徐曉麗,廖 涌,蒲丹嵐,楊剛毅,李 伶

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科,重慶 400010;2.武警重慶總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)分泌科,重慶 400061;3.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,重慶,401120;4.重慶醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院臨床生化教研室/教育部臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,重慶400016)

家族性白蛋白異常性高甲狀腺素血癥(FDH)是一種家族性常染色體顯性遺傳病,其特征是血清甲狀腺素水平升高而甲狀腺功能狀態(tài)正常,是由于血清白蛋白(HSA)基因突變?cè)斐砂椎鞍捉Y(jié)構(gòu)異常,致使白蛋白結(jié)合甲狀腺素的能力異常增高,使用臨床上常用檢測(cè)方法,如化學(xué)免疫檢測(cè)法,所測(cè)得的血清游離甲狀腺素(FT4)水平會(huì)假性升高,而通過(guò)平衡透析或超濾法測(cè)得的真實(shí)游離甲狀腺素及血清促甲狀腺激素水平則是正常的。由于FDH患者實(shí)際甲狀腺功能正常,無(wú)臨床癥狀,因此不需要治療。

1 流行病學(xué)

HENNEMAN等[1]和LEE等[2]于1979年首次發(fā)現(xiàn)FDH,其特征是血清總甲狀腺素(TT4)和總反T3(TrT3)水平升高,至1994年SUNTHORNTHEPVARAKUL等[3]獨(dú)立鑒定出精確的遺傳缺陷。FDH是高加索人群中正常甲狀腺功能狀態(tài)而出現(xiàn)高甲狀腺素血癥的最常見(jiàn)遺傳性原因,估計(jì)患病率為1/10 000,葡萄牙或西班牙裔的患病率最高。西班牙裔受試者的患病率為1.0%～1.8%,在委內(nèi)瑞拉、法國(guó)和丹麥患病率較高,分別為0.17%、0.08%和0.01%,而在日本發(fā)病率極低[4]。目前,國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

2 發(fā)病機(jī)制

甲狀腺素(T4)及其活性形式,即三碘甲狀腺原氨酸(T3),作用于人體幾乎所有細(xì)胞,是正常生命活動(dòng)所必需的激素,其對(duì)于維持機(jī)體的基礎(chǔ)代謝率非常重要。T4是由甲狀腺分泌到血液中的,而大部分T3是外周組織中的T4脫碘產(chǎn)生,甲狀腺腺體也分泌少量T3。T4和T3是疏水性分子,其在水性介質(zhì)中的溶解度相對(duì)較低,主要通過(guò)與分布在全身的蛋白質(zhì)進(jìn)行可逆結(jié)合,從而使其在血液中的濃度大大增加。細(xì)胞外T4和T3分別有99.97%和99.70%,是與蛋白結(jié)合的,FT4和FT3分別約占T4和T3總循環(huán)池的0.03%、0.30%[5]。結(jié)合甲狀腺素的蛋白中,最重要的是甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)、甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TTR)和人血清白蛋白(HSA),75%的甲狀腺素與TBG結(jié)合,15%與TTR結(jié)合,只有10%的甲狀腺素與HSA結(jié)合[6]。

HSA是一種在肝細(xì)胞中合成并持續(xù)分泌的單鏈蛋白。其多肽鏈由585個(gè)氨基酸組成,相對(duì)分子質(zhì)量為66.5 kDa,形成心形結(jié)構(gòu),由白蛋白基因進(jìn)行編碼[7]。其具有許多重要功能,包括維持膠體滲透壓,作為多種物質(zhì)結(jié)合的內(nèi)源性配體和外源分子(如藥物)的轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存庫(kù)。HSA對(duì)甲狀腺激素的親和力比TBG明顯降低,僅占T4結(jié)合的5%和T3結(jié)合的20%。在通常情況下,由于這種相對(duì)較低的親和力,白蛋白水平的變化不會(huì)顯著影響T4水平。但當(dāng)白蛋白結(jié)合甲狀腺素的能力出現(xiàn)異常時(shí),T4的測(cè)定將受到一定影響。

T4與白蛋白的結(jié)合位點(diǎn)位于HSA N端部分,在HSA分子上的幾個(gè)碘甲狀腺原氨酸結(jié)合位點(diǎn)中,只有一個(gè)對(duì)T4和T3具有相對(duì)較高的親和力。這個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的突變可致血液中測(cè)得的T4水平升高。突變涉及密碼子218或密碼子222,通常是精氨酸,其被組氨酸、脯氨酸或絲氨酸取代。較小氨基酸的密碼子218和密碼子222中的這些突變減少了空間位阻,為T(mén)4創(chuàng)建了高親和力結(jié)合位點(diǎn)。FDH-T3是由HSA第66位的亮氨酸到脯氨酸突變引起的,這導(dǎo)致T3的結(jié)合親和力大幅度增加,但T4的結(jié)合親和力沒(méi)有增加。T4與HSA的高親和力導(dǎo)致測(cè)得的T4水平升高,但實(shí)際甲狀腺功能正常,促甲狀腺激素(TSH)水平正常。目前已報(bào)道FDH的多個(gè)突變位點(diǎn)。

2.1R218H 該白蛋白變體的分子基礎(chǔ)是Arg218密碼子第二核苷酸中的鳥(niǎo)嘌呤(G)到腺嘌呤(A)突變,因此,CGC更改為CAC。R218H是報(bào)道的第一種FDH-T4,是產(chǎn)生該綜合征的最常見(jiàn)突變。在北美、西歐、東亞等都曾檢測(cè)到這種類(lèi)型的FDH-T4[8]。此類(lèi)患者中,突變白蛋白的T4結(jié)合親和力可升高10倍,T3結(jié)合親和力升高5倍,測(cè)得的TT4水平可升高2～3倍,總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)水平可正常或輕度升高。

2.2R218P 這種類(lèi)型的FDH-T4是由于同一核苷酸的另一個(gè)錯(cuò)義突變(G→C),導(dǎo)致正常Arg218的鳥(niǎo)氨酸被脯氨酸取代。在日本[9]及高加索瑞士家庭[10]中均發(fā)現(xiàn)了此類(lèi)突變,這些病例的特點(diǎn)是TT4水平極高,通?？稍黾?～15倍。此外,TT3和TrT3升高,但程度較小,分別升高1.2～2.1倍和約5倍。通常FT4和FT3的水平也高于正常值,根據(jù)檢測(cè)方法的不同,FT4和FT3可分別增加1.2～4.9倍和1.3～3.0倍。

2.3R218S 該白蛋白變體是由Arg218密碼子的第一個(gè)核苷酸中的C到A突變引起的,即CGC被修改為AGC。這種白蛋白形式暫時(shí)僅在加拿大的一個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)[11]。氨基酸取代對(duì)T4血清水平的影響與R218H和R218P的影響相比是中等的。這個(gè)病例中,TT4增加了7倍,TT3和TrT3分別增加了1.6倍和2.4倍,但通過(guò)平衡透析法測(cè)量所測(cè)得的FT4在正常范圍內(nèi)。

2.4R222I 相鄰精氨酸殘基的突變也可導(dǎo)致FDH-T4。當(dāng)Arg222(AGA)密碼子中的第二核苷酸變?yōu)樾叵汆奏?ATA)時(shí),可致FDH[12]。到目前為止,該突變已在1個(gè)高加索東歐(克羅地亞)家族和3個(gè)不相關(guān)的東非(索馬里)家族中檢測(cè)到。病例特點(diǎn)是TT4增加1.3～2.0倍,TT3水平略有增加或正常。通過(guò)平衡透析法測(cè)定的FT4是正常的,但當(dāng)通過(guò)不同的一步和兩步免疫法測(cè)定時(shí),FT4水平增加[13]。

2.5R218C 有文獻(xiàn)報(bào)道了R218C突變體的存在,其頻率約為2.5/10萬(wàn)。這種白蛋白變體是由密碼子中第一個(gè)核苷酸(即C～T)的錯(cuò)義突變引起的。但該變體尚未被報(bào)道為FDH-T4的病因,也未在體外研究其T4結(jié)合特性。然而,由于半胱氨酸是一種比精氨酸小的氨基酸,此種類(lèi)型突變?nèi)钥赡軐?dǎo)致FDH-T4。

2.6L66P FDH-T3是另一種影響T4與白蛋白結(jié)合的常染色體顯性遺傳疾病,由正常密碼子66(CTT)突變?yōu)镃CT,導(dǎo)致成熟蛋白中的脯氨酸取代正常亮氨酸。當(dāng)通過(guò)免疫測(cè)定法測(cè)量時(shí),白蛋白修飾導(dǎo)致TT3的血清水平較高,但TT4在正常范圍內(nèi)。FT3和FT4水平均正常,患者臨床T4腺功能正常。這種突變十分罕見(jiàn),只在日本有相關(guān)報(bào)道[14]。

3 甲狀腺功能檢測(cè)方法

目前,大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室使用化學(xué)免疫測(cè)定法測(cè)定FT,如一步競(jìng)爭(zhēng)性測(cè)定,其基于抗原抗體結(jié)合的原理,即內(nèi)源性FT4和標(biāo)記的T4類(lèi)似物(測(cè)定示蹤劑)都競(jìng)爭(zhēng)與固定的T4特異性抗體的結(jié)合,測(cè)量的FT4水平與捕獲的標(biāo)記示蹤劑的量成反比。然而,在FDH中,標(biāo)記的T4類(lèi)似物與突變白蛋白的相互作用降低了其與FT4競(jìng)爭(zhēng)捕獲抗體結(jié)合位點(diǎn)的可用性,導(dǎo)致FT4測(cè)量值過(guò)高[15]。

當(dāng)T4對(duì)TBG的親和力改變時(shí),用于定量FT水平的免疫測(cè)定結(jié)果可能是錯(cuò)誤的。FT4或FT3的真實(shí)水平需要通過(guò)直接方法、平衡透析法或超濾法來(lái)檢測(cè),這些方法可將存在的游離激素從蛋白結(jié)合池中分離出來(lái),從而得出準(zhǔn)確的激素測(cè)定結(jié)果。但這些檢測(cè)方法在技術(shù)上較難實(shí)現(xiàn)、昂貴且耗時(shí),因此只在少數(shù)實(shí)驗(yàn)室使用。

4 診 斷

FDH患者的實(shí)際甲狀腺功能狀態(tài)正常,通常無(wú)臨床癥狀,其診斷具有一定困難。對(duì)于T4水平不同程度升高、FT4正常或輕度升高而TSH正常,同時(shí)無(wú)臨床表現(xiàn)的患者,需警惕FDH可能。由于臨床上檢測(cè)T4水平更為準(zhǔn)確的平衡透析、超濾等方法難以推廣,對(duì)懷疑可能是FDH的患者,建議進(jìn)行蛋白質(zhì)測(cè)序或白蛋白基因測(cè)序判斷白蛋白生成有無(wú)異常,從而明確FDH診斷。由于FDH是顯性遺傳方式,多數(shù)病例報(bào)道,對(duì)確診患者的家族性篩查,可發(fā)現(xiàn)更多的FDH患者[16],因此,在確診FDH后,建議對(duì)患者的直系親屬進(jìn)行相關(guān)篩查,可輔助FDH患者的診斷及明確其他受影響的家庭成員。

5 鑒別診斷

5.1TBG水平異常 血清TBG對(duì)碘甲狀腺原氨酸的親和力相對(duì)較高,其水平升高是導(dǎo)致血清T4水平升高的最常見(jiàn)原因。TBG在肝臟中合成,其基因位于X染色體上,編碼一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量54 kDa的蛋白質(zhì),其成熟蛋白質(zhì)為395個(gè)氨基酸[17]。TBG突變呈現(xiàn)X連鎖遺傳模式,其突變形式有TBG完全缺乏(TBG-CD)、TBG部分缺乏(TBG-PD)或TBG過(guò)量(TBG-E)[18]。TBG基因突變通過(guò)產(chǎn)生一部分失去功能的蛋白質(zhì)或產(chǎn)生一種經(jīng)過(guò)加速處理的異常蛋白質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)TBG對(duì)于T4結(jié)合親和力的改變。遺傳性TBG缺乏癥患者的TT4、TT3和TrT3較低,但游離甲狀腺素水平正常,TSH水平正常。其他影響TBG水平的疾病同樣可出現(xiàn)T4異常。高雌激素血癥會(huì)增加TBG的合成,例如使用雌激素含量高的口服避孕藥會(huì)導(dǎo)致外源性雌激素水平升高,以及妊娠期間出現(xiàn)的內(nèi)源性雌激素釋放水平升高,均會(huì)影響TBG水平。肝臟疾病,特別是急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎和膽汁性肝硬化,以及急性間歇性卟啉癥和某些產(chǎn)生雌激素的腫瘤也可能與TBG濃度升高有關(guān)。對(duì)于TBG異常的患者,其甲狀腺功能正常,因此不需要治療。

5.2TTR變化 TTR是T4和維生素A的載體,其對(duì)T4的親和力介于TBG和HSA之間,分別攜帶15%～20%和5%的循環(huán)T4和T3。TTR位于人類(lèi)18號(hào)染色體上,編碼一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量55 kDa的蛋白質(zhì),是具有127個(gè)氨基酸的成熟肽[19]。TTR突變可導(dǎo)致異常蛋白聚集和組織沉積,是家族性淀粉樣心肌病、家族性淀粉性多發(fā)性神經(jīng)病和軟腦膜淀粉樣變的病因。因此,TTR突變被廣泛分類(lèi)為淀粉樣變或非淀粉樣變。遺傳性TTR淀粉樣變的時(shí)間和進(jìn)展是可變的,并且依賴于突變。但導(dǎo)致淀粉樣變的缺陷不依賴于TTR與T4的結(jié)合。已經(jīng)確定了幾種TTR突變,它們可以增加或降低T4的親和力。當(dāng)通過(guò)平衡透析測(cè)定時(shí),具有這些突變的個(gè)體顯示TT4和TrT3水平輕度增加,但FT4水平正常[20]。TTR突變患者臨床上甲狀腺功能正常,同樣不需要治療?？傮w而言,TTR突變相對(duì)罕見(jiàn),估計(jì)僅占甲狀腺功能正常高甲狀腺素血癥患者的2%左右。

5.3垂體TSH腺瘤 小部分垂體腺瘤可分泌TSH,其特征是血清TSH水平升高或正常,甲狀腺素水平升高,但這是一種罕見(jiàn)的情況,占所有垂體腺瘤的2%。此類(lèi)患者通常具有甲狀腺毒性,出現(xiàn)怕熱、多汗、心悸、多食、消瘦等臨床癥狀,瘤體較大時(shí)還可能出現(xiàn)頭痛、視神經(jīng)壓迫癥狀以及乏力、納差、閉經(jīng)等其他腺垂體功能減退的癥狀。若鞍區(qū)磁共振成像顯示為垂體瘤或垂體增生,可協(xié)助診斷[21]。

5.4甲狀腺激素抵抗綜合征(RTH) RTH一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病,患者的主要缺陷通常涉及T4受體的突變,出現(xiàn)血清T4水平高和T3低程度升高而血清TSH水平正常。無(wú)特定臨床表現(xiàn),不同患者表現(xiàn)不同,可出現(xiàn)甲狀腺腫、多動(dòng)、發(fā)育遲緩、竇性心動(dòng)過(guò)速等。甲狀腺激素受體分為T(mén)Rα和TRβ[22],其相對(duì)分布在組織和發(fā)育過(guò)程中有所不同。肝臟和垂體主要表達(dá)TRβ,而TRα主要在大腦、心臟、骨骼和消化道中表達(dá)。這種分布解釋了當(dāng)TRβ不起作用時(shí),T4對(duì)TSH分泌的反饋回路受損,而這些患者由于TRα的功能激活而通常出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、多動(dòng)、腹瀉等癥狀[23]。

5.5藥物 不同的藥物可以通過(guò)不同的機(jī)制導(dǎo)致高甲狀腺素血癥。某些膽囊造影劑及高劑量普萘洛爾,可抑制T4向T3的轉(zhuǎn)換,出現(xiàn)低T3、高rT3和T4。胺碘酮由于高碘含量,也可能作為T(mén)4向T3轉(zhuǎn)換的抑制劑,但也容易誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)。海洛因、美沙酮、氟西汀和他莫昔芬的使用偶爾會(huì)對(duì)TBG的血清濃度產(chǎn)生雌激素樣的影響。在接受外源性T4治療的臨床甲狀腺功能正?；颊咧?最終也會(huì)發(fā)現(xiàn)血清甲狀腺素水平升高。

6 小 結(jié)

FDH患者的甲狀腺測(cè)試結(jié)果異常,但其實(shí)際甲狀腺功能狀態(tài)正常,臨床上可能將此類(lèi)患者誤診為甲狀腺疾病,如甲狀腺毒癥,進(jìn)一步給予患者藥物治療甚至放射性核素治療及甲狀腺手術(shù)切除,最終導(dǎo)致不可逆的甲狀腺功能減退,進(jìn)行終身的甲狀腺素替代治療。已有案例報(bào)道對(duì)FDH患者進(jìn)行甲狀腺次全切除或碘131治療,更多的患者是接受了抗甲狀腺藥物治療[24]。而對(duì)于處于青春期的兒童和妊娠期婦女,FDH的誤診可能造成嚴(yán)重后果。丹麥的一個(gè)案例中,1例FDH的女性患者被診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥,并予以了高劑量的抗甲狀腺藥物治療,患者后期發(fā)現(xiàn)懷孕,但因?yàn)閾?dān)心藥物引起的致畸效應(yīng),接受了2次人工流產(chǎn)[25]。此類(lèi)不恰當(dāng)?shù)闹委煂?duì)患者產(chǎn)生影響無(wú)法磨滅。因此,早期識(shí)別FDH對(duì)于避免不必要的醫(yī)療或外科治療非常重要。

FDH同時(shí)可合并甲狀腺毒癥,如合并可出現(xiàn)彌漫性毒性甲狀腺腫、多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、橋本氏甲狀腺炎等,以及合并甲狀腺功能減退。當(dāng)FDH合并甲狀腺疾病時(shí),白蛋白與甲狀腺素結(jié)合能力的異常,對(duì)甲狀腺功能檢測(cè)的結(jié)果具有一定影響,從而影響對(duì)于甲狀腺疾病進(jìn)展的判斷及后續(xù)治療的調(diào)整。對(duì)于此類(lèi)患者,其治療方式的選擇及藥物劑量的使用需十分謹(jǐn)慎。

總之,FDH為顯性遺傳,其患病率可能被低估,可能存在尚未發(fā)現(xiàn)及誤診的病例。目前,臨床上甲狀腺功能正?；颊叩母呒谞钕偎匮Y的發(fā)生率越來(lái)越高,應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的診斷評(píng)估。