李世興，劉媛媛，張化為，鄧 翀，宋小妹，張東東，李玉澤，王 薇

（陜西中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，陜西 咸陽 712046）

五味子屬（SchisandraMichx.）植物為木蘭目（Magnoliales）五味子科（Schisandraceae）植物，主要分布于亞洲東部和東南部，全球約有30 種，我國有19 種［1］。其中五味子（S.chinensis）和華中五味子（S.sphenanthera）的干燥果實(shí)已被收錄于《中華人民共和國藥典》（2020 版），具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心的功效［2］?！吨腥A本草》也記載了來源于五味子屬植物的18 種藥材，涉及基源物種12 個，用藥部位囊括根、莖、葉及果實(shí)［3］。研究報道該屬植物的活性成分包括木脂素、三萜、揮發(fā)油、多糖等，具有抗腫瘤、保肝、抗炎及保護(hù)神經(jīng)等作用。近年來，該屬植物的抗腫瘤作用受到了廣泛關(guān)注，現(xiàn)代藥理研究表明五味子屬植物對肝癌、肺癌、乳腺癌及消化道腫瘤具有較好的抑制作用，具有廣闊的開發(fā)前景。本文對五味子屬植物提取物及單體的抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行歸納總結(jié)，以期為抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)。

1 抗腫瘤活性

1.1 木脂素類成分的抗腫瘤活性

木脂素是五味子屬植物的特征性成分，其中聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素是目前從五味子屬植物中分離出的主要木脂素類成分［4］，也是五味子屬植物抗腫瘤的主要活性成分之一。目前從五味子屬植物中發(fā)現(xiàn)的具有抗腫瘤作用的木脂素類成分主要是從五味子、華中五味子、毛葉五味子（Schisandra pubescens）、合蕊五味子（Schisandra propinqua）、綠葉五味子（Schisandra viridis）及滇藏五味子（Schisandra neglecta）中分離得到的［5-11］。

1.2 萜類成分的抗腫瘤活性

近年來，隨著五味子屬植物中一些具有新穎骨架、高度氧化的三萜化合物的發(fā)現(xiàn)，五味子三萜的生物活性及藥理作用也受到廣泛關(guān)注。目前，已從五味子屬植物中分離得到一些具有抗腫瘤活性的三萜類化合物，對肝癌、肺癌及乳腺癌細(xì)胞具有較好的細(xì)胞毒活性。此外，Venkanna 等［12］也從五味子果實(shí)中發(fā)現(xiàn)了一些對多種腫瘤細(xì)胞具有抑制活性的倍半萜類化合物。

1.3 多糖類成分的抗腫瘤活性

據(jù)報道，五味子多糖對腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移具有顯著的抑制作用，可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)免疫功能等途徑對多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生毒活性［13-15］。五味子屬植物提取物及單體化合物抗腫瘤活性總結(jié)見表1。

表1 五味子屬植物抗腫瘤活性Tab.1 Antitumor effects of Schisandra Michx.plants

2 抗腫瘤作用機(jī)制

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及壞死

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的過程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是目前腫瘤治療的策略之一。抑制PI3K/AKT、激活半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（Caspases）信號通路在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的過程中起著重要作用。研究表明，五味子屬植物的多種成分可以影響B(tài) 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白的表達(dá)，調(diào)控Caspases 級聯(lián)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡對癌細(xì)胞發(fā)揮其毒活性［19，27，40-41，48］。五味子甲素（Schisandrin A， Sch A）具有調(diào)節(jié)PI3K/AKT/NF-κB、HIF-1α/CXCR4 通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)妊娠絨癌及結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡的作用［42-43］。研究表明五味子乙素（Schisandrin B， Sch B）可通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，調(diào)節(jié) PI3K/Akt-mTOR-MMP-9、HOTAIR-micoRNA-125a-mTOR、circ_0009112/miR-708-5p 軸 及PI3K/AKT 信號通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［20，44-46］。五味子丙素（Schisandrin C， Sch C）能劑量依賴性的誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞的凋亡［24］。而戈米辛 N 能抑制肝癌細(xì)胞中PI3K/AKT 并調(diào)節(jié)mTOR-unc-51 樣激酶1（Unc-51 like kinase 1， ULK1）通路，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡［21］。除通過調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路外，戈米辛 L1可以通過調(diào)節(jié)還原型輔酶Ⅱ（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）氧化酶的水平或引起質(zhì)膜不對稱的喪失來引起癌細(xì)胞凋亡［22］。而schisantherin F及五味子多糖可引起黑色素瘤及腎癌細(xì)胞線粒體功能障礙，誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［11，47］。此外，Jung 等［23］發(fā)現(xiàn)從五味子果實(shí)中分離得到戈米辛 J可引起乳腺癌細(xì)胞凋亡及壞死性凋亡。

2.2 引起細(xì)胞周期阻滯

細(xì)胞周期分為G1、S、G2、M 四個階段，這一進(jìn)程受細(xì)胞周期依賴激酶（Cyclin-dependent kinase，CDK）及周期蛋白的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，五味子屬植物的多種有效物質(zhì)可以抑制細(xì)胞周期蛋白 D1、D3、E、成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Retinoblastoma protein，pRb）、CDK 4、CDK 6的表達(dá)，激活p53、p21、p27的表達(dá)，引起腫瘤細(xì)胞周期阻滯［26，29，49-52］。Zhu 等［50］研究表明低濃度的Sch A（10～20 μmol/L）誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞G1/S 期細(xì)胞周期阻滯，而隨著濃度的增加（20～50 μmol/L），可引起G2/M 期細(xì)胞周期阻滯及細(xì)胞凋亡。Anwulignan 可以通過直接靶向抑制JAK1蛋白激酶的活性，抑制JAK1 信號通路來抑制肺癌進(jìn)展［29］。Sch B 可通過阻止IL-6 誘導(dǎo)的STAT3 激活并抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和集落形成來抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞的生長［53］。Wang 等［25］發(fā)現(xiàn)五味子酯甲（Schisantherin A，SA）具有誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞G2/M 期細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡的作用，機(jī)制可能是通過激活ROS/JNK 通路并抑制核紅素2（Nuclear erythroid 2-related factor 2，Nrf2）而發(fā)揮抗腫瘤活性。Maharjan 等［54-55］研究發(fā)現(xiàn)戈米辛G 通過抑制AKT 磷酸誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞及結(jié)腸癌細(xì)胞周期停滯。schisandrolic acids、isoschisandrolic acids 可通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯來發(fā)揮作用，但其作用缺乏選擇性［56］。

2.3 抑制血管生成

血管生成在癌癥的發(fā)展過程中起著重要的作用，腫瘤刺激形成新血管為其輸送氧氣及營養(yǎng)物質(zhì)，其中血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor， VEGF）是腫瘤血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，因此VEGF 已成為治療癌癥的潛在靶標(biāo)之一［57］。研究發(fā)現(xiàn)，五味子多糖可以抑制VEGF 的表達(dá)，阻斷血管生成誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以抑制腫瘤生長［58-59］。Sch B具有降低VEGF 的表達(dá)，抑制VEGF/PI3K/AKT 信號通路的激活，降低肝癌及結(jié)腸癌細(xì)胞活性的作用［60-61］。

2.4 抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲

腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥患者死亡的重要原因，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移是阻止癌癥進(jìn)展的有效途徑之一。Sch A、Sch B、SA、戈米辛 A 及α-Cubebenoate 可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附分子N-鈣粘蛋白（N-cadherin）、E-鈣粘蛋白（E-cadherin）水平抑制腫瘤細(xì)胞細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化，降低金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9 的表達(dá)破壞腫瘤細(xì)胞基底膜成分來抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、遷移和侵襲［62-67］。向玲寶［68］等研究表明，Sch B 還可能通過抑制Wnt/β-catenin 的激活來抑制膀胱癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、遷移和侵襲。

2.5 調(diào)節(jié)糖代謝

多數(shù)癌細(xì)胞通過高速率的糖酵解來滿足自生對能量的需求，抑制糖酵解是降低癌細(xì)胞活性的有效途徑之一。相關(guān)研究表明戈米辛 J可通過抑制已糖激酶 II（Hexokinase II， HKII）與線粒體電壓依賴性陰離子通道 （Voltage-dependent anion channel，VDAC）的結(jié)合，抑制有氧糖酵解、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激來抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展［69］。SA 以調(diào)節(jié)葡萄糖代謝并減少葡萄糖和乳酸的產(chǎn)生而抑制肝癌細(xì)胞增殖和遷移［70］。

2.6 聯(lián)合化療藥物抑制腫瘤活性

腫瘤患者在長期使用化療藥物后會產(chǎn)生耐藥性，這也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）的高度表達(dá)會限制藥物對特定部位的滲透，降低藥物的生物利用度［71］。研究表明Sch A 能通過增加細(xì)胞內(nèi)多柔比星（Doxorubicin，DOX）的積累，抑制P-gp 的表達(dá)，增強(qiáng)DOX 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，特異性逆轉(zhuǎn)MCF-7 抗DOX 細(xì)胞中P-gp介導(dǎo)的對DOX 的抗性［72］。五味子醇甲在不降低Pgp 的表達(dá)的情況下，提高對Pgp-底物復(fù)合物功能的干擾，恢復(fù)長春花堿誘導(dǎo)的HepG 2 多藥耐藥、Pgp過表達(dá)亞系（HepG2-DR）的G2/M 期停滯［73］。而Sch B 與戈米辛A 提高紫杉醇（Paclitaxel， PTX）的抗癌作用，是通過增強(qiáng)PTX 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞遷移的能力，或增強(qiáng) PTX 誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯實(shí)現(xiàn)［74-75］。此外，合蕊五味子地上部分得到的三萜類化合物PC3-15可以直接與重組人泛素偶聯(lián)酶H5（Ubiquitin conjugating enzyme H5， UbcH5）酶結(jié)合，抑制UbcH5 介導(dǎo)的p62 泛素化，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對拉帕替尼的敏感性［76］。五味子低分子量多糖（SCPP11）可以增強(qiáng)5-氟脲嘧啶（5-Fluorouracil， 5-Fu）的抗腫瘤活性，同時減輕5-Fu引起的體重減輕、自由基損傷及免疫器官萎縮［77］。五味子屬植物抗腫瘤作用機(jī)制及機(jī)制路線圖如表2及圖1所示。

圖1 五味子屬植物抗腫瘤作用機(jī)制圖Fig.1 Pattern diagram of the antitumor mechanism of Schisandra Michx.plants

表2 五味子屬植物抗腫瘤作用機(jī)制Tab.2 The antitumor mechanism of Schisandra Michx.plants

3 總結(jié)與展望

目前臨床的治療惡性腫瘤的方法仍以放療與化療為主，但隨著化療藥物的廣泛使用，其毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性的特點(diǎn)也逐漸顯現(xiàn)。發(fā)掘新的抗腫瘤藥物的重要性也逐漸顯現(xiàn)。而中醫(yī)藥在防治腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，提高患者生存質(zhì)量方面取得了一定的成績［78］。目前中醫(yī)有采用益氣健脾、化瘀解毒的方法治療惡行腫瘤［79］。五味子屬植物藥用歷史悠久，該屬植物果實(shí)具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心的功效，根、莖、葉多有行氣活血、散瘀消腫的作用?，F(xiàn)代藥理研究也證明，該屬植物具有抑制腫瘤增殖與遷移、提高機(jī)體免疫、增強(qiáng)抗腫瘤靶向藥藥效的作用。

五味子屬植物有效成分豐富多樣，其中木脂素、三萜及多糖類化合物是其抗腫瘤的主要活性成分，其可通過調(diào)節(jié)NF-κB、PI3K/AKT、MAPK、HIF-1α/CXCR4、JNK、FAK/MLC、Wnt/β-catenin 等信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、影響細(xì)胞周期、抑制腫瘤血管生成及調(diào)節(jié)免疫等機(jī)制抑制腫瘤的增殖。也可與目前臨床常用的化療藥物聯(lián)用，起到增效減毒的作用，在臨床與保健等領(lǐng)域顯示出較好的研究開發(fā)前景。然而當(dāng)前的研究主要集中于聯(lián)苯環(huán)辛烯型木脂素，對一些活性較好的三萜類及倍半萜類化合物的作用機(jī)制尚未展開研究。且相關(guān)研究多停留在細(xì)胞或動物實(shí)驗(yàn)，對化合物的體內(nèi)代謝途徑的研究較為匱乏，其藥理作用也有待臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。此外，對五味子屬抗腫瘤化學(xué)成分的構(gòu)效關(guān)系研究較少，這也是限制其開發(fā)利用的原因之一。因此，還需進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)及化合物結(jié)構(gòu)與藥理作用相關(guān)的研究，以便為今后的臨床用藥及新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。