廖傳志，彭軍

武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院神經內科，武漢430060

阿爾茨海默?。ˋD）是一種進行性神經退行性疾病，據(jù)報道，大約50%以上的AD患者伴有明顯的睡眠障礙，包括失眠、阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征、快速眼動睡眠行為障礙、睡眠呼吸暫停、睡眠時間縮短、睡眠片段化、慢波睡眠（SWS）中斷和晝夜節(jié)律失調［1］。與正常人相比，AD患者的總睡眠時間縮短，睡眠效率降低，睡眠連續(xù)性降低，睡眠開始潛伏期延長，快速眼動睡眠（REM）潛伏期延長，REM期縮短，SWS比例降低，入睡后覺醒增加，δ和θ功率降低，總睡眠時長中非快速眼動睡眠（NREM）1期比例延長，低氧血癥更加嚴重。研究發(fā)現(xiàn)，AD與失眠和睡眠時長有共同的遺傳基礎，較高的失眠風險與較高的AD風險存在因果關系［2］。長期的睡眠中斷可能影響細胞增殖和神經發(fā)生的基礎速率，危及海馬的完整性，從而導致認知功能障礙，并促進情緒障礙的發(fā)展。新近研究表明，睡眠障礙與認知、學習及記憶功能下降有關，使AD發(fā)生風險增加，并促進AD進展［1］。睡眠障礙與AD之間可能存在雙向關系，兩者形成惡性循環(huán)加重病情。為了闡明AD與睡眠障礙之間的關系，現(xiàn)將AD與睡眠障礙的相互作用機制綜述如下。

1 β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積參與AD與睡眠障礙的相互作用

Aβ的神經毒性作用在AD病程進展中發(fā)揮主要作用。Aβ的神經毒性作用可擾亂下丘腦視交叉上核的神經功能，并損害整個大腦晝夜神經活動調節(jié)，導致睡眠障礙。

1.1 AD通過Aβ沉積影響睡眠障礙

1.1.1 Aβ寡聚體長度對睡眠障礙的影響 Aβ通過其不同長度的寡聚體急性和可逆性地增強或抑制睡眠，較短Aβ寡聚體通過腎上腺素能受體b2和孕酮膜受體組分1誘導急性覺醒，而較長Aβ寡聚體通過朊蛋白信號級聯(lián)誘導睡眠。在AD進展期間，大腦長Aβ寡聚體與短Aβ寡聚體的比例發(fā)生改變，導致睡眠障礙發(fā)生［4］。

1.1.2 Aβ通過膽堿能系統(tǒng)對睡眠障礙的影響 在睡眠過程中，膽堿能系統(tǒng)通過釋放乙酰膽堿促進快速眼動睡眠的發(fā)生；在非快速眼動睡眠階段，膽堿能系統(tǒng)沒有活躍地釋放乙酰膽堿，這有助于維持較深的睡眠狀態(tài)。Aβ對膽堿能系統(tǒng)有多重作用，包括抑制膽堿合成、干擾乙酰膽堿釋放、影響乙酰膽堿能受體功能和對膽堿能神經元的損害。在AD小鼠中，膽堿能神經元數(shù)量減少，膽堿乙酰轉移酶基因表達降低，導致AD小鼠睡眠—覺醒周期紊亂以及睡眠中斷［5］。

1.1.3 Aβ通過N-甲基-D-天冬氨酸受體（NDMAR）失調對睡眠障礙的影響 NDMAR與慢振蕩的產生有關，Aβ可引起NDMAR失調，導致NREM睡眠期間慢振蕩中斷，進一步引起AD患者睡眠障礙。

1.1.4 Aβ通過腦內水通道蛋白（AQP4）遺傳變異對睡眠障礙的影響 腦組織AQP4由星形細胞終末足表達，參與類淋巴系統(tǒng)介導的Aβ清除。AQP4基因變異與自我報告的睡眠質量改變有關，并調節(jié)入睡所需時間、睡眠時長和大腦Aβ負擔之間的關系，AQP4單核苷酸多態(tài)性可能使患者因較高的Aβ負擔而導致睡眠參數(shù)欠佳［5］。

1.1.5 Aβ通過改變朊蛋白結構對睡眠障礙的影響 細胞朊蛋白參與調節(jié)睡眠和晝夜節(jié)律，Aβ寡聚體與細胞朊病毒蛋白結合可能改變其結構，破壞其在睡眠調節(jié)中的生理功能。對野生型小鼠急性側腦室注射人工合成的Aβ1-42寡聚體，小鼠REM和非REM睡眠損害以及睡眠片段化增加；而對細胞朊病毒蛋白缺陷小鼠注射人工合成的Aβ1-42寡聚體不會損害其睡眠。這表明朊蛋白可能參與介導Aβ導致睡眠障礙的過程。

Aβ寡聚體、膽堿能系統(tǒng)、NDMAR、AQP4以及朊蛋白可能是治療AD或輕度認知功能障礙相關睡眠障礙的潛在治療靶點，調節(jié)這些靶點的藥物可能減緩這兩種疾病的進展。

1.2 睡眠障礙促進Aβ沉積對AD的影響 睡眠障礙可引起或加重Aβ沉積，睡眠碎片化、睡眠時間更短、睡眠質量更低的AD患者比睡眠正常的AD患者有更嚴重的Aβ沉積，且Aβ積累速度更快。相反，適當?shù)乃呖山档虯β水平，增強Aβ清除能力。研究表明，與睡眠相比，覺醒與突觸的Aβ生成及釋放增加相關，在覺醒狀態(tài)下驅動Aβ生成的神經元活動在SWS時減慢。CHEN等［2］報道，中樞晝夜節(jié)律紊亂可導致海馬Aβ節(jié)律改變，并導致Aβ積累。NGO等［6］報道，睡眠慢波活動在健康老化和病理性老化過程中均下降，影響Aβ的清除和認知能力。Aβ由神經元產生并分泌到大腦間質液中，腦間質液中Aβ水平與覺醒時間呈正相關，與睡眠時間呈負相關。人類急性睡眠剝奪可通過增加夜間Aβ生成量，使腦脊液中可溶性Aβ增加25%～30%，睡眠剝奪后Aβ清除率降低也可能是導致Aβ水平升高的原因。

由此可見，睡眠障礙可促進Aβ沉積，但由于國內睡眠監(jiān)測技術尚未完全普及，此類研究相對較少，關于不同睡眠參數(shù)對AD患者或正常受試者Aβ沉積的影響有待進一步深入探討。

2 tau蛋白聚集參與AD與睡眠障礙的相互作用

過度磷酸化tau蛋白在細胞內聚集為神經原纖維纏結（NFT）是AD的病理特征。tau蛋白過度磷酸化是tau蛋白介導的神經變性的早期步驟，與NFT在細胞內聚集、神經元和突觸丟失以及AD患者最終的認知功能障礙相關。

2.1 AD通過tau蛋白聚集誘發(fā)睡眠障礙 研究顯示，AD患者內側顳葉的tau蛋白聚集與受損的NREM睡眠紡錘波—慢振蕩耦合相關，腦脊液總tau蛋白水平與紡錘體密度和持續(xù)時間的減少顯著相關［7］。此外，早期tau蛋白聚集引起的睡眠中斷具有促進Aβ沉積的可能，Aβ與tau蛋白協(xié)同作用導致睡眠障礙，加速AD發(fā)病［8］。

一項研究顯示，AD患者臂旁核、藍斑核（LC）、中腦導水管周圍灰質、中脊背核、下丘腦外側核、結節(jié)乳頭核和基底前腦等參與睡眠調節(jié)的腦區(qū)均表現(xiàn)出不同程度的tau蛋白相關病理改變，提示tau蛋白可能通過聚集在這些區(qū)域來影響睡眠。另外，腦干是過度磷酸化tau蛋白聚集的第一個腦區(qū)，而且腦干中存在與睡眠調節(jié)有關的區(qū)域，過度磷酸化的tau蛋白可能通過損害這些睡眠調節(jié)區(qū)域引起睡眠障礙［9］。

2.2 睡眠障礙通過加速tau蛋白聚集導致AD 睡眠—覺醒周期能夠調節(jié)腦間質液中的tau蛋白水平，睡眠剝奪會增加腦間質液和腦脊液中的tau蛋白水平以及病理性擴散。一旦tau蛋白開始在神經元內累積，病理形式的tau蛋白就會通過突觸連接的網絡傳播，這是睡眠剝奪促進AD發(fā)病的可能機制。睡眠障礙可能通過激活磷酸激酶增加tau蛋白磷酸化并導致NFT形成，進而導致AD。

3 藍斑核—去甲腎上腺素（LC-NE）能系統(tǒng)功能失調參與AD與睡眠障礙的相互作用

LC是一個位于第四腦室頂蓋附近的腦干核，是大腦NE的主要來源，它向中樞神經系統(tǒng)的各個區(qū)域發(fā)送投射，涉及睡眠結構、覺醒、學習、記憶鞏固的調節(jié)和炎癥的調節(jié)。

3.1 睡眠障礙通過LC-NE能系統(tǒng)功能失調促進AD 睡眠障礙可通過改變LC-NE能系統(tǒng)功能而促進AD進展。晚年睡眠—覺醒中斷與LC-NE能系統(tǒng)惡化可能存在關聯(lián)，這種關聯(lián)在AD患者中更加明顯。在認知功能未受損的老年人群中，自我報告的夜間覺醒次數(shù)增多與通過MRI序列測量的中尾LC完整性較低有關［8］。這表明睡眠障礙可使LC-NE完整性降低，而LC完整性降低可增加AD發(fā)病風險。LC-NE能系統(tǒng)通過影響膠質細胞和微血管而發(fā)揮代謝和神經保護作用，LC-NE神經元亞群可以通過與前腦區(qū)不同的連接調節(jié)特定的認知過程。LC釋放的NE導致睡眠紡錘波周期性聚集，當NE水平較高時，紡錘體活動則降低，而紡錘體活動降低與tau蛋白水平相關，反映軸突損傷或tau蛋白分泌改變［10］。因此推測，持續(xù)的睡眠障礙可能引起LC結構及功能的病理改變，使NE分泌異常，紡錘體活動降低，從而維持或加速AD病理進展。

3.2 AD通過損害LC-NE能系統(tǒng)介導睡眠障礙 隨著AD進展，LC出現(xiàn)顯著的神經元缺失，這被認為是導致AD睡眠障礙臨床和病理表現(xiàn)的原因。Aβ沉積和tau蛋白聚集與LC-NE之間可能存在聯(lián)系。尸檢研究表明，在皮質Aβ沉積被檢測到之前，LC是tau蛋白病理的起源位置。最近的研究發(fā)現(xiàn)，NE代謝物共價修飾藍斑區(qū)tau蛋白的K353位點，促進tau蛋白聚集和病變的擴散［11］。KAM等［10］研究顯示，大腦皮質tau蛋白聚集與LC的完整性下降有關。LC對睡眠—覺醒周期具有重要調節(jié)作用，LC-NE能信號通路是睡眠控制的途徑。LC損傷可能是睡眠期中斷的基礎，包括睡眠階段腦電圖特征的改變、夜間覺醒增加和REM事件的抑制。LC的早期變化可能是AD患者在認知和行為改變之前出現(xiàn)睡眠中斷癥狀的基礎［12］。以上證據(jù)表明，AD病程中的tau蛋白聚集通過損壞LC-NE能系統(tǒng)功能和完整性來發(fā)揮干擾睡眠的作用。

LC-NE能系統(tǒng)處于初始AD相關病理生理過程和睡眠—覺醒失調的交叉點，具有至關重要的地位。未來的研究可評估LC-NE能系統(tǒng)的結構完整性或其靜息狀態(tài)功能活動模式是否與腦電圖顯示的AD患者睡眠狀態(tài)相關。

4 食欲素能系統(tǒng)功能失調參與AD與睡眠障礙的相互作用

食欲素是一種由下丘腦釋放的神經遞質，其通過下丘腦中的食欲素能神經元促進和穩(wěn)定覺醒，減少快速眼動睡眠和SWS以及增加覺醒來調節(jié)白天覺醒和夜間睡眠，進而促進Aβ的產生［13］。

4.1 AD通過食欲素能系統(tǒng)促進睡眠障礙 研究發(fā)現(xiàn)，中重度AD患者腦脊液中食欲素濃度顯著升高。AD患者存在血腦屏障損傷，其特征是腦脊液中基質金屬蛋白酶3（MMP-3）顯著增加，進而觸發(fā)外側下丘腦釋放更多的食欲素，導致睡眠覺醒增加［14］。AD患者外側下丘腦區(qū)在疾病的皮質前階段存在異常的tau蛋白病理，這可能導致其中的食欲素能神經元顯著丟失，并且損害其他神經元功能，如表達食欲素的谷氨酸能神經元，從而引起睡眠障礙。

4.2 睡眠障礙通過影響食欲素能系統(tǒng)加劇AD 腦間質食欲素的濃度與睡眠—覺醒狀態(tài)有關。動物實驗顯示，AD小鼠的睡眠障礙與Aβ和tau蛋白的積累呈正相關，這導致了食欲素能系統(tǒng)的過度激活［15］。濃度升高的食欲素可能通過抑制小膠質細胞的吞噬來阻礙Aβ降解，增加Aβ在大腦中的沉積，從而加劇AD。

睡眠障礙可能通過增加腦內食欲素水平而促進AD發(fā)病及進展，同時AD對食欲素能系統(tǒng)的影響也能間接作用于睡眠，二者之間存在雙向關聯(lián)。

5 氧化應激參與AD與睡眠障礙的相互作用

氧化應激可增加MMP和氮氧化合物的活性，從而導致少突膠質細胞和內皮細胞功能障礙和睡眠中斷。睡眠通過減少自由基產生來保護大腦，增加機體對氧化應激的抵抗力；而睡眠障礙影響能量代謝，抑制抗氧化防御系統(tǒng)，導致內質網應激，從而使自由基生成增多，造成氧化應激［16］。

5.1 AD通過氧化應激導致睡眠障礙 在AD早期階段，有很多病理變化與氧化應激相關。在AD和輕度認知功能障礙患者體內，還原型谷胱甘肽水平降低；在家族性AD患者的成纖維細胞中，存在鈣信號、線粒體氧化和離子通道功能的異常等氧化應激證據(jù)。

氧化應激是導致睡眠障礙的重要因素之一。首先，氧化應激可以直接影響睡眠調節(jié)中的神經遞質系統(tǒng)。氧化應激會降低神經遞質的合成和釋放，從而擾亂正常的睡眠調節(jié)過程；其次，氧化應激可以干擾睡眠質量和睡眠結構。氧化應激可以導致睡眠結構異常，如REM和NREM睡眠的比例失衡，以及NREM睡眠中的SWS減少等；此外，氧化應激也會引發(fā)炎癥反應，伴隨著促炎細胞因子的釋放，這些促炎細胞因子可以直接或間接干擾睡眠調節(jié)中的神經遞質系統(tǒng)，并激活覺醒中樞，導致入睡困難。

5.2 睡眠障礙通過氧化應激導致AD 氧化應激可以促進衰老過程中的Aβ沉積，對AD發(fā)病具有關鍵影響。動物實驗表明，長時間睡眠剝奪后大鼠腦內谷胱甘肽濃度顯著降低，而谷胱甘肽是體內清除自由基的抗氧化劑，其減少會增加體內氧化應激水平。在氧化損傷條件下，少突膠質細胞以及髓鞘更新受到損害，并且可能導致早期AD期間觀察到的脫髓鞘表型［17］。

氧化應激產物ROS誘導的MMP活性可引起血腦屏障破壞，進而加速AD進展。氧化應激是腦小血管疾病（CSVD）的核心特征和早期致病因素，而CSVD被認為是AD發(fā)病的原因之一，睡眠對抵抗CSVD具有重要作用，睡眠質量差可能導致CSVD進展［17］。這提示睡眠障礙可間接增加AD的發(fā)病風險。

由上可見，AD患者體內氧化應激水平升高，導致患者發(fā)生相關睡眠障礙的風險增加；同時睡眠障礙會提高體內氧化應激水平，進而導致AD發(fā)生和進展。

6 神經炎癥參與AD與睡眠障礙的相互作用

神經炎癥的典型癥狀包括神經元損傷及認知障礙等。睡眠障礙和炎癥是AD進程中兩個非常重要的因素，二者相互影響，加速AD進展。

6.1 AD通過通過促進神經炎癥影響睡眠 BMAL1蛋白是生物鐘的效應因子，能夠調節(jié)晝夜節(jié)律，同時也是氧化應激、神經膠質細胞激活和神經變性的調節(jié)因子。Aβ可以促進BMAL1蛋白降解，放大炎癥反應和神經變性［5］。當機體處于炎癥狀態(tài)時，調節(jié)睡眠的生物鐘通路被干擾、神經元受損害、超氧化物歧化酶的活性降低等多種情況都可能誘導睡眠障礙的發(fā)生。國外研究顯示，Aβ沉積會誘導活化細胞因子、導致白細胞介素和前列腺素生成，并刺激一些神經元元件，造成神經炎癥反應，同時也會擾亂調節(jié)睡眠的生物鐘通路，損害相應的神經元健康，引起睡眠障礙［18］。

6.2 睡眠障礙通過促進神經炎癥影響AD 睡眠剝奪或睡眠限制可激活全身炎癥反應，提高炎癥因子水平，而炎癥因子水平與Aβ沉積呈正相關。某些炎癥表現(xiàn)，如小膠質細胞功能激活、神經元損傷和中樞神經系統(tǒng)局部炎癥，既是AD的病理表現(xiàn)，同時也會引起Aβ清除減少，加速AD進展。最近研究表明，睡眠障礙會對小膠質細胞的形態(tài)和吞噬功能產生影響，從而降低Aβ的清除效率。此外，前額葉快頻率睡眠紡錘體表達缺陷與膠質細胞激活之間存在顯著相關性［19］。睡眠障礙還會導致腦脊液中Aβ和tau蛋白含量增加，而這些蛋白質能夠激活神經系統(tǒng)疾病中的神經炎癥［7］。動物實驗表明，慢性睡眠剝奪可增加AD小鼠小膠質細胞活化，加重其再認記憶、工作記憶和條件恐懼記憶的損害，其機制可能與加重海馬Aβ沉積和小膠質細胞的過度激活有關［20］。因此認為，睡眠障礙很可能是AD發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。

AD通過促進神經炎癥影響睡眠，睡眠障礙與炎癥因子升高、Aβ沉積、小膠質細胞活化等因素相關，可能是AD發(fā)展的重要因素之一。神經炎癥可能是連接睡眠障礙和AD的生物途徑。

7 谷氨酸能和γ-氨基丁酸（GABA）能系統(tǒng)失調參與AD與睡眠障礙的相互作用

谷氨酸能系統(tǒng)參與神經元的興奮作用，在學習、記憶和情緒調節(jié)方面發(fā)揮重要作用；GABA能系統(tǒng)則具有抑制性質，可以緩解過度興奮所引起的反應，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、安眠等作用。這兩種系統(tǒng)的平衡對于大腦的正常功能、行為、情感以及睡眠產生直接影響。

7.1 AD通過抑制GABA能系統(tǒng)介導睡眠障礙 動物實驗顯示，AD小鼠出現(xiàn)覺醒增加，NREM和REM睡眠減少，其腹外側視前核GABA能神經元活性受到抑制，在臂旁核中，GABA能神經元活性被抑制，而Glu能神經元活性升高［21］。在通過側腦室注射鏈脲佐菌素誘導AD大鼠模型后第7天，發(fā)現(xiàn)其面旁區(qū)GABA能神經元明顯減少，并且從第14天開始出現(xiàn)覺醒增加和REM、NREM睡眠減少［22］。這表明面旁區(qū)GABA能神經元也參與了NREM睡眠期SWS和皮質慢波活動的啟動和維持。

7.2 睡眠障礙通過影響Glu和GABA能系統(tǒng)促進AD Glu和GABA分別是Glu能和GABA能系統(tǒng)中主要的興奮性和抑制性神經遞質。研究顯示，亞健康失眠患者腦內主要神經遞質GABA、Glu、乙酰膽堿和NE均下降，其中GABA、Glu的下降與亞健康失眠狀態(tài)關系更為密切，失眠越重，GABA、Glu下降越明顯［23］。睡眠障礙導致Glu水平升高，從而引起神經元損傷和凋亡，這可能是AD發(fā)生的一個關鍵因素。同時，睡眠障礙還會導致GABA水平降低，引起神經元過度興奮，由此引發(fā)神經炎癥反應和氧化應激，加速AD進展。另有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙可影響突觸可塑性，進而影響Glu和GABA系統(tǒng)的平衡，導致AD的發(fā)生和發(fā)展［24］。

Glu能和GABA能系統(tǒng)在AD相關睡眠障礙中具有重要作用，調節(jié)這兩種神經遞質的水平來治療睡眠障礙可能有助于延緩AD進展。睡眠障礙對Glu和GABA系統(tǒng)以及Aβ代謝清除的影響可能是AD發(fā)生發(fā)展的一個重要因素。因此，針對睡眠障礙的治療可能有助于預防和治療AD。

綜上所述，睡眠障礙通過多種機制導致AD相關神經病理改變，睡眠通過影響Aβ生成與清除、tau蛋白聚集、LC-NE能系統(tǒng)功能等機制來促進AD進展。相反，AD病理又能通過某些機制促使患者發(fā)生睡眠障礙。睡眠的改變對預測AD的發(fā)病風險有一定臨床意義，同時AD患者易發(fā)生睡眠障礙，對AD患者進行睡眠監(jiān)測有助于控制疾病進展。目前對于AD與睡眠障礙之間相互作用的分子機制尚未完全闡明，未來需要更深入的研究探討。