艾平 湯琴 晉貞超 張煉

充足的營養(yǎng)供給對于實現(xiàn)早產(chǎn)兒生長速度和防止生長發(fā)育遲緩、優(yōu)化神經(jīng)發(fā)育結(jié)局至關(guān)重要[1]。母乳喂養(yǎng)被認為是所有出生胎齡新生兒的最理想營養(yǎng)來源[2-3]。然而，母乳中的營養(yǎng)素含量低于早產(chǎn)兒需求，捐贈乳因來源、儲存消毒等因素加重了營養(yǎng)素的缺乏[4-6]。歐洲兒科胃腸病學(xué)肝臟和營養(yǎng)學(xué)會2023年新發(fā)布《Enteral nutrition in preterm infants （2022）: a position paper from the ESPGHAN committee on nutrition and invited experts》[7]。我國早產(chǎn)兒母乳強化劑使用專家共識工作組2019年發(fā)表的《早產(chǎn)兒母乳強化劑使用的專家共識》均建議早產(chǎn)兒特別是極早和超早產(chǎn)兒必需添加母乳強化劑。強化的母乳滲透壓不同程度的升高，而高滲透壓喂養(yǎng)對胃腸道有何影響？與胃腸不良事件是否確切相關(guān)及其機制如何？目前關(guān)于喂養(yǎng)滲透壓唯一的建議是美國兒科學(xué)會1976年發(fā)布的《Commentary on breast-feeding and infant formulas, including proposed standards for formulas》正常嬰兒配方奶粉的滲透壓應(yīng)＜450 mOsm/kg，然而這一建議并無明確證據(jù)[8-10]。本文將回顧喂養(yǎng)滲透壓與胃腸道發(fā)育、與胃腸道不良事件之間關(guān)系的臨床試驗和觀察性研究，及一些探索喂養(yǎng)滲透壓對胃腸道影響及機制的動物實驗研究，一定程度為制定新生兒母乳強化策略提供滲透壓參數(shù)依據(jù)。

1 胃排空延遲

胃腸道正常運動功能是一系列復(fù)雜的順序事件，中樞神經(jīng)發(fā)出的外源性神經(jīng)系統(tǒng)、胃和腸壁內(nèi)的復(fù)雜神經(jīng)叢及其他內(nèi)源性或腸道通路（腸腦），以及局部釋放的遞質(zhì)（如胺類和肽類）共同控制，其中遞質(zhì)可改變胃和腸道平滑肌的興奮性。其中任何一個部位發(fā)生異常都可導(dǎo)致胃排空延遲（胃潴留），臨床上常表現(xiàn)為惡心、嘔吐、早飽或易飽、腹脹感和體質(zhì)量減輕[11]。

5個臨床研究探討了喂養(yǎng)滲透壓對胃排空的影響。ELLIS等[10]研究結(jié)果表明喂食酪蛋白水解配方（606 mOsm/kg）3 h后的嬰兒平均胃殘留為30%，而喂養(yǎng)80%酪蛋白和20%大豆配方（229 mOsm/kg）后沒有胃殘留，喂養(yǎng)酪蛋白配方（237 mOsm/kg）后發(fā)現(xiàn)3.7%的胃殘留。然而，其余3項研究均表明不同喂養(yǎng)滲透壓的胃排空相關(guān)參數(shù)沒有顯著性，研究表明對早產(chǎn)兒（出生胎齡在25～30周）而言，喂養(yǎng)滲壓（310 mOsm/kgvs. 155 mOsm/kg）與喂養(yǎng)體積、能量密度一樣不是影響胃排空的獨立因素，而增加喂養(yǎng)量會延長胃排空時間，即使在生后1個月時出生胎齡仍與胃排空相關(guān)[10]。ELLIS等[10]文中報道，未強化母乳、半強化母乳和完全強化母乳，胃排空相關(guān)參數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。當(dāng)使用具有相似成分的等熱量喂養(yǎng)時，滲透壓（279 mOsm/kgvs. 448 mOsm/kg）的早產(chǎn)兒胃排空的時間相似，此研究還表明此滲透壓差異并未影響早產(chǎn)兒胃部對食物的分泌反應(yīng)[10]。而2020年研究被給予近似相同滲透壓（453 mOsm/kgvs. 441 mOsm/kg）、蛋白和熱卡含量相同的牛乳來源的強化劑和驢奶來源的強化劑，胃排空延遲發(fā)生率卻有顯著差異，推測是由一些組分的不同導(dǎo)致[12]。

一些動物實驗研究結(jié)果證實了高喂養(yǎng)滲透壓延遲了胃排空。ELLIS等[10]文中報道，高滲配方奶粉（710 mOsm/kg）喂養(yǎng)與等滲配方奶粉（290 mOsm/kg）喂養(yǎng)的新生犬相比，胃潴留發(fā)生率顯著增高，而腸道內(nèi)容物滲透壓一致，意味著高滲透壓喂養(yǎng)物在胃排空延遲的情況下被稀釋。研究表明，高滲透壓喂養(yǎng)的新生大鼠胃排空時間延長[10]。ELLIS等[10]文中還報道了一項研究結(jié)果，早產(chǎn)仔豬被喂養(yǎng)添加了3種不同強化劑的滲透壓（320、379和498 mOsm/kg）的捐贈乳，結(jié)果各組胃殘留量并無顯著差異。目前普遍認為，高滲透壓影響胃排空的延遲主要機制可能是高滲透壓喂養(yǎng)物觸發(fā)了十二指腸和空腸中的滲透壓感受器進而導(dǎo)致胃腸動力不足[13]。

2 喂養(yǎng)不耐受

中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會循證專業(yè)委員會2020年在中國當(dāng)代兒科雜志發(fā)布的名為《早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受臨床診療指南》中定義：喂養(yǎng)不耐受是早產(chǎn)兒常見的消化系統(tǒng)癥候群，主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)后出現(xiàn)胃潴留，伴嘔吐、腹脹等臨床癥狀，導(dǎo)致不能順利進行腸內(nèi)喂養(yǎng)。該癥候群主要與早產(chǎn)兒消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟有關(guān)。胎齡及出生體質(zhì)量越小，越易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受；在臨床研究中通過量化胃殘留量、腹脹、嘔吐、排便頻率、大便性狀等臨床癥狀來描述[14]。目前檢索到的3項研究評估了喂養(yǎng)滲透壓對喂養(yǎng)耐受性的影響，這些研究均發(fā)現(xiàn)當(dāng)喂養(yǎng)滲透壓＜451 mOsm/kg時，喂養(yǎng)耐受性的發(fā)生率沒有顯著差異[10]。ELLIS等[10]研究報道了不同量的強化劑（喂養(yǎng)滲透壓382與427 mOsm/kg）組間的喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率、殘留量、腹脹和排便頻率均無顯著差異。研究結(jié)果表明不同強化后滲透壓（385 mOsm/kgvs. 450 mOsm/kg）因腹脹、胃部殘留物、禁食、嘔吐發(fā)生率無顯著差異，大便性狀及血便的發(fā)生率也無顯著差異；不同喂養(yǎng)滲透壓（390 mOsm/kgvs.441 mOsm/kg），奶量、大便模式、腹脹的發(fā)生率、吐奶的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。

然而多個研究表明高滲性喂養(yǎng)會通過多種途徑導(dǎo)致喂養(yǎng)不耐受[15]。包括上文所述，高滲透壓喂養(yǎng)可能可以通過激活胃黏膜傳入神經(jīng)和滲透壓感受器的觸發(fā)因素，而引發(fā)嘔吐、胃腸道轉(zhuǎn)運延長為代表的喂養(yǎng)不耐受典型癥狀[13]。一些動物實驗也探索了高滲透壓溶液導(dǎo)致喂養(yǎng)不耐受可能機制：ELLIS等[10]研究了高滲透壓（663 mOsm/kg）喂養(yǎng)導(dǎo)致了新生羊腸道血流增加，但是耗氧量卻無顯著變化，并未導(dǎo)致任何局部或者全身性嚴重疾病。隨著鹽水滲透壓的增加或營養(yǎng)素能量負荷的增加，犬空腸運動呈線性下降；與生理鹽水（在給定滲透壓下）和元素飲食（在給定能量負荷下）相比，高滲葡萄糖誘發(fā)的空腸運動被抑制更顯著；葡萄糖和麥芽糖之間的運動參數(shù)沒有差異，麥芽糖的滲透壓為葡萄糖滲透壓的1/2（855 mOsm/kgvs.1 710 mOsm/kg），運動參數(shù)沒有差異，營養(yǎng)物本身在抑制反饋調(diào)節(jié)中起主要作用，而滲透壓是次要的，腸道對單一營養(yǎng)素的吸收能力與胃腸道運動被抑制程度具有相關(guān)性。此外，ELLIS等[10]文中還報道了2項研究結(jié)果表明，高滲配方喂養(yǎng)對新生豬小腸運動的影響不顯著，并未導(dǎo)致顯著的功能障礙。

3 新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC）

中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會循證專業(yè)委員會于中國當(dāng)代兒科雜志發(fā)布的名為《新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎臨床診療指南（2020）》中指出：壞死性小腸結(jié)腸炎是新生兒期一種嚴重的胃腸道疾病，也是新生兒重要的死亡原因之一，存活患兒可能遺留短腸綜合征、腸狹窄及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常等后遺癥[16]。在新生兒重癥監(jiān)護室，NEC的發(fā)病率為2%～5%，其中極低出生體質(zhì)量（very low birth weight，VLBW）兒發(fā)病率為4.5%～8.7%，病死率為20%～30%，超低出生體質(zhì)量（extremely low birth weight，ELBW）兒病死率則高達30.0%～50.9%[16]。NEC的致病機制復(fù)雜多因素，目前已知參與NEC發(fā)病的主要因素包括早產(chǎn)、微生物失調(diào)（腸道菌群異常）、喂養(yǎng)、腸道氧輸送受損等，母乳喂養(yǎng)對于NEC的益處已成為普遍共識[17-20]。而高滲透壓喂養(yǎng)可能是NEC的致病因素的概念來自20世紀(jì)70年代的2項臨床研究和1項觀察性研究，然而這2項臨床研究忽略了混雜因素對結(jié)果的影響，且樣本量小、偏倚明顯。PEARSON等[21]文中報道了1項觀察性研究，雖然報道了NEC病例的增加與是否給予高滲鈣補充劑（＞1 700 mOsm/kg）高度相關(guān)，但沒有一種母乳強化劑或營養(yǎng)補充劑會將喂養(yǎng)滲透壓升高至此極值，故3項研究均不能作為喂養(yǎng)滲透壓與NEC相關(guān)強有力的證據(jù)。其他研究結(jié)果則都表明喂養(yǎng)滲透壓與NEC發(fā)病率并無相關(guān)性。PEARSON等[21]報告稱，接受酸化液體母乳強化劑（326 mOsm/kg）的嬰兒NEC發(fā)生率反而顯著高于接受粉狀母乳強化劑（385 mOsm/kg）和非酸化液體母乳強化（385 mOsm/kg）；母乳強化劑增加母乳滲透壓可以延遲胃排空和腸道蠕動，但母乳營養(yǎng)強化試驗并未導(dǎo)致喂養(yǎng)不耐受和NEC發(fā)病率的升高。被喂養(yǎng)予母乳經(jīng)一種強化劑母乳（441 mOsm/kg）與母乳經(jīng)另一種較高蛋白質(zhì)和微量營養(yǎng)素含量強化劑（390 mOsm/kg）的兩組早產(chǎn)兒，NEC發(fā)生率并無顯著差異。被喂養(yǎng)液態(tài)強化劑（450 mOsm/kg）和喂養(yǎng)粉末強化劑（385 mOsm/kg）的嬰兒，總發(fā)病率（NEC和膿毒癥）無顯著差異。

動物實驗研究探索了高滲透壓喂養(yǎng)對NEC發(fā)病風(fēng)險的影響。ELLIS等[10]研究結(jié)果表明，接受較低滲透壓（325 mOsm/kg）與較高滲透壓（849 mOsm/kg）小鼠的NEC發(fā)生率無顯著差異。早產(chǎn)仔豬使用配方強化劑（460 mOsm/kg）強化捐贈奶喂養(yǎng)后的腹瀉發(fā)生率明顯高于未強化的捐贈奶以及喂母豬奶或捐贈奶使用牛初乳強化（滲透壓312～408 mOsm/kg），NEC發(fā)病率則無組間差別。早產(chǎn)仔豬在捐贈母乳中添加的3種不同強化劑的滲透壓分別為320、379和498 mOsm/kg，喂?jié)B透壓最高的強化母乳的組中，NEC發(fā)生率和腸道炎癥反應(yīng)最高。LUESCHOW等[22]2020年的文獻中報道，給潘氏細胞被破壞的模型小鼠喂養(yǎng)不同滲透壓（250～1 491 mOsm/kg）的喂養(yǎng)物：嚙齒類動物配方奶小鼠的全身性腸損傷[表現(xiàn)為血清炎癥因子白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）和KC-GRO升高]和死亡率呈現(xiàn)出滲透壓依賴性：被給予982、873、1 491 mOsm/kg滲透壓喂養(yǎng)的小鼠，NEC評分顯著升高，小鼠的全身性腸損傷（表現(xiàn)為血清炎癥因子IL-6、IL-10、TNF和KC-GRO升高）和死亡率呈現(xiàn)出滲透壓依賴性；被給予721、873、1 491 mOsm/kg滲透壓喂養(yǎng)的小鼠血清滲透壓升高。2022年發(fā)表的研究則指出并未發(fā)現(xiàn)單獨喂食高滲透壓嚙齒類動物配方奶新生小鼠死亡率和腸道組織損傷顯著增加[23]。

動物研究也探索了高滲透壓喂養(yǎng)對胃腸道影響的機制效應(yīng)。首先，動物研究證據(jù)支持高滲溶液會直接破壞或損傷腸黏膜結(jié)論并不一致。ELLIS等[10]研究發(fā)現(xiàn)，高滲喂（710 mOsm/kg）與等滲喂養(yǎng)相比，近端和遠端腸腔滲透壓沒有顯著差異，但是胃排空顯著被延遲，該研究結(jié)論為腸黏膜損傷的主要決定因素不是配方奶的滲透壓。兩組不同滲透壓喂養(yǎng)誘導(dǎo)的NEC新生小鼠黏膜損傷評分相似但是均高于母乳喂養(yǎng)組。ELLIS等[10]文中還報道了2項動物研究，結(jié)論為單次高滲喂養(yǎng)沒有誘導(dǎo)新生仔豬腸運動功能障礙、胃腸道激素濃度異常、細菌增殖增加或腸黏膜損傷。ELLIS等[10]研究表明，高滲透壓喂養(yǎng)的新生大鼠腸道水分增加；隨后1973年也有一篇文獻報道用滲透壓1 560 mOsm/kg的造影劑（泛影葡胺鈉）使兔回腸黏膜絨毛的高度和寬度迅速降低，上皮細胞的高度降低，細胞間隙閉合；腸壁的組織液含量和回腸段靜脈流出的體積減小，并發(fā)生低滲分泌進入腸腔，但是如此高的滲透壓顯然不具有臨床喂養(yǎng)滲透壓的意義。其次，僅有1項研究表明高滲溶液喂養(yǎng)導(dǎo)致腸血流量的增加，但對耗氧量沒有影響。再次，高滲透壓喂養(yǎng)對于腸道微生物及炎癥因子表達影響，暴露于滲透壓增加的甘露醇會導(dǎo)致未成熟腸道中盲腸微生物組的組成發(fā)生顯著變化，被喂養(yǎng)873 mOsm/kg鹽水或被喂養(yǎng)1 491 mOsm/kg的嚙齒類配方奶+10%甘露醇小鼠腸道中變形桿菌的數(shù)量增多，擬桿菌和厚壁菌門的相對數(shù)量補償性減少，進一步比較可知喂食甘露醇的小鼠菌群聚集性更明顯；使用3倍濃度鹽溶液代替甘露醇來獲得高滲透壓（982 mOsm/kg）飼料，細胞因子雖然也顯著升高，但是明顯低于甘露醇，這是滲透壓引起損傷和炎癥的可能機制，但是滲透壓引起腸損傷程度取決于增加溶質(zhì)的水平[22]。與母乳相比，高滲的配方奶在出生后第1個月增加基線驗證的水平并未通過高滲性激活炎癥通路，如c-Jun N末端激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶/MAPK[23]。此外，現(xiàn)有的動物實驗結(jié)果對于高滲透壓喂養(yǎng)是否導(dǎo)致顯著的消化道運動功能障礙結(jié)論不一致[21]。

綜上所述，高滲透壓喂養(yǎng)（臨床試驗最高滲透壓606 mOsm/kg）與胃排空延遲相關(guān)性尚不明確，僅有1項臨床研究（喂養(yǎng)滲透壓606 mOsm/kg的嬰兒胃排空延遲）和2項動物研究胃排空延遲與較高的喂養(yǎng)滲透壓（動物實驗最高滲透壓710 mOsm/kg）相關(guān)，其余4項臨床研究和1項動物研究結(jié)果均表明無相關(guān)性；僅有的3項臨床研究均表明＜450 mOsm/kg的較高喂養(yǎng)滲透壓未導(dǎo)致喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率升高；支持喂養(yǎng)滲透壓升高導(dǎo)致NEC發(fā)病率升高的3項臨床研究都具有較大的缺陷和局限性，其余的4項臨床研究均表明喂養(yǎng)滲透壓與NEC發(fā)病率并無相關(guān)性。探索滲透壓喂養(yǎng)機制的動物研究，對于高滲透壓喂養(yǎng)是否導(dǎo)致了胃腸道不良事件尚不明確，4項動物研究結(jié)果表明高滲透壓（最高710 mOsm/kg）喂養(yǎng)損傷腸黏膜，但是2項極高滲透壓（最高1 560 mOsm/kg）喂養(yǎng)干預(yù)的動物出現(xiàn)黏膜絨毛的改變和腸道水分增加；僅有1項研究結(jié)果表明高滲透壓（663 mOsm/kg）溶液腸道血流增加但是耗氧量無影響；2項動物實驗研究對于高滲透壓喂養(yǎng)是否導(dǎo)致消化道運動功能障礙結(jié)論相反。2項早產(chǎn)豬研究中對于較高滲透壓與NEC發(fā)病率升高相關(guān)結(jié)論相反。隨著對NEC發(fā)病機制認知的更新，近年的研究更加深入地關(guān)注高滲透壓喂養(yǎng)對于腸道菌群和腸道炎癥的影響，喂養(yǎng)物滲透壓增加并未通過腸道微生物組的改變導(dǎo)致腸道損傷和炎癥增加?？傊瑳]有證據(jù)表明喂養(yǎng)滲透壓為300～500 mOsm/kg與早產(chǎn)兒胃腸不良事件具有相關(guān)性，現(xiàn)有的研究無論是臨床研究還是動物研究，其干預(yù)措施喂養(yǎng)成分作為混雜因素，導(dǎo)致無法探討不同喂養(yǎng)滲透壓水平作為獨立因素對于胃腸不良事件發(fā)生的影響，要大樣本臨床試驗驗證高滲透壓喂養(yǎng)對于NEC發(fā)病率的風(fēng)險，單因素梯度滲透壓分組的早產(chǎn)動物實驗來確定與高滲喂養(yǎng)影響胃腸道相關(guān)機制，明確喂養(yǎng)安全的臨界值。