楊霞，寧宗

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，南寧530021

肺部炎癥性疾病通常由細(xì)菌、病毒、真毒等感染所致，其發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)呈顯著升高趨勢(shì)［1］。研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)炎癥反應(yīng)紊亂（即炎癥風(fēng)暴和免疫麻痹）與肺部炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［2］。巨噬細(xì)胞是一種先天性免疫細(xì)胞，其作為自然免疫細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞，對(duì)維持肺部免疫環(huán)境具有重要作用。巨噬細(xì)胞具有高度異質(zhì)性，可分為M0、M1、M2、Mox及M4多個(gè)亞型。M0型是指處于未激活狀態(tài)的巨噬細(xì)胞，經(jīng)細(xì)胞因子及趨化因子激活后可分化為M1型和M2型；M1型能夠促使促炎細(xì)胞因子大量釋放，具有促炎作用；M2型可產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。巨噬細(xì)胞主要有5種活化形式，即先天性活化、體液活化、經(jīng)典活化、選擇性活化、固有/獲得性鈍化。當(dāng)機(jī)體受到刺激后巨噬細(xì)胞發(fā)生形態(tài)、功能及表型等轉(zhuǎn)變，這種可塑性改變即為巨噬細(xì)胞的極化［3］。極化的巨噬細(xì)胞可以進(jìn)一步產(chǎn)生不同的影響，如M2型巨噬細(xì)胞不僅可以抑制M1型巨噬細(xì)胞抗原提呈、促炎因子的分泌，還能促進(jìn)損傷肺組織愈合，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能平衡。此外，巨噬細(xì)胞具有較強(qiáng)的可塑性，可由激活的M1型向M2型轉(zhuǎn)變，亦可由M2型向M1型轉(zhuǎn)變。正常情況下，M1和M2型巨噬細(xì)胞處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，但當(dāng)機(jī)體受到外界因素影響時(shí)，靜止的M0型巨噬細(xì)胞發(fā)生極化，打破M1、M2型巨噬細(xì)胞的分布和比例，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)失衡，產(chǎn)生炎癥因子風(fēng)暴。因此，維持巨噬細(xì)胞M1/M2的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在肺部炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要的靶向作用，但其具體作用機(jī)制目前尚未完全闡明。現(xiàn)將調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)信號(hào)通路及肺部炎癥性疾病中巨噬細(xì)胞極化失衡的研究進(jìn)展綜述如下。

1 調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)信號(hào)通路

1.1 Notch信號(hào)通路 作為一種在進(jìn)化上高度保守的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，Notch信號(hào)通路在細(xì)胞的分化、增殖及生存過(guò)程中發(fā)揮重要作用。哺乳動(dòng)物中的Notch信號(hào)通路由Notch受體、配體、調(diào)節(jié)因子和相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子組成。研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)通路與巨噬細(xì)胞極化密切相關(guān)，激活的Notch信號(hào)通路可促進(jìn)M0型巨噬細(xì)胞向M1型極化，而阻斷Notch信號(hào)通路可促使M0型向M2型極化［5］。趙興艷等［6］報(bào)道，細(xì)支氣管炎小鼠中存在巨噬細(xì)胞M1/M2極化失衡，予以重組Jagged1蛋白激活Notch信號(hào)通路后，M2型巨噬細(xì)胞發(fā)生極化，逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞M1/M2失衡，明顯改善肺組織炎癥。以上研究結(jié)果提示，Jagged1/Notch1信號(hào)通路與M2型巨噬細(xì)胞極化密切相關(guān)。郭世博等［7］報(bào)道，抑制Notch信號(hào)下游可以調(diào)控巨噬細(xì)胞極化關(guān)鍵分子SIRPα表達(dá)，促使巨噬細(xì)胞向M1型極化。因此推測(cè)，Notch信號(hào)通路調(diào)控的巨噬細(xì)胞極化可能在肺部炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。

1.2 Toll樣受體（TLRs） TLRs屬于進(jìn)化中一個(gè)保守的模式識(shí)別受體家族，主要表達(dá)在固有免疫細(xì)胞上，如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，是識(shí)別病原微生物的重要免疫分子，在炎癥反應(yīng)和免疫防御中發(fā)揮重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)11種TLRs，即TLR1～TLR11。TLR2在巨噬細(xì)胞表面有豐富的表達(dá)，TLR2信號(hào)被活化后，影響巨噬細(xì)胞向M1表型轉(zhuǎn)化的極化過(guò)程，導(dǎo)致炎癥因子表達(dá)增加［8］。湯祥瑞等［9］觀察TLR4對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響，發(fā)現(xiàn)激活TLR4下游的核因子STAT1后，巨噬細(xì)胞由M0型向M1型極化。童睿等［10］報(bào)道，激活TLR9可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞由M2型向M1型極化。最新研究發(fā)現(xiàn)，抑制TLR4信號(hào)通路可以逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞向M1促炎表型的轉(zhuǎn)化，干預(yù)巨噬細(xì)胞極化過(guò)程［11］。

1.3 核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2（Nrf2）/血紅素氧化酶1（HO-1） Nrf2/HO-1在抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡等方面發(fā)揮重要作用。Nrf2是抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子，可調(diào)控下游HO-1轉(zhuǎn)錄［12］。而HO-1作為Nrf2調(diào)控的下游Ⅱ相解毒酶，被認(rèn)為是最強(qiáng)的抗氧化蛋白。研究顯示，Nrf2與巨噬細(xì)胞極化密切相關(guān)，激活Nrf2可抑制巨噬細(xì)胞M0型向M1型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為M2型［13］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路可以抑制巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)換，促進(jìn)其向M2型轉(zhuǎn)換，從而緩解炎癥反應(yīng)［14］。此外，HO-1主要表達(dá)在肺泡巨噬細(xì)胞中。萬(wàn)斌斌等［15］通過(guò)建立小鼠海水淹溺性急性肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)肺組織中HO-1含量降低，而作為M1型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的iNOS表達(dá)明顯增加。對(duì)敲除HO-1的HO-1M-KO小鼠進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)HO-1功能缺失可促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化，加重肺損傷過(guò)程。上述結(jié)果提示，Nrf2/HO-1能夠抑制巨噬細(xì)胞M1的極化作用。

2 巨噬細(xì)胞M1/M2失衡在肺部炎癥性疾病中的作用

2.1 巨噬細(xì)胞M1/M2失衡在急性肺損傷（ALI）中的作用 極化的巨噬細(xì)胞可以釋放大量炎癥因子，導(dǎo)致肺局部炎癥微環(huán)境失衡，出現(xiàn)炎癥風(fēng)暴，甚至發(fā)生ALI。M1型巨噬細(xì)胞主要通過(guò)分泌一系列炎癥細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)ALI進(jìn)展，起到促炎作用；而M2型巨噬細(xì)胞則以拮抗M1型巨噬細(xì)胞為主，起到抑制炎癥的作用。在炎癥反應(yīng)早期，機(jī)體在外界因素刺激下，M1型肺泡巨噬細(xì)胞被激活，釋放過(guò)氧化物和基質(zhì)金屬蛋白酶等細(xì)胞毒性介質(zhì)，觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)炎癥風(fēng)暴，加重肺組織損傷。隨著病原微生物被清除，活化的M1型巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化，M2型肺泡巨噬細(xì)胞被激活，發(fā)揮抗炎作用。因此，巨噬細(xì)胞的極化方向與炎癥反應(yīng)的發(fā)生、轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，如果M1/M2平衡失調(diào)，ALI則會(huì)惡化。當(dāng)M1型巨噬細(xì)胞過(guò)度激活，肺組織受損進(jìn)一步加重，產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子；當(dāng)M2型巨噬細(xì)胞過(guò)度激活，機(jī)體對(duì)病原的清除能力下降，導(dǎo)致肺組織纖維化，產(chǎn)生慢性肺炎。因此，M1型巨噬細(xì)胞的的促炎反應(yīng)和M2型巨噬細(xì)胞的抑炎反應(yīng)維持相對(duì)平衡與肺部損傷和修復(fù)密切相關(guān)。

巨噬細(xì)胞M1/M2失衡參與ALI的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)歸過(guò)程。在缺氧誘導(dǎo)的ALI小鼠肺泡巨噬細(xì)胞中，M1型巨噬細(xì)胞含量顯著增加，釋放大量炎癥因子；M1/M2失衡，致使肺局部炎癥微環(huán)境失衡，加重炎癥因子釋放［16］。在脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥肺損傷模型大鼠中，給予大黃干預(yù)后促進(jìn)了M2型巨噬細(xì)胞極化，大鼠病死率顯著降低［17］。由此可見(jiàn)，巨噬細(xì)胞極化或?qū)⒊蔀轭A(yù)防和治療ALI的有效靶點(diǎn)。

2.2 巨噬細(xì)胞M1/M2失衡在支氣管哮喘中的作用固有免疫激活和反應(yīng)不平衡在哮喘發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。哮喘作為一種免疫失調(diào)性疾病，其發(fā)生機(jī)制與Th1/Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)失衡密切相關(guān)。Th1細(xì)胞主要通過(guò)分泌IL-2、干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等發(fā)揮細(xì)胞免疫作用，Th2細(xì)胞通過(guò)分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等細(xì)胞因子發(fā)揮體液免疫作用。作為自然免疫細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過(guò)抗原呈遞、識(shí)別、吞噬和清除多種抗等參與哮喘發(fā)病過(guò)程中起關(guān)鍵作用。IL-4、IL-13是M2巨噬細(xì)胞極化的主要誘導(dǎo)劑，是Th2型哮喘的主要炎癥因子，誘導(dǎo)產(chǎn)生具有抑炎和修復(fù)作用的肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和Th2細(xì)胞等，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子分泌。過(guò)敏性哮喘中M2型巨噬細(xì)胞占主導(dǎo)地位，表現(xiàn)為M2極化，以Th2細(xì)胞反應(yīng)為主［18］。在非過(guò)敏性哮喘中，M1型巨噬細(xì)胞占主導(dǎo)地位，表現(xiàn)為M1極化，Th1和Th17細(xì)胞表達(dá)增加。特別是肥胖型哮喘不僅導(dǎo)致脂肪組織以M1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主，而且還可以促進(jìn)M2型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1型［19］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在肥胖哮喘小鼠中，氣道高反應(yīng)性增加與適應(yīng)性免疫無(wú)關(guān)，通過(guò)分泌IL-17導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高，而肺組織中TNF-α主要來(lái)源于肺泡巨噬細(xì)胞，M1型巨噬細(xì)胞可高表達(dá)TNF-α，從而加重哮喘病情［20］。因此，肥胖型哮喘的原因可能與M1巨噬細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化失衡有關(guān)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化平衡可能成為臨床解決哮喘的重要途徑之一。

2.3 巨噬細(xì)胞M1/M2失衡在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）中的作用 COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病，其氣道炎癥與巨噬細(xì)胞在氣道內(nèi)大量募集和激活、CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等有關(guān)；此外，巨噬細(xì)胞的過(guò)度募集和活化還會(huì)加重氣道炎癥，其數(shù)量與COPD病情嚴(yán)重程度呈正比［21］。COPD作為一種異質(zhì)性疾病，免疫失衡在氣道炎癥中發(fā)揮重要作用，而作為肺部最重要的免疫細(xì)胞之一的巨噬細(xì)胞，通過(guò)抗原遞呈參與COPD發(fā)病過(guò)程中炎癥及免疫防御調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，M1/M2失衡在COPD發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位。張朝輝［22］報(bào)道，急性加重期COPD患者外周血中M1及M1/M2均明顯下降，提示巨噬細(xì)胞極化程度與疾病發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，其可能通過(guò)影響IL-6、IL-12、IL-13、TNF-α水平，從而影響肺功能。此外，Th17細(xì)胞通過(guò)分泌IL-17來(lái)促進(jìn)炎癥因子釋放，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，在COPD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用；而IL-17作為一種免疫調(diào)節(jié)因子可參與巨噬細(xì)胞表型的調(diào)控。因此推測(cè)，靶向調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化方向可能成為COPD治療的新靶點(diǎn)。

2.4 巨噬細(xì)胞M1/M2失衡在新型冠狀病毒（SARSCoV-2）肺炎（COVID-19）中的作用 免疫反應(yīng)失調(diào)是COVID-19發(fā)病機(jī)制的核心，巨噬細(xì)胞極化對(duì)促進(jìn)/抑制病毒感染和傳播發(fā)揮重要作用。過(guò)度免疫反應(yīng)引起大量促炎細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞減少，促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞極化，并進(jìn)一步釋放過(guò)量的炎癥細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染通過(guò)巨噬細(xì)胞極化激活Th1和Th2反應(yīng)，導(dǎo)致COVID-19患者血清中Th1相關(guān)細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IFN-γ和Th2相關(guān)細(xì)胞因子IL-4、IL-10均顯著增加［23］。而活化的巨噬細(xì)胞一方面可募集大量單核—巨噬細(xì)胞，一方面啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答，促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生并釋放大量炎癥因子。此外，病毒本身還可以直接破壞巨噬細(xì)胞，形成炎癥風(fēng)暴，進(jìn)一步加重肺組織損傷。

2.5 巨噬細(xì)胞M1/M2失衡在肺癌中的作用 肺癌是一種炎癥相關(guān)性疾病，長(zhǎng)期慢性肺部炎癥可增加肺癌罹患風(fēng)險(xiǎn)。免疫反應(yīng)失衡在肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。巨噬細(xì)胞在肺癌組織中的表達(dá)非常豐富，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2型巨噬細(xì)胞多于抑制腫瘤生長(zhǎng)的M1型巨噬細(xì)胞，從而形成腫瘤前免疫微環(huán)境。宋雪等［24］報(bào)道，在肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中存在M1/M2失衡，給予miR-210干預(yù)后可以調(diào)控M1/M2巨噬細(xì)胞比例，從而抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，其作用機(jī)制是通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型分化、抑制其向M2型分化，逆轉(zhuǎn)其失衡。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞主要表現(xiàn)為M2型，有利于腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。因此，靶向腫瘤浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞可能成為抗腫瘤免疫的一個(gè)潛在途徑。

巨噬細(xì)胞極化是近年來(lái)肺部炎癥性疾病研究的熱點(diǎn)，具有高度可塑性及異質(zhì)性的巨噬細(xì)胞在特定微環(huán)境刺激下可以極化為不同的功能表型，M1/M2巨噬細(xì)胞極化貫穿疾病的全過(guò)程，兩者相互轉(zhuǎn)化，保持動(dòng)態(tài)平衡，及時(shí)識(shí)別并糾正M1/M2巨噬細(xì)胞極化失衡可以有效調(diào)控疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。然而，目前尚不清楚有關(guān)巨噬細(xì)胞極化在肺部炎癥性疾病中的具體作用機(jī)制，針對(duì)巨噬細(xì)胞極化這一靶點(diǎn)為治療肺部炎癥性疾病提供了新的策略，但仍需進(jìn)一步深入研究和探討。