岑暢飛，余 平，王汝全

（三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443001）

低鈉血癥（血鈉＜135 mmol/L）是神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者最常見的電解質(zhì)紊亂。有報(bào)道指出，低鈉血癥在神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者中的發(fā)病率可高達(dá)50%。低鈉血癥可增加患者的抽搐風(fēng)險(xiǎn)及腦水腫、占位效應(yīng)甚至死亡的發(fā)生率，從而導(dǎo)致患者死亡率、住院費(fèi)用、再入院率增加以及住院時(shí)間延長[1]。導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者血鈉低下的主要原因有兩種：腦耗鹽綜合征（cerebral salt-wasting syndrome，CSWS）和抗利尿激素分泌異常綜合征（Syndrome of Inappropriate secretion of antidiuretic hormone，SIADH），其 中CSWS 是 導(dǎo) 致神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者發(fā)生低鈉血癥的最常見原因（占44.2%）[2]。CSWS 是指涉及下丘腦的顱內(nèi)病變導(dǎo)致通過腎臟途徑的鈉鹽丟失增多，進(jìn)而出現(xiàn)以低鈉血癥、高尿鈉、低血容量、脫水為臨床表現(xiàn)的綜合征。CSWS與SIADH 在臨床表現(xiàn)上有許多相似之處。目前，關(guān)于CSWS 的發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚，診治方面也存在一些困惑和爭(zhēng)議。本文通過回顧相關(guān)文獻(xiàn)，就CSWS 的發(fā)生機(jī)制、診斷、與SIADH 的鑒別以及治療進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

1 病因

CSWS 的概念是1950 年由Peters 等首先提出的，其定義為顱腦病變時(shí)經(jīng)腎臟途徑排出的鈉過多，進(jìn)而導(dǎo)致低鈉血癥和細(xì)胞外液容量減少。然而，隨著1957 年Schwantz 等提出SIADH 的概念后，CSWS一度被廢棄，之后臨床醫(yī)師往往將低鈉血癥歸納于SIADH 的范疇。1981 年Nelson 等對(duì)12 例患者診斷為SIADH 提出疑問，認(rèn)為他們雖符合SIADH 的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)，但伴有明顯的血容量不足，不符合SIADH 的特征，這讓臨床醫(yī)生重新認(rèn)識(shí)了CSWS。隨著臨床認(rèn)識(shí)的不斷加深，人們發(fā)現(xiàn)CSWS 的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于SIADH[3-4]。CSWS 的確切病因目前尚不完全清楚，通常繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，最常見的是繼發(fā)于動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血。有報(bào)道指出，在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血繼發(fā)的嚴(yán)重低鈉血癥中，CSWS 占比達(dá)1/4。CSWS 也可見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)后如垂體手術(shù)、前庭神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)、顱骨重塑術(shù)后，另外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染如病毒性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎以及顱內(nèi)惡性腫瘤、顱腦外傷等也可引起本病[5-6]。

2 發(fā)病機(jī)制

CSWS 以鈉負(fù)平衡和容量缺失為特征，但目前導(dǎo)致CSWS 發(fā)生的確切機(jī)制尚不清楚。主要有2 種理論學(xué)說[7]：一是交感神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。交感神經(jīng)張力在腎臟近端小管的鈉和水吸收以及球旁上皮樣細(xì)胞釋放腎素中起著重要作用。腎素- 血管緊張素- 醛固酮（RAAS）系統(tǒng)在維持整個(gè)機(jī)體水鈉穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著主要作用。腎素由腎臟產(chǎn)生、儲(chǔ)存和釋放，當(dāng)腎素釋放時(shí)，可引起一系列復(fù)雜而持續(xù)的酶促反應(yīng)，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的激活、血管緊張素Ⅱ（AT Ⅱ）的產(chǎn)生等。AT Ⅱ是一種強(qiáng)效的血管加壓素，可促進(jìn)外周血管系統(tǒng)的收縮，直接影響血管壓力，增強(qiáng)交感神經(jīng)張力，并刺激抗利尿激素（ADH）的釋放。AT Ⅱ還可增加腎臟血流量，從而維持適當(dāng)?shù)哪I小球?yàn)V過率。此外，AT Ⅱ還可刺激腎上腺釋放鹽皮質(zhì)激素醛固酮，當(dāng)醛固酮與集合管和遠(yuǎn)曲小管的細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)受體結(jié)合后，會(huì)導(dǎo)致腎臟對(duì)鈉和水的重吸收增加，對(duì)鉀的排出量增加。各種顱腦疾病引起中樞神經(jīng)損傷時(shí)，下丘腦的損傷會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)張力降低。腎交感神經(jīng)興奮性的降低使得RAAS 系統(tǒng)被抑制，腎素和醛固酮的釋放減少，腎小球?yàn)V過率增加，進(jìn)而導(dǎo)致近端小管對(duì)鈉、水的重吸收減少，尿鈉排泄和尿量增多，最終導(dǎo)致血鈉和血容量的減少。二是循環(huán)系統(tǒng)中利鈉肽的調(diào)節(jié)作用。利鈉肽具有促尿鈉分泌、利尿、擴(kuò)張血管、抑制腎素及醛固酮分泌的作用。目前已發(fā)現(xiàn)的利鈉肽主要有腦利鈉肽（BNP）、心房利鈉肽（ANP）、C 型利鈉肽（CNP）三種。下丘腦及其交感神經(jīng)投射部位可表達(dá)這三種利鈉肽，大腦損傷后利鈉肽尤其是BNP 釋放增加，BNP通過受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，作用于腎小管集合管，抑制鈉的重吸收并減少腎素及醛固酮的釋放，同時(shí)拮抗精氨酸加壓素（AVP）效應(yīng)，從而導(dǎo)致尿鈉排泄增多、血鈉減少。

3 診斷與鑒別診斷

3.1 診斷

目前尚沒有統(tǒng)一的CSWS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在低鈉血癥發(fā)展過程中早期尿鈉測(cè)定和尿量增加對(duì)CSWS 的診斷非常有用[8]。若尿鈉＞20 mmol/L 或＞80 mmol/d，同時(shí)伴有尿量＞1.8 L/d，要警惕CSWS 的可能。對(duì)于低鈉血癥患者，若具備下列4 項(xiàng)情況中的至少2 項(xiàng)，可考慮診斷為CSWS ：

（1）有低血容量的臨床表現(xiàn)，如皮膚黏膜干燥、心率增快、低血壓等；（2）有脫水的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，如血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血尿素氮或血清白蛋白升高；（3）根據(jù)出入量確定液體負(fù)平衡和/ 或體重減輕；（4）中心靜脈壓（CVP）＜6 cmH2O。其他潛在導(dǎo)致低鈉血癥的原因也要進(jìn)一步尋找，如SIADH、多飲、腎臟疾病、使用利尿劑、心力衰竭、甲狀腺功能減退、惡性腫瘤、生長激素缺乏、假性低鈉血癥等。當(dāng)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)低鈉血癥和尿鈉水平升高時(shí)，必須排除其他可能導(dǎo)致低鈉血癥的原因，才考慮診斷為CSWS。

3.2 CSWS 同SIADH 的鑒別

SIADH 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病刺激下丘腦- 垂體軸，導(dǎo)致ADH 的異常釋放，從而引起水潴留、尿鈉排泄增多以及稀釋性低鈉血癥等相關(guān)臨床表現(xiàn)的一組綜合征。SIADH 在實(shí)驗(yàn)室結(jié)果方面與CSWS 有相似之處，如低鈉血癥、尿鈉排泄增加、濃縮尿等。臨床鑒別CSWS 與SIADH 至關(guān)重要，因?yàn)槎叩闹委煷胧┩耆煌IADH 通常需限制液體的攝入，而CSWS患者通常容量不足，需進(jìn)行補(bǔ)液和補(bǔ)鈉治療，如采用SIADH 治療策略則是有害的，會(huì)進(jìn)一步加重低血容量。SIADH 由于水潴留通常表現(xiàn)為等容量或高容量，而CSWS 則表現(xiàn)為低容量。因此，容量狀態(tài)的評(píng)估是鑒別SIADH 與CSWS 的關(guān)鍵點(diǎn)。臨床評(píng)估血容量的金標(biāo)準(zhǔn)是放射性同位素稀釋技術(shù)，包括利用鉻-51 標(biāo)記的紅細(xì)胞和碘-131 或碘-125 標(biāo)記的人血清白蛋白來評(píng)估血容量。100 年前，Valdemar 首次提出了該項(xiàng)技術(shù)，然而，由于成本昂貴和測(cè)試程序復(fù)雜，該項(xiàng)技術(shù)目前更多地用于實(shí)驗(yàn)室研究，而不是臨床診斷。因此，容量狀態(tài)的評(píng)估更多地是依賴于患者的臨床特征。皮膚黏膜干燥、心動(dòng)過速、體位性低血壓等癥狀、體征有助于CSWS 的診斷，而SIADH 患者則通常沒有這些表現(xiàn)。然而，這些癥狀、體征可能受到許多因素的影響，而且這些差異有時(shí)并不總是明顯的，主觀判斷上也可能有誤。此外，那些在重癥監(jiān)護(hù)病房密切監(jiān)測(cè)容量狀態(tài)并能夠得到及時(shí)補(bǔ)充液體而無脫水或低血容量的患者，不應(yīng)排除在CSWS 的診斷之外。以下指標(biāo)有助于鑒別CSWS 與SIADH（表1）。

表1 CSWS 與SIADH 的區(qū)別

有研究提出，尿酸排泄分?jǐn)?shù)（fractional excretion of uric acid，F(xiàn)EUA）在低鈉血癥的診斷中具有重要作用，而且是區(qū)分CSWS 和SIADH 的可靠“工具”。FEUA 的計(jì)算公式為：FEUA=100×（血清肌酐× 尿尿酸）/（血清尿酸× 尿肌酐）。FEUA 的正常值范圍是4% ～11%。在心因性多飲致滲透壓調(diào)定點(diǎn)重設(shè)的低鈉血癥患者中，F(xiàn)EUA 值通常正常（4% ～11%）。在伴有充血性心力衰竭和肝硬化（機(jī)體有效循環(huán)血容量減少伴周圍組織水腫）的低鈉血癥患者中，F(xiàn)EUA通常＜4%。SIADH 和CSWS 患者在大多數(shù)情況下都伴有FEUA 升高（＞11%）。尿酸通常與鈉離子一起在近端小管被重吸收，在SIADH 中，由于細(xì)胞外液容量的增加，鈉離子的重吸收可能會(huì)減少，進(jìn)而導(dǎo)致尿酸的重吸收也相應(yīng)減少，使尿液中尿酸的排泄增加。而在CSWS 中尿酸排泄增加的機(jī)制尚不完全清楚，一般認(rèn)為可能是發(fā)生CSWS 時(shí)溶質(zhì)性利尿所致，同時(shí)也可能與近端小管的鈉離子及尿酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)體受損有關(guān)。發(fā)生SIADH 時(shí)，隨著血清鈉離子水平的糾正FEUA 可逐步恢復(fù)正常，而發(fā)生CSWS 時(shí)即使低鈉血癥得到糾正后FEUA 仍持續(xù)升高（＞11%）。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)FEUA 有助于CSWS 和SIADH 的鑒別診斷。

4 治療

持續(xù)性低鈉血癥與遲發(fā)型腦缺血導(dǎo)致的腦梗死及血管源性腦水腫密切相關(guān)。因?yàn)镃SWS 患者對(duì)低鈉血癥的耐受性較差，甚至血鈉的輕微降低都會(huì)加重血管源性腦水腫，因此應(yīng)迅速識(shí)別并及時(shí)處理。早期采取恰當(dāng)?shù)拇胧┘m正由CSWS 引起的低鈉血癥至關(guān)重要，及時(shí)科學(xué)地治療CSWS 不僅可以促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)病的恢復(fù)，還可以有效減少各種并發(fā)癥的發(fā)生。CSWS 通常繼發(fā)于動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血，因此首要的任務(wù)是處理蛛網(wǎng)膜下腔出血和動(dòng)脈瘤以及相關(guān)的中樞神經(jīng)損傷。其次，在治療低鈉血癥時(shí)必須保證患者充足的血容量，保持充足的血容量可有效減少因血管痙攣所導(dǎo)致的腦梗死的發(fā)生。通常情況下，對(duì)于輕中度低鈉血癥患者給予補(bǔ)充等滲鹽水即可，等滲鹽水一方面可以改善低容量，另一方面可以恢復(fù)血鈉水平。對(duì)于中重度低鈉血癥患者，可采取更積極的補(bǔ)鈉策略，補(bǔ)充高滲鹽水如3%氯化鈉和/或氯化鈉片劑（1 ～2 g，最多3 次/d），同時(shí)限制水的攝入。對(duì)于常規(guī)治療難以糾正的低鈉血癥，可考慮使用氟氫可的松。氟氫可的松是一種能夠改善腎臟保鈉作用的鹽皮質(zhì)激素，在20 世紀(jì)80 年代首次報(bào)道用于治療3 例老年顱腦損傷患者的CSWS，取得了良好效果，隨后陸續(xù)有氟氫可的松在CSWS 患者中使用的個(gè)案報(bào)道。Misra 等人進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)了氟氫可的松在治療顱腦損傷致CSWS 相關(guān)的低鈉血癥中的作用，氟氫可的松（口服劑量為0.1 ～0.4 mg/d，起始小劑量）可使早期血清鈉水平恢復(fù)正常，且不會(huì)影響6 個(gè)月的預(yù)后。在CSWS 患者糾正低鈉血癥的過程中必須注意：在將血鈉提高到安全水平的過程中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血鈉濃度，補(bǔ)鈉過度可導(dǎo)致高鈉血癥，引起肌肉抽搐、癲癇發(fā)作、昏迷甚至死亡。另外，低鈉血癥不可糾正過快，尤其是對(duì)于慢性低鈉血癥患者，若糾正過快有可能導(dǎo)致腦橋中央髓鞘溶解的風(fēng)險(xiǎn)。通常血鈉上升速度每天不超過10 ～12 mmol/L，對(duì)于那些長期低鈉血癥的患者，推薦糾正速度為每2 h 不超過1 mmol/L 或24 h 不超過10 mmol/L。應(yīng)特別注意低血容量性低鈉血癥患者，當(dāng)血容量恢復(fù)時(shí)，血鈉水平可能會(huì)迅速升高。一旦達(dá)到正常的血容量，應(yīng)再次評(píng)估低鈉血癥的程度。應(yīng)當(dāng)注意，額外的液體可能會(huì)導(dǎo)致腦水腫、肺水腫、心力衰竭和腎功能不全的發(fā)生，故應(yīng)避免給患者輸注過多的液體，尤其是那些充血性心力衰竭或慢性腎功能衰竭（中風(fēng)患者常見的合并癥）患者。通過及時(shí)合理的治療，CSWS 通常會(huì)在幾周至幾個(gè)月內(nèi)得到糾正，長期治療并不需要。非蛛網(wǎng)膜下腔出血引起的CSWS 患者大多數(shù)預(yù)后良好。但是，盡管采取了最佳治療策略，仍有一些病人可能有輕微的神經(jīng)功能缺損。CSWS 的治療必須發(fā)揮多學(xué)科協(xié)作的優(yōu)勢(shì)，跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)（如急診科、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、ICU 醫(yī)師、?？谱o(hù)士和藥劑師）的參與能改善患者的預(yù)后。

5 小結(jié)與展望

CSWS 是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中導(dǎo)致低鈉血癥的最常見原因，雖然目前對(duì)其認(rèn)識(shí)較前逐步加深，但其確切的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。CSWS 與SIADH 有許多相似的臨床特征，但治療策略完全不同，故鑒別CSWS 與SIADH 至關(guān)重要。雖然容量狀態(tài)的評(píng)估和FEUA 在鑒別CSWS 與SIADH 中發(fā)揮著重要作用，但也存在著一定的局限性。在未來的工作中，我們應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步研究CSWS 的病理生理機(jī)制，同時(shí)進(jìn)一步研究探索無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、安全的容量評(píng)價(jià)指標(biāo)或方法，從而更有利于CSWS 的診治，降低患者的病死率，改善其預(yù)后。