國(guó)情文，李瑞華，賀萬(wàn)雄，趙國(guó)芬，韓冰

益生菌在炎性腸病預(yù)防和治療中的研究進(jìn)展

國(guó)情文1，李瑞華1，賀萬(wàn)雄2，趙國(guó)芬1，韓冰1

1.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 麥類(lèi)種質(zhì)創(chuàng)新利用自治區(qū)高等學(xué)校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古呼和浩特 010018；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科C區(qū)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010090

炎性腸病是一種由多種因素導(dǎo)致的慢性腸道炎性疾病。目前，我國(guó)炎性腸病發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，對(duì)氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等現(xiàn)有治療方法存在價(jià)格高、安全性低、不良反應(yīng)明顯、治療作用有限等缺點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌在維持腸道微生態(tài)平衡、改善腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等方面發(fā)揮諸多作用。本文對(duì)益生菌和腸道菌群、益生菌在炎性腸病預(yù)防和治療中的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述，為臨床防治炎性腸病提供依據(jù)。

炎性腸??；腸道屏障；免疫反應(yīng)；腸道菌群；益生菌

臨床上，炎性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）分為潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn’s disease，CD），是一種全球范圍內(nèi)影響人類(lèi)健康的慢性疾病，其在歐洲和北美的患病率最高[1]。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，IBD的患病率呈逐年上升趨勢(shì)。目前，臨床上主要采用對(duì)氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑治療IBD，但會(huì)產(chǎn)生諸如頭痛、免疫功能低下、肝腎毒性、過(guò)敏等不良反應(yīng)[2]。因此，亟需探索更為安全、有效的預(yù)防和治療方法。隨著微生態(tài)學(xué)和免疫學(xué)相關(guān)研究的不斷深入，益生菌在預(yù)防和治療IBD中發(fā)揮的作用不斷被探究，其有望成為IBD防治領(lǐng)域的重大突破點(diǎn)。本文對(duì)益生菌在IBD中的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為益生菌在IBD防治中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 益生菌概述

益生菌在世界范圍內(nèi)被普遍接受的定義是“當(dāng)施用足量時(shí)對(duì)宿主健康有益的活的微生物”。隨著益生菌制品對(duì)人類(lèi)腸道健康的積極作用日益凸顯，人們對(duì)益生菌的需求也逐年增加。益生菌株的分離、篩選及其應(yīng)用是目前益生菌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。目前益生菌篩選主要根據(jù)其對(duì)胃酸和膽汁的耐受性、在胃腸黏膜中的定植能力及對(duì)病原微生物的競(jìng)爭(zhēng)性排斥能力來(lái)鑒定，具備以下特點(diǎn)的益生菌才能在宿主體內(nèi)發(fā)揮積極作用：①對(duì)宿主具有明顯益處；②對(duì)宿主不具有毒性及病害性，不產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)；③進(jìn)入胃腸道可定植存活；④加入產(chǎn)品中可保持足夠量的活菌數(shù)，在產(chǎn)品的處理過(guò)程中及以一定方式貯存時(shí)仍保持活性發(fā)揮益生特性。益生菌種類(lèi)繁多，大致可分為乳桿菌類(lèi)、雙歧桿菌類(lèi)、革蘭陽(yáng)性球菌類(lèi)等。研究表明，益生菌和益生菌制劑在多種疾病的防治中發(fā)揮作用，可用于治療腹瀉、防治艱難梭菌感染及減少氧化損傷等[3-5]。

2 益生菌、腸道菌群與IBD的關(guān)系

腸道正常微生物構(gòu)成復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)腸道菌群，其組成受宿主和環(huán)境因素的影響。腸道菌群對(duì)維持宿主體內(nèi)平衡、打破健康與疾病之間的平衡至關(guān)重要，在腸道蠕動(dòng)、腸道黏液產(chǎn)生、腸上皮細(xì)胞分化、腸道免疫反應(yīng)等腸道活動(dòng)中發(fā)揮重要作用，同時(shí)在保持腸道健康狀態(tài)、維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)中扮演重要角色。研究表明IBD可引起患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的一般性變化，導(dǎo)致腸道菌群的多樣性和物種豐度降低[6]。腸道菌群的變化會(huì)影響?zhàn)つっ庖呦到y(tǒng)的正常運(yùn)行，導(dǎo)致功能退化，其與IBD的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密。研究發(fā)現(xiàn)IBD患者腸道菌群中的有害菌種類(lèi)增多，有益菌種類(lèi)及含量顯著降低，促進(jìn)腸道菌群平衡的益生菌在IBD治療中發(fā)揮重要作用[7]。

3 益生菌在IBD預(yù)防和治療中的作用

3.1 益生菌在IBD動(dòng)物模型中的防治作用

Javed等[8]研究表明，嬰兒雙歧桿菌對(duì)三硝基苯磺酸（trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS）誘導(dǎo)的CD樣結(jié)腸炎起有益作用，給予結(jié)腸炎大鼠嬰兒雙歧桿菌，其臨床癥狀和黏膜結(jié)構(gòu)損害減輕，表明益生菌對(duì)黏液杯狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞具有保護(hù)意義。另有研究發(fā)現(xiàn)，兩歧雙歧桿菌可顯著提高大鼠結(jié)腸組織中的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10水平，降低IL-1β水平，證實(shí)其具有抗炎作用[9]。上述研究表明，嬰兒雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌可減輕結(jié)腸炎的臨床癥狀。Chae等[10]研究表明，動(dòng)物雙歧桿菌Subsp、乳桿菌BB12和長(zhǎng)雙歧桿菌亞種可減輕葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）誘導(dǎo)的UC樣結(jié)腸炎小鼠的臨床癥狀。另一研究表明，德?tīng)柌剪斎闂U菌可調(diào)控核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路，減輕DSS結(jié)腸炎小鼠模型的炎癥反應(yīng)[11]。益生菌菌株的免疫調(diào)節(jié)特性不同可能是實(shí)驗(yàn)條件不同導(dǎo)致的結(jié)果。此外，環(huán)境條件和微生物群組成也會(huì)對(duì)細(xì)菌特性產(chǎn)生影響。益生菌只有在混合不同菌株的情況下才能獲得積極效果。Biagioli等[12]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在兩種益生菌混合物中，只有一種益生菌混合物對(duì)DSS和TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型產(chǎn)生有益影響，另一種益生菌混合物可導(dǎo)致結(jié)腸炎惡化。

3.2 益生菌在IBD患者中的防治作用

研究表明，布拉酵母菌有助于緩解IBD患者的腸道炎癥[13]；發(fā)酵乳桿菌可降低UC患者的NF-κB、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平[14]。一項(xiàng)小型兒科非隨機(jī)試點(diǎn)研究表明，乳酸桿菌GG可改善輕度至中度活動(dòng)性、穩(wěn)定的CD患兒的腸道屏障功能和臨床癥狀[2]。Groeger等[15]研究表明，嬰兒雙歧桿菌35624可降低胃腸道和非胃腸道炎癥疾病患者的C反應(yīng)蛋白和TNF-α水平，但對(duì)IBD患者沒(méi)有特別影響。Matsuoka等[16]研究證實(shí)，短雙歧桿菌菌株對(duì)UC患者具有緩解作用。補(bǔ)充相同益生菌菌株的結(jié)果存在差異可能是由細(xì)菌的活性及宿主體內(nèi)存在其他菌株引起的，這也解釋為什么菌株混合物較單獨(dú)使用一種菌株的效果更好。Tamaki等[17]研究表明，長(zhǎng)雙歧桿菌536可顯著降低輕中度UC患者的疾病活動(dòng)性指數(shù)，減少直腸出血，緩解其臨床癥狀。與單獨(dú)使用益生菌的治療方法相比，益生菌聯(lián)合常用抗炎藥物的治療方法更加有效。

3.3 益生菌在IBD相關(guān)性癌癥中的防治作用

IBD以慢性炎癥狀態(tài)為基礎(chǔ)，是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。益生菌菌株對(duì)IBD患者腫瘤發(fā)生的預(yù)防作用是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一。Kim等[18]基于細(xì)胞系和小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，促炎可刺激細(xì)胞系中乳酸雙歧桿菌降低NF-κB的活性；在腫瘤小鼠模型中，乳酸雙歧桿菌與NF-κB活性的降低及腫瘤數(shù)量和大小的改善情況相關(guān)。Bassaganya-Riera等[19]研究與結(jié)直腸癌相關(guān)的益生菌VSL#3的免疫調(diào)節(jié)特性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)VSL#3治療的小鼠在腫瘤活躍期的恢復(fù)時(shí)間較短，疾病嚴(yán)重程度較低，VSL#3治療與TNF-α信使RNA表達(dá)升高、腸系膜淋巴結(jié)CD4+T細(xì)胞中IL-17表達(dá)升高及記憶T細(xì)胞升高有關(guān)。另有研究表明，嗜酸乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌在結(jié)腸癌小鼠模型中具有抗氧化、抗增殖和促凋亡作用[20]。上述研究成果為減少腫瘤細(xì)胞的增殖奠定理論基礎(chǔ)。益生菌預(yù)處理可延緩甚至抑制腫瘤進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)益生菌在腫瘤的預(yù)防和治療中發(fā)揮有益作用，特別是針對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后患者。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明，在結(jié)直腸癌術(shù)前1d和術(shù)后15d給予患者嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌、乳酸雙歧桿菌和布拉酵母菌，發(fā)現(xiàn)其術(shù)后肺炎、手術(shù)部位感染的發(fā)生率降低[21]。Hibberd等[22]給予大腸癌患者雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌混合物治療78d，結(jié)果患者的腸道菌群組成發(fā)生改變，與腫瘤相關(guān)的梭桿菌屬、消化性鏈球菌屬數(shù)量減少。不同的研究方案可產(chǎn)生不同的結(jié)果。研究表明在疾病動(dòng)物模型（包括結(jié)腸炎和腫瘤）中，誘導(dǎo)病理狀態(tài)前進(jìn)行益生菌預(yù)處理的效果較好，表明腸道菌群的分散是基本的保護(hù)因素之一。

4 益生菌預(yù)防和治療IBD的作用機(jī)制

研究表明益生菌可增強(qiáng)黏膜屏障功能，促進(jìn)免疫球蛋白A、黏蛋白等的分泌，降低TNF-α和IL-1β等促炎因子水平，抑制IL-10等抗炎因子水平[23]?；谏鲜鲅芯客茰y(cè)，益生菌對(duì)IBD的有益作用可能通過(guò)維持腸道微生態(tài)平衡、改善腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。

4.1 益生菌可維持腸道微生態(tài)平衡

益生菌產(chǎn)生有益作用的機(jī)制之一是維持腸道微生態(tài)平衡。多項(xiàng)研究表明，IBD患者的腸道微生態(tài)平衡被打破，補(bǔ)充益生菌對(duì)其平衡狀態(tài)的恢復(fù)產(chǎn)生重要作用。益生菌主要通過(guò)誘導(dǎo)腸道原有益生菌生長(zhǎng)增殖、與病原菌競(jìng)爭(zhēng)黏附位點(diǎn)阻止腸道病原菌增殖，從而對(duì)腸道微生物群發(fā)揮積極作用。Jeong等[24]研究證實(shí)，乳酸桿菌通過(guò)與病原菌競(jìng)爭(zhēng)黏附位點(diǎn)的方式阻止病原菌進(jìn)入腸道并在腸道中增殖，且可代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）等對(duì)腸道健康有益的物質(zhì)，糾正腸道菌群紊亂現(xiàn)象。Mancabelli等[25]研究發(fā)現(xiàn)，明串珠菌屬和普雷沃菌屬同樣具有相似的益生功能，可通過(guò)代謝產(chǎn)生SCFA維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)，腸道中這類(lèi)菌屬的相對(duì)豐度降低可能會(huì)加重IBD患者的臨床癥狀和炎癥反應(yīng)。研究表明補(bǔ)充不同劑量的雙歧桿菌可降低小鼠腸道內(nèi)炎癥因子的分泌，抑制腸道內(nèi)病原菌的定植和生長(zhǎng)，維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)[26]。Wong等[27]研究發(fā)現(xiàn)益生菌混合物通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、加強(qiáng)腸道屏障、抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路而表現(xiàn)出有益的抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)蠟酸芽孢桿菌通過(guò)腸道菌群調(diào)節(jié)腸黏膜屏障中的炎癥小體信號(hào)通路緩解腸黏膜炎癥，減輕小鼠結(jié)腸炎[28]。綜上，益生菌從多個(gè)方面維持腸道微生態(tài)平衡，緩解腸道疾病相關(guān)癥狀，其可能是預(yù)防和治療IBD的潛在治療輔助劑。

4.2 益生菌可改善腸道屏障功能

由黏液層、腸上皮細(xì)胞和抗菌物質(zhì)構(gòu)成的腸道屏障可防止有害菌入侵而發(fā)揮保護(hù)腸道作用。Kang等[29]研究顯示，在腸道中定植的有益菌的生長(zhǎng)和增殖受腸道SCFA濃度影響，益生菌可提高腸道SCFA濃度，促使有益菌大量增殖并與病原菌競(jìng)爭(zhēng)黏附位點(diǎn)進(jìn)而修復(fù)腸黏膜損傷，防止有害菌入侵。益生菌代謝除分泌SCFA外，還可產(chǎn)生抗菌物質(zhì)抑制病原微生物的生長(zhǎng)和增殖。Mokoena等[30]研究發(fā)現(xiàn)，植物乳桿菌及嗜酸乳桿菌可分泌不同種類(lèi)的抗菌物質(zhì)，這些物質(zhì)可降低與胃腸道疾病發(fā)生相關(guān)病原菌的豐度，使腸上皮細(xì)胞免受損害，增強(qiáng)腸黏膜屏障功能，減少消化道疾病的發(fā)生。Geirnaert等[31]通過(guò)研究益生菌對(duì)IBD的治療效果發(fā)現(xiàn)，益生菌通過(guò)產(chǎn)生丁酸鹽維持腸上皮屏障的完整性；且產(chǎn)生的丁酸鹽越多，腸上皮越完整。Cabrera等[32]研究證實(shí)，IBD患者的腸上皮細(xì)胞凋亡和增殖穩(wěn)態(tài)被打破，患者腸道內(nèi)發(fā)生明顯的炎癥反應(yīng)，腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制，腸道屏障的完整性和功能遭到破壞；益生菌可調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞凋亡狀態(tài)，恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，保持腸屏障功能。綜上，益生菌通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群及代謝活動(dòng)維持腸道屏障的完整性，改善腸屏障功能，達(dá)到保護(hù)腸道的目的。

4.3 益生菌可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)

腸道健康離不開(kāi)免疫系統(tǒng)和免疫因子的作用，益生菌可分泌抗炎因子，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，刺激上皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞向免疫系統(tǒng)發(fā)出信號(hào)。Yousefi等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在腸道健康狀態(tài)下，宿主和宿主腸道菌群會(huì)發(fā)生相互作用，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群，使免疫系統(tǒng)保持平衡；當(dāng)腸道發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，腸道菌群發(fā)生變化，免疫系統(tǒng)平衡被破壞，免疫反應(yīng)受到抑制。一方面，益生菌可影響T細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，維持免疫系統(tǒng)平衡；另一方面，其還可刺激腸道B細(xì)胞產(chǎn)生分泌型免疫球蛋白A，增強(qiáng)腸屏障免疫能力[34]。除此之外，益生菌還會(huì)影響炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生。Sierra等[35]研究發(fā)現(xiàn)，短雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌和干酪乳桿菌可提高分泌型免疫球蛋白A的濃度，患者血清中的IL-4和IL-10等抗炎因子的濃度在補(bǔ)充益生菌后相對(duì)較高，而促炎因子IL-12的濃度相對(duì)較低。綜上，益生菌通過(guò)影響T細(xì)胞生長(zhǎng)、分泌抗炎因子等調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，在IBD的預(yù)防和治療中發(fā)揮作用。

5 小結(jié)與展望

益生菌或可成為IBD預(yù)防或治療的一種新手段。益生菌在調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)腸道免疫、減輕腸道炎癥反應(yīng)、增加機(jī)體抗氧化能力、降低腸道通透性、增強(qiáng)腸道屏障功能等方面發(fā)揮重要作用，影響IBD病理進(jìn)程。但目前仍有諸多問(wèn)題亟待解決，如益生菌的給藥劑量、給藥間隔及療程等；且其不良反應(yīng)仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)研究局限于IBD的動(dòng)物模型，缺乏臨床試驗(yàn)研究結(jié)果作為支撐。大鼠或小鼠模型被廣泛使用，但它們不能完全反映人類(lèi)疾病。未來(lái)需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探究，使益生菌能更好地應(yīng)用于臨床疾病的防治。

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（2023–03–06）

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R574.62

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.25.034

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