孫飛　包麗　龔漢明

【摘要】? 目的? ? 報告1例氟康唑致肝損傷的病例，并分析氟康唑致藥物性肝損傷的危險因素。方法? ? 通過查閱文獻及不良反應關聯性評價、Roussel Uclaf因果關系評價（the roussel uclaf assessment method，RUCAM），分析藥物性肝損傷后處理及治療，并探討氟康唑致肝損傷的危險因素。結果? ? 經不良反應關聯性評價及RUCAM因果關系評價，該病例氟康唑致肝損傷關聯性等級分別為“肯定”及“極可能”。氟康唑致肝損傷機制不明，慢性肝病、腎功能不全、人類免疫缺陷病毒（HIV）、高齡等可能為氟康唑致肝損傷的危險因素。結論? ? 臨床在使用氟康唑時應注意監(jiān)測患者肝功能，以避免肝損傷/肝衰竭的發(fā)生。

【關鍵詞】? 氟康唑； 肝衰竭； 肝功能； 不良反應

Fluconazole caused liver injury 1 case

Sun Fei Bao Li Gong Hanming?1. The Yunnan New Kunhua Hospital，Kunming，Yunnan? ?650301；2. The First People's Hospital of Yunnan，Kunming，Yunnan? ?650032

【Abstract】? Objective? ? To report a case of fluconazole-induced liver injury， and to analyze the risk factors for drug-induced liver injury caused by fluconazole. Methods? ? By reviewing the literature and evaluating the causal relationship between adverse reaction association/RUCAM，the post-treatment and treatment of drug-induced liver injury were analyzed， and the risk factors for fluconazole-induced liver injury were discussed. Results? ? After the evaluation of the association of adverse reactions and the evaluation of the causal relationship of RUCAM， the correlation level of fluconazole liver injury in this case was "positive" and "very likely"， respectively. The mechanism of fluconazole-induced liver injury is unknown， and chronic liver disease， renal insufficiency， HIV， and advanced age may be risk factors for fluconazole-induced liver injury. Conclusion? ? Clinical use of fluconazole should pay attention to monitoring liver function， to avoid the occurrence of liver injury/liver failure.

【Key Words】? Fluconazole； Liver failure； Liver function； Adverse reactions

中圖分類號：R969? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）28-0133-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.28.044

氟康唑為三唑類抗真菌藥，臨床上廣泛用于念珠菌及隱球菌的治療，但可致肝功能損傷應引起關注?，F報告1例因使用氟康唑致肝功能損傷的病例，并對氟康唑致藥物性肝損傷的危險因素進行分析，為臨床使用規(guī)避風險提供參考。

1? ? 病例資料

患者，男性，93歲，體質量65 kg，體質量指數（BMI）21.24 kg/m²，長期住康養(yǎng)中心，因咳嗽、咳痰（黃綠色膿痰）、發(fā)熱，于2022年3月21日入院?；颊呓?個月因發(fā)熱多次住院，既往有右側顳頂葉占位4月（性質待查）、高血壓三級（極高危組）、慢性支氣管炎、肺氣腫病史，長期服用氨氯地平5 mg每日1次降壓治療，血壓控制較好，否認有食物藥物過敏史。

入科查體：體溫37.5 ℃（院外自行服用頭孢克肟約7 d），脈搏（P）71次/min，呼吸（R）20次/min，血壓（BP）124/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），經皮血氧飽和度（SpO₂）91%（未吸氧），雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，腹部平軟，無壓痛，腸鳴音正常，雙下肢無水腫。血常規(guī)示白細胞計數14.34×10⁹/L，中性粒細胞計數8.31×10⁹/L，C-反應蛋白（CRP）32.67 mg/L；凝血功能無明顯異常；肝功能正常；肌酐102 μmol/L；肺CT示右肺上葉后段、左肺下舌段斑片狀感染灶。入院后給予頭孢他啶1.5 g每12 h進行1次抗感染治療，2022年3月24日痰培養(yǎng)結果示光滑念珠菌+嗜麥芽假單胞菌，血常規(guī)示白細胞計數10.43×10⁹/L，中性粒細胞計數7.92×10⁹/L，CRP 25.11 mg/L，真菌檢測（革蘭染色）試驗（-），患者體溫正常，考慮定植菌，未更改抗感染治療方案。2022年3月29日患者再次發(fā)熱（體溫38.0 ℃），血常規(guī)示白細胞計數18.13×10⁹/L，中性粒細胞計數15.72×10⁹/L，CRP 171.14 mg/L，肝功能無異常，肌酐82.00 μmol/L，調整為哌拉西林他唑巴坦4.5 g每8 h?1次。2022年4月2日痰培養(yǎng)結果示光滑念珠菌+嗜麥芽假單胞菌+銅綠假單胞菌，血常規(guī)示白細胞計數13.07×109/L，中性粒細胞計數10.28×10⁹/L，CRP 114.38 mg/L，肝腎功能無明顯異常，患者仍有發(fā)熱，最高體溫38.0 ℃，與檢驗科溝通后示黏液型銅綠，調整抗感染方案為哌拉西林他唑巴坦4.5 g q 8 h+左氧氟沙星注射液0.2 g每日1次+氟康唑氯化鈉注射液0.2 g每日1次。2022年4月5日血常規(guī)示白細胞計數10.03×10⁹/L，中性粒細胞計數8.72×109/L，CRP 104.14 mg/L；腎功能無明顯異常；肝功能谷丙轉氨酶（ALT）342 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）334 U/L，膽紅素水平均正常，堿性磷酸酶（ALP）223 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）391 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）98 U/L；凝血功能示活化部分凝血活酶時間（APTT）34.7 s，凝血酶原標準化比值（INR）1.09；給予注射用還原性谷胱甘肽1.2 g每日1次保肝治療。2022年4月8日復查肝功能ALT303 U/L，AST 213 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 194 U/L，LDH 313 U/L，GGT 99 U/L，且體溫連續(xù)3 d正常；停用氟康唑氯化鈉注射液，繼續(xù)哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星注射液抗感染，注射用還原性谷胱甘肽1.2 g qd保肝治療。2022年4月11日肝功能ALT 172 U/L，AST 77 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 145 U/L，LDH 238 U/L，GGT 84 U/L。2022年4月15日患者再次發(fā)熱（37.6℃），血常規(guī)示白細胞計數15.81×109/L，中性粒細胞計數13.84×109/L，CRP 166.01 mg/L；肝功能ALT 134 U/L，AST 104 U/L，膽紅素水平均正常，ALP169 U/L，LDH 247 U/L，GGT 122 U/L；腦鈉肽（BNP）897.80 pg/mL；肌酐79.00 μmol/L；痰培養(yǎng)示光滑念珠菌；再次在哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星注射液的基礎上聯合氟康唑顆粒0.1 g qd抗感染治療。2022年4月19日肝功能ALT 145 U/L，AST 126 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 172 U/L，LDH 335 U/L，GGT 108 U/L。2022年4月21日患者仍間斷發(fā)熱，血常規(guī)示白細胞計數12.66×10⁹/L，中性粒細胞計數10.62×10⁹/L，CRP 75.75 mg/L；肝功能ALT 195 U/L，AST 207 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 157 U/L，LDH 430 U/L，GGT 97 U/L，再次停用氟康唑顆粒。2022年4月23日肝功能ALT 133 U/L，AST 98 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 123 U/L，LDH 399 U/L，GGT 87 U/L。2022年4月29日肝功能ALT 78 U/L，AST 73 U/L，膽紅素水平均正常，ALP 132 U/L，LDH 339 U/L，GGT 72 U/L?；颊咭虿∏閲乐?，患者家屬放棄一切有創(chuàng)搶救，轉姑息治療。

2? ? 討論

該患者因多次痰培養(yǎng)檢出光滑念珠菌，考慮真菌感染給予氟康唑抗真菌治療。光滑念珠菌為非白念珠菌致病菌，對氟康唑的耐藥性有所增加[1]，應首選棘白素類/兩性霉素B治療，但在國內的研究中光滑念珠菌對氟康唑的耐藥性較低[2]，仍可用于光滑念珠菌感染治療。本例患者在給予氟康唑抗真菌治療后，癥狀有所好轉。但在給予氟康唑氯化鈉注射液3 d后肝功能異常，給予保肝治療，效果不佳停用氟康唑氯化鈉注射液，肝功能逐漸好轉。后因患者再次發(fā)熱，痰培養(yǎng)再次檢出光滑念珠菌，考慮為致病菌，再次給予氟康唑顆粒，再次出現肝功能異常，再次停藥后肝功能好轉，因此考慮氟康唑致肝功能異常。

2.1? ? 氟康唑致肝功能異常評價? ? 依據藥品不良反應關聯性評價，該患者無肝病相關病史，在出現肝功能異常時未停用聯用藥物，排除了自身原患疾病及聯合用藥的影響；患者使用氟康唑后出現肝功能異常，在停用氟康唑及給予保肝治療后肝功能好轉，再次使用氟康唑時肝功能再次異常；氟康唑說明書中提及可致肝功能異常且有文獻報道[3-4]，滿足時間關聯性，停藥后經處理好轉，再次使用再次出現，因此評定為“肯定”。RUCAM因果關系評估作為指南推薦藥物性肝損傷（DILI）首選因果關系評估方法[5]，依據患者情況，RUCAM評分為10分>8分，評定為“極可能”。

2.2? ? 氟康唑致肝損傷處理? ? 氟康唑致ALT、AST、ALP水平升高為常見不良反應，但通常是一過性且在停藥后可恢復正常[6-7]，該患者在停用氟康唑后ALT、AST、ALP水平均降低。根據《藥物性肝損傷診治指南》[8]中的藥物性肝損傷（DILI）分類方法，通過患者ALT、ALP值，計算得出R=5.18>5，可以判斷出該患者氟康唑導致的藥物性肝損傷屬于肝細胞損傷型，這與在Liver Tox網址（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548300）中氟康唑致肝損傷類型一致。對于DILI，國外指南[3]推薦停用可疑藥物是最重要的措施，且介紹了消膽胺、卡尼丁、N-乙酰半胱氨酸和熊去氧膽酸4種藥物對不同DILI類型治療。而在國內[9]仍采用2013年美國FDA對DILI的停藥原則：ALT、AST>8×ULN；ALT、AST>5×ULN，持續(xù)2周；ALT、AST>3×ULN，且總膽紅素（TBIL）>2×ULN或INR>1.5；ALT、AST>3×ULN，伴疲勞及消化道癥狀加重，或（和）嗜酸性粒細胞增多（5%）。推薦雙環(huán)醇、甘草酸制劑、水飛薊素、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等不同藥物用于DILI治療。該患者在使用氟康唑后，雖然ALT 342 U/L>8×ULN，但依據ALT、ALP、TBIL及INR的情況，評估該患者藥物性肝損傷為炎癥較重的輕度肝損傷且該患者在使用聯合抗感染方案后，患者情況好轉，故未停用氟康唑，給予還原性谷胱甘肽保肝治療，但效果不佳，停用氟康唑后，ALT及AST水平迅速降低。依照指南[6]，對于輕-中度肝細胞損傷型的炎癥較重者，應首選雙環(huán)醇或甘草酸制劑，該患者選用還原性谷胱甘肽不符合推薦，這也可能是效果不佳的原因。

2.3? ? 氟康唑致肝損傷危險因素? ? 目前，氟康唑致肝損傷原因不明。一項大鼠體內研究表明氟康唑致肝損傷被認為存在劑量依賴性[10]。慢性肝病[11]、腎功能不全[12]、HIV[13]也是氟康唑致肝損傷/肝衰竭的危險因素。除此之外，老年患者機體器官和系統(tǒng)功能減退，生理調節(jié)功能下降，對藥物反應的適用性及應變能力有所減弱，藥物在體內代謝減慢，容易造成蓄積，導致藥物不良反應的發(fā)生率增高。該患者雖然無慢性肝病、腎功能不全、HIV病史，但高齡，計算肌酐清除率為45.83 mL/min，依據氟康唑說明書，建議給予50%正常劑量，該患者給予200 mg氟康唑正常劑量，這可能為該患者使用氟康唑后致肝損傷的原因。氟康唑致肝損傷為可逆的，即在停用氟康唑后可恢復，但應避免再次使用。該患者在停用氟康唑及給予保肝治療后，肝酶水平逐漸降低，但再次使用50%正常劑量下，肝酶水平再次升高。氟康唑與伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等其他唑類抗真菌藥幾乎沒有肝損傷的交叉性，但對于氟康唑引起臨床上明顯的肝毒性的患者，應謹慎使用其他三唑類抗真菌藥物。

3? ? 小結

氟康唑為肝功能損傷的已知藥物，但很少在文獻中作為肝損傷相關藥物報道。雖然急性肝損傷與氟康唑的使用有關，但可能與慢性肝病、腎功能不全和HIV等并發(fā)風險有關，并且往往以劑量依賴性方式引起肝毒性。該案例表明，高齡可能也為氟康唑致肝損傷的重要因素。但也有研究報道[14]，在沒有任何危險因素的情況下使用氟康唑也可致肝損傷。提示臨床在使用氟康唑時應注意監(jiān)測肝功能，即使在低風險患者中也是如此。

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（收稿日期：2023-07-23）