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巨噬細(xì)胞極化在動脈粥樣硬化病理過程中分子機制的研究進展

2023-10-30 23:21:07彭超杰吳林柯
中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2023年26期
關(guān)鍵詞:表型極化脂質(zhì)

彭超杰 吳林柯 吳 鴻

河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,河南鄭州 450000

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的病理基礎(chǔ)[1]。巨噬細(xì)胞在AS 病變過程中極化為不同表型參與全部病理階段[2]。經(jīng)典激活型(M1 型)巨噬細(xì)胞和交替激活型(M2 型)巨噬細(xì)胞分別在促進AS 發(fā)展和消退中發(fā)揮重要作用[3]。調(diào)控巨噬細(xì)胞極化,改變其表型和生物學(xué)功能,是抑制AS進展的潛在措施。

1 巨噬細(xì)胞極化與AS

經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號調(diào)控或其他刺激,巨噬細(xì)胞生理功能和表面蛋白發(fā)生巨大變化的過程稱為巨噬細(xì)胞極化,M1/M2 型巨噬細(xì)胞是極化全譜的兩個極端,與AS密切相關(guān)[4]。正常情況下,M1/M2 型巨噬細(xì)胞表型比例維持相對平衡狀態(tài),但AS 病理狀態(tài)下,M1/M2 型巨噬細(xì)胞表型可相互轉(zhuǎn)化或再極化,導(dǎo)致其表型比例失衡[5]。研究顯示,冠狀動脈疾病患者病變組織中M1/M2型巨噬細(xì)胞比例明顯升高,且與病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[6]。因此,探索巨噬細(xì)胞極化對AS 病理發(fā)展的作用及其分子機制,對于了解AS 疾病發(fā)展的病理基礎(chǔ)和開發(fā)新療法具有重要意義。

2 巨噬細(xì)胞極化調(diào)控AS 的病理過程和分子機制

2.1 能量代謝

巨噬細(xì)胞受各種刺激,使線粒體能量代謝發(fā)生改變,促使巨噬細(xì)胞發(fā)生極化并改變其功能[7]。M1 型巨噬細(xì)胞以糖酵解為主要代謝方式,降低耗氧率、減少三磷酸腺苷生成,并伴隨三羧酸循環(huán)障礙,導(dǎo)致線粒體呼吸功能減弱,促進活性氧和乳酸堆積,維持炎癥反應(yīng)[8]。而M2 型巨噬細(xì)胞主要通過線粒體氧化磷酸化和脂肪酸氧化維持完整的三羧酸循環(huán),刺激抗炎細(xì)胞因子釋放,修復(fù)受損組織[9]。

脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白1 是維持M2 型巨噬細(xì)胞的重要因子,抑制其表達導(dǎo)致巨噬細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒?,并擴大AS 小鼠斑塊面積[10]。丙酮酸脫氫酶激酶4是細(xì)胞能量調(diào)節(jié)中重要的線粒體基質(zhì)酶,通過增強M1型巨噬細(xì)胞極化,促進AS 患者的血管鈣化[11]。分選連接蛋白10 缺陷導(dǎo)致Lyn-Akt 活化減少,并促進轉(zhuǎn)錄因子EB 的核轉(zhuǎn)位,從而促進線粒體脂肪酸氧化,促進了巨噬細(xì)胞向M2 表型轉(zhuǎn)變,對AS 小鼠發(fā)揮關(guān)鍵治療作用[12]。調(diào)控巨噬細(xì)胞向M2 型極化,維持巨噬細(xì)胞線粒體呼吸功能正常是改善巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝,抑制炎癥反應(yīng)的途徑,具有AS 治療意義。

2.2 脂質(zhì)轉(zhuǎn)運

巨噬細(xì)胞膽固醇攝取和流出之間的動態(tài)平衡被破壞形成泡沫細(xì)胞是AS 早期病變的標(biāo)志[13]。CD36 和清道夫受體A 在M1 型巨噬細(xì)胞中高表達,促進M1型巨噬細(xì)胞攝取并內(nèi)化脂質(zhì),加速巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝失衡,形成泡沫細(xì)胞,促進AS 發(fā)展[14];而M2 型巨噬細(xì)胞膜上高表達三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1 和ABCG1,促進高密度脂蛋白生成,介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出,維持正常脂質(zhì)代謝,抑制AS 發(fā)展[15]。

氧化物酶體增殖物激活受體-γ 在AS 患者病變組織中表達水平明顯降低,通過抑制其泛素化降低了M1/M2 比率,減少巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì)[16]。長鏈非編碼RNA MIAT 在M1 型巨噬細(xì)胞中高表達,是晚期AS患者頸動脈斑塊中上調(diào)最多的非編碼RNA,敲除MIAT 后抑制CD36 的表達,減少巨噬細(xì)胞對氧化型LDL 的攝取[17]。Janus 激酶2 是炎癥和代謝信號傳導(dǎo)中的關(guān)鍵分子,抑制其表達導(dǎo)致M1 型巨噬細(xì)胞增多,膽固醇流出被抑制,AS 病變加重[18]。Epsins 是內(nèi)吞適配蛋白,可促進AS 的進展,靶向抑制病變巨噬細(xì)胞中的Epsins,能減少CD36 介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取并增加ABCG1 介導(dǎo)的膽固醇流出,有效治療晚期AS[19]。調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向M2 表型極化是改善脂質(zhì)代謝紊亂、抑制AS 進展的關(guān)鍵。

2.3 炎癥反應(yīng)

巨噬細(xì)胞M1/M2 表型比例失調(diào)是調(diào)節(jié)AS 慢性炎癥反應(yīng)的重要病理環(huán)節(jié)。在AS 炎癥進展期,巨噬細(xì)胞主要極化為M1 型,表達高水平的甘露糖受體CD86,釋放白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)等促炎因子,促進AS 發(fā)展[20]。而炎癥消退期,M2 型巨噬細(xì)胞占據(jù)優(yōu)勢,表達高水平的甘露糖受體CD206 和CD163,并釋放精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)、幾丁質(zhì)酶樣蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-10 等細(xì)胞因子,減緩炎癥反應(yīng),維持血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)發(fā)揮抗AS 的作用[21]。

γ 干擾素或脂多糖等細(xì)胞因子激活干擾素調(diào)節(jié)因子(interferonregulatoryfactor,IRF)-1、IRF-5 和IRF-8,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1,核因子-κB,并啟動復(fù)雜的信號級聯(lián)反應(yīng),釋放大量IL-6、IL-12、TNF-α、iNOS、MCP-1 等促炎介質(zhì),放大炎癥反應(yīng),加重受損組織病變,加快AS 進展[22]。而IL-4 和IL-10 通過激活I(lǐng)RF-3 和IRF-4,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3 和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子6 等促進M2 型巨噬細(xì)胞極化,釋放抗炎修復(fù)性細(xì)胞因子IL-10、TGF-β、Arg-1、血管內(nèi)皮生長因子等,加速炎癥消退、參與修復(fù)和重塑受損組織,發(fā)揮保護血管和抗AS 作用[23-24]。Krüppel 樣因子4 是重要的抗AS 因子,同時是M2 型巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,過表達Krüppel 樣因子4 誘導(dǎo)M2 型巨噬細(xì)胞從而抑制炎癥因子表達[25]。調(diào)控巨噬細(xì)胞從促炎性M1 型轉(zhuǎn)換為抗炎性M2 型是干預(yù)AS慢性炎癥發(fā)展的重要策略。

2.4 細(xì)胞胞葬

AS 斑塊中的凋亡細(xì)胞積聚是導(dǎo)致壞死核心形成和斑塊破裂的重要因素。胞葬作用是巨噬細(xì)胞識別并吞噬清除壞死細(xì)胞和凋亡細(xì)胞的過程[26]。AS 病理環(huán)境中,巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)和炎癥因子引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并促進細(xì)胞壞死或凋亡。M1 型巨噬細(xì)胞線粒體功能下降使其胞葬障礙,促進AS 形成壞死核心和不穩(wěn)定斑塊發(fā)展[27]。M2 型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的Arg-1 將凋亡細(xì)胞釋放的精氨酸和鳥氨酸代謝為腐胺,增強胞葬作用,從而清除壞死細(xì)胞,釋放抗炎因子,抑制慢性炎癥反應(yīng)[28]。

磷酸酶和肌動蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞因子-1 缺乏會促進巨噬細(xì)胞向M1 型極化,使人和小鼠巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞吞噬內(nèi)化的障礙,導(dǎo)致大量死亡細(xì)胞及其炎性碎片和脂質(zhì)堆積在血管內(nèi),從而擴大斑塊面積[29]。抑制丙酮酸激酶M2 核易位可降低AS 小鼠的糖酵解速率、增強胞葬作用并減輕AS 病變[30]。Rac 家族成員Rac2 刺激細(xì)胞胞葬,研究表明醛脫氫酶2 通過減弱Rac2 泛素化來穩(wěn)定Rac2,促進巨噬細(xì)胞胞葬并預(yù)防AS,而醛脫氫酶2 基因突變是AS 預(yù)后不良的危險因素[31]。親環(huán)素A 通過抑制CD47 和鈣網(wǎng)蛋白表達,損害巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的胞葬作用,加速AS 進展[32]。調(diào)控巨噬細(xì)胞向M2 型極化是促進巨噬細(xì)胞胞葬功能,抑制AS 發(fā)展的重要途徑。

2.5 斑塊穩(wěn)定性

M1/M2 型巨噬細(xì)胞比例在斑塊進展和斑塊穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用。研究表明,大鈣化維持斑塊穩(wěn)定,而微鈣化與斑塊破裂有關(guān),M1 型巨噬細(xì)胞加速細(xì)胞凋亡并促進病變壞死核心內(nèi)的微鈣化,相反M2 型巨噬細(xì)胞可通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化和平滑肌細(xì)胞成熟來促進大鈣化[33]。同時,斑塊內(nèi)M1 型巨噬細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、破壞細(xì)胞外基質(zhì)、加速不穩(wěn)定斑塊形成和破裂,M2 型巨噬細(xì)胞通過TGF-β 抑制這些基質(zhì)金屬蛋白酶、修復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)、維持斑塊穩(wěn)定性[34]。

ATP 檸檬酸裂解酶在人類AS 不穩(wěn)定斑塊中高表達,并促進M1 型巨噬細(xì)胞極化,加速AS 斑塊破裂,而骨髓敲除ATP 檸檬酸裂解酶后,M2 型巨噬細(xì)胞增多、膠原沉積增加、病變區(qū)域縮小[35]。抑制巨噬細(xì)胞中的miR-494-3p 通過激活Wnt 信號傳導(dǎo),增強M2 型巨噬細(xì)胞極化,增加了斑塊穩(wěn)定性[36]。在不穩(wěn)定斑塊小鼠模型中,阻斷鈣激活鉀通道KCa3.1 顯著降低了頸動脈斑塊破裂和腔內(nèi)血栓的發(fā)生率,并降低了與M1 巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的標(biāo)志物的表達,增強了AS 病變中M2 巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的表達[37]。綜上所述,靶向抑制M1 型巨噬細(xì)胞是維持斑塊穩(wěn)定性,減少AS 臨床急性危險事件發(fā)生的重要途徑。

3 藥物調(diào)控巨噬細(xì)胞極化防治AS 的研究

目前降脂和抗炎藥治療對于防治AS 尤為重要,而調(diào)控巨噬細(xì)胞極化是靶向AS 脂質(zhì)代謝和炎癥反應(yīng)的重要途徑。研究表明,一些具有抗AS 作用的臨床常用藥物部分依賴于改變巨噬細(xì)胞表型。如他汀類藥物通過調(diào)控巨噬細(xì)胞極化,促進M1 型巨噬細(xì)胞從病變組織遷移、改善脂質(zhì)代謝、減少AS 小鼠斑塊面積[38]。利拉魯肽等治療糖尿病的常用藥物,也能通過增加M2 型巨噬細(xì)胞抑制小鼠早期AS 病變[39]。一些中藥在調(diào)控巨噬細(xì)胞極化防治AS 的相關(guān)研究中的突出作用逐漸顯露。腦心通增加p-STAT3 和p-STAT6 的表達水平,介導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2 表型極化[40]。參連復(fù)脈顆粒含藥血清降低M1 型巨噬細(xì)胞極化的比例,促進巨噬細(xì)胞向M2 型極化,從而抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)[41]。冠心平含藥血清調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型比例,抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M1 型極化、減少CD36 表達水平,從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)代謝,減輕體外巨噬細(xì)胞泡沫化程度,發(fā)揮抗AS 作用[42]。

4 討論

巨噬細(xì)胞通過極化為M1 和M2 表型,在AS 各病理階段,發(fā)揮不可忽視的重要作用。M1 型巨噬細(xì)胞與AS 發(fā)展密切相關(guān),而M2 型巨噬細(xì)胞則對AS 消退至關(guān)重要。因此進一步探索并總結(jié)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化在AS 病理過程中的分子機制及有效靶點是深入研究防治AS 有效措施的潛在方向。但巨噬細(xì)胞極化是一整個連貫且復(fù)雜的過程,AS 病理狀態(tài)下巨噬細(xì)胞可能處于M1 型和M2 型之間的任何階段,目前尚難以對其表型進行明確標(biāo)識和統(tǒng)一定義。此外,我們對AS 病變過程中巨噬細(xì)胞極化的認(rèn)識大多源于動物模型,但人與動物體內(nèi)巨噬細(xì)胞表型及其基因表達存在的差異性不容忽視,加大了臨床開發(fā)靶向巨噬細(xì)胞極化治療疾病的難度。所以對巨噬細(xì)胞極化的認(rèn)識及其在疾病中的作用仍然有待進一步探索明確。獲取人體臨床標(biāo)本,進一步確定巨噬細(xì)胞表型在人類AS 病變發(fā)生發(fā)展中的作用和發(fā)病機制的關(guān)系,是目前靶向巨噬細(xì)胞極化,加快開展臨床防治AS 研究亟待解決的問題。

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