［19］。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ADSCs-Exos降低促炎細(xì)胞因子水平，增加促血管生成因子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和管狀形成，從而加快血管的生成［20］。崔曉等［21］提出，體內(nèi)因素（如激素水平異常、免疫力低下、周圍腫瘤組織、局部供血不良等）和體外因素如護(hù)理不當(dāng)時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致創(chuàng)面內(nèi)炎癥反應(yīng)增加，使創(chuàng)面愈合過(guò)程停滯在炎癥期，ADSCs-Exos能夠抑制炎癥反應(yīng)，縮短創(chuàng)面的修復(fù)時(shí)間。彭譯萱等［22］研究發(fā)現(xiàn)，ADSCs-Exos可使創(chuàng)面表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平顯著升高，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)減弱。ADSCs-Exos對(duì)T淋巴細(xì)胞有抑制作用，影響其細(xì)胞增殖過(guò)程，削弱免疫反應(yīng)，推動(dòng)創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程由炎癥期向增殖期過(guò)渡，加速愈合進(jìn)程［23］。

3.2 促進(jìn)成骨分化 關(guān)節(jié)軟骨由軟骨細(xì)胞合成和分泌，是一種由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)組成的結(jié)締組織。包裹軟骨細(xì)胞的基質(zhì)對(duì)軟骨關(guān)節(jié)起到潤(rùn)滑和機(jī)械支撐的作用。雖然軟骨細(xì)胞只占軟骨總體積的1%，但它在維持基質(zhì)的完整性方面發(fā)揮著不可替代的作用。KOA涉及整個(gè)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，包括關(guān)節(jié)軟骨、滑膜、韌帶、軟骨下骨和關(guān)節(jié)周圍的肌肉，關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)分解代謝與合成代謝失衡是形成本病最本質(zhì)的原因［24］。抑制或延緩軟骨細(xì)胞被破壞，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)分解代謝與合成代謝成為治療的關(guān)鍵點(diǎn)。ADSCs-Exos對(duì)成骨的促進(jìn)作用歸因于4個(gè)機(jī)制：一是在缺血和壞死微環(huán)境中減少凋亡的保護(hù)作用；二是趨化和增殖作用，以募集間充質(zhì)干細(xì)胞并促進(jìn)其增殖；三是促進(jìn)血管形成的血管生成效應(yīng)；四是直接發(fā)揮骨誘導(dǎo)作用，直接促進(jìn)成骨分化。外泌體的前3種機(jī)制似乎來(lái)源于其母細(xì)胞的內(nèi)在功能。當(dāng)ADSCs-Exos應(yīng)用于骨組織工程時(shí)，第4種機(jī)制為骨誘導(dǎo)效應(yīng)隨之發(fā)生［25］，ADSCs-Exos在體外促進(jìn)了細(xì)胞的遷移、增殖和成骨分化。

李婧等［26］生化檢測(cè)研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞內(nèi)的堿性磷酸酶活性高于對(duì)照組，提示ADSCs-Exos可能提高人牙髓干細(xì)胞成骨分化能力，促進(jìn)成骨細(xì)胞的產(chǎn)生。ADSCs-Exos更高效被同源細(xì)胞即脂肪干細(xì)胞攝取，經(jīng)成骨誘導(dǎo)的ADSCs-Exos可以促進(jìn)未分化脂肪干細(xì)胞成骨分化［27］。經(jīng)典Wnt/β-catenin通路是參與干細(xì)胞成骨分化的重要通路之一。在脂肪干細(xì)胞成骨分化過(guò)程中，Wnt家族發(fā)揮重要作用［28］。β-catenin是此通路中關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，受到Wnt信號(hào)激活后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)目標(biāo)基因［29］，促進(jìn)脂肪干細(xì)胞成骨分化。崔夢(mèng)瑩等［30］提取人脂肪干細(xì)胞，形成骨誘導(dǎo)后提取外泌體，按實(shí)驗(yàn)?zāi)康姆纸M處理后，檢測(cè)成骨標(biāo)記物堿性磷酸酶活性，茜素紅檢測(cè)礦化程度，Western Blot檢測(cè)各組β-catenin蛋白表達(dá)情況，得出ADSCs-Exos能夠通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)脂肪干細(xì)胞成骨分化。朱夢(mèng)茹［31］通過(guò)酶消化法分離培養(yǎng)原代脂肪干細(xì)胞并進(jìn)行鑒定，超速離心法提取脂肪干細(xì)胞未成骨誘導(dǎo)，成骨誘導(dǎo)外泌體后進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)脂肪干細(xì)胞成骨誘導(dǎo)分泌的ADSCs-Exos能夠被原始脂肪干細(xì)胞高效攝取，并且進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)獨(dú)立作用誘導(dǎo)脂肪干細(xì)胞增殖、遷移，成骨分化。吳江怡［32］通過(guò)給KOA模型小鼠注射髕下脂肪墊干細(xì)胞來(lái)源的外泌體后發(fā)現(xiàn)，髕下脂肪墊干細(xì)胞外泌體可保護(hù)KOA小鼠軟骨，并改善小鼠的異常步態(tài)。此外，髕下脂肪墊干細(xì)胞外泌體可促進(jìn)KOA軟骨細(xì)胞增殖、抑制軟骨細(xì)胞凋亡、促進(jìn)軟骨基質(zhì)的合成，并增強(qiáng)KOA軟骨細(xì)胞的自噬水平。

3.3 促進(jìn)自噬 關(guān)節(jié)軟骨是肌肉骨骼系統(tǒng)的組成部分，在關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中吸收壓縮力和剪切力，軟骨老化和結(jié)構(gòu)變化的發(fā)展與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)機(jī)制的失敗有關(guān)，如自噬［33］。自噬是一個(gè)通稱，是所有細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)被傳遞到動(dòng)物細(xì)胞中的溶酶體或植物細(xì)胞和酵母細(xì)胞中液泡的途徑。自噬通過(guò)溶酶體降解受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，在維護(hù)蛋白質(zhì)、線粒體的質(zhì)量和細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)及機(jī)體發(fā)育、分化和組織重塑方面都起著重要作用［34］。自噬大致分為3類：大自噬、微自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬。自噬在幾乎所有組織中都至關(guān)重要，細(xì)胞自噬具有多功能性，例如與腸道生物學(xué)、細(xì)胞發(fā)育和分化、細(xì)胞和組織重塑、骨微環(huán)境、腫瘤、抗衰老等［35］方面都有一定的關(guān)聯(lián)。

GLICK等［36］認(rèn)為，自噬的發(fā)生可分為以下幾個(gè)步驟，包括起始、成核、伸長(zhǎng)、成熟和降解。隨著這些自噬體的形成，螯合產(chǎn)物的降解提供了氨基酸、核苷酸、糖和脂肪酸，用于維持整個(gè)組織甚至身體的穩(wěn)定狀態(tài)。在臨床和流行病學(xué)上，衰老與KOA的關(guān)系已經(jīng)得到證實(shí)。與衰老相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如組織和細(xì)胞再生能力有限、炎癥介質(zhì)表達(dá)增加、氧化應(yīng)激等，引起軟骨基質(zhì)和細(xì)胞的損傷，促進(jìn)KOA的發(fā)生和發(fā)展［37］。隨著人體的衰老，細(xì)胞的基本自噬活性降低，清除效率下降，隨后，各種大分子蛋白質(zhì)的聚集增加，導(dǎo)致最終的細(xì)胞變性和功能缺陷，甚至凋亡。自噬和KOA的機(jī)制研究衰老與KOA之間的聯(lián)系已經(jīng)在臨床和流行病學(xué)中得到證實(shí)［38］。當(dāng)氧化應(yīng)激發(fā)生時(shí)，自噬會(huì)被激活，受損的線粒體可以被清除，細(xì)胞內(nèi)活性氧減少，保護(hù)軟骨細(xì)胞免受KOA的負(fù)面影響，從而抑制軟骨細(xì)胞凋亡［39］。自噬通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和軟骨細(xì)胞活性氧產(chǎn)生參與KOA的發(fā)生、發(fā)展［40］。當(dāng)自噬被激活時(shí)，受損的線粒體可以被清除，細(xì)胞內(nèi)軟骨細(xì)胞活性氧減少，保護(hù)軟骨細(xì)胞免受KOA的負(fù)面影響［38］。

4 小結(jié)與展望

ADSCs-Exos對(duì)于KOA是有效的，但仍存在不足。一是ADSCs-Exos因其所擁有的特性，導(dǎo)致在臨床中的治療具有廣泛性，可運(yùn)用于組織再生及修復(fù)重建等方面；但是，每一個(gè)作用機(jī)制的研究還不夠深入，泛而不深。比如，介導(dǎo)免疫反應(yīng)具體是哪一個(gè)因子？其機(jī)制認(rèn)識(shí)仍不深刻。二是細(xì)胞自噬具有多功能性，與腸道生物學(xué)、細(xì)胞發(fā)育和分化、細(xì)胞和組織重塑、骨微環(huán)境、腫瘤、抗衰老等相關(guān)，同樣也具有廣泛性。三是通過(guò)查閱發(fā)現(xiàn)，微環(huán)境與疾病的發(fā)生、發(fā)展存在聯(lián)系。因此，筆者認(rèn)為，ADSCs-Exos是否可以改變KOA患者的微環(huán)境狀態(tài)，從而起到治療作用有待考究，可能會(huì)為臨床治療KOA提供新思路、新方法。

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收稿日期：2023-04-01；修回日期：2023-06-09

基金項(xiàng)目：甘肅省科技計(jì)劃項(xiàng)目（22YF7FA104）；蘭州市人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目（2020-RC-55）

作者單位：1.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050；2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030；4.廣河縣婦幼保健院，甘肅 廣河 731300

通信作者：趙軍 甘肅省蘭州市七里河區(qū)瓜州路418號(hào)，673078008@qq.com