辜慧，李茜

四川大學華西醫(yī)院麻醉科，成都610041

尼曼匹克病（NPD）是一種罕見的先天性脂質(zhì)代謝異常導致脂類沉積的常染色體隱性遺傳病，其特點是過量的脂質(zhì)（主要是鞘磷脂和膽固醇）沉積于心臟、肺、肝臟、脾臟、骨髓、甚至大腦等重要器官，并導致相應的癥狀［1］。尼曼匹克病罕見但病情復雜，且患者常常因明確診斷需要行麻醉鎮(zhèn)靜或并發(fā)癥（如硬膜外血腫、腦出血、血胸、脾破裂、肝功能衰竭等）行急診手術治療［2-4］。由于該疾病的罕見性、病理生理的復雜性、受累系統(tǒng)多樣性以及急診手術的特性，該類患者的麻醉管理面臨來極大挑戰(zhàn)。然而目前關于NPD患者麻醉管理的報道較少［5-8］。本研究報告1例NPD患兒的診療過程，總結(jié)其麻醉管理方案并進行相關的文獻復習，旨在為臨床治療提供參考。

1 病例資料

患兒女，4歲，因“頭部摔傷6 h伴意識障礙、惡心嘔吐”入院?；純?歲時發(fā)現(xiàn)腹部異常膨隆，就診于當?shù)貎嚎漆t(yī)院，經(jīng)骨髓穿刺涂片及基因檢測診斷尼曼匹克病（未提供具體報告）?；純褐饕R床表現(xiàn)為肝脾重度腫大、肝酶升高、凝血功能障礙、血小板降低及肺間質(zhì)性改變，生長發(fā)育正常，無步態(tài)異常、構(gòu)音障礙、吞咽困難和認知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

查體：淺昏迷狀態(tài)，格拉斯哥昏迷評分6分，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射遲鈍；呼吸窘迫，聽診雙肺聞及滿肺濕啰音；腹部膨隆，肝脾重度腫大。頭部CT示左側(cè)枕骨凹陷性骨折，枕部硬膜外血腫。胸腹部CT示雙肺散在片狀模糊影，雙肺小葉間隔彌漫性增厚，雙肺間質(zhì)性改變合并肺水腫，肝脾長大。實驗室檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）輕度升高；甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）輕度升高；凝血酶原時間（PT）、活化凝血酶原時間（APTT）、國際標準化比值（INR）均有不同程度延長；血紅蛋白102 g/L，血小板69×109/L，白細胞4.06×1012/L，其他實驗室檢查結(jié)果正常。主要診斷為“枕部及小腦硬膜外血腫”，擬急診行“硬膜外血腫清除術”。

入室心電監(jiān)護示血壓159/100 mmHg，心率160次/分，血氧飽和度83%。術前擴展創(chuàng)傷超聲重點評估（eFAST）提示：左右心匹配，心臟結(jié)構(gòu)及瓣膜未見明顯異常，心臟過度充盈，射血分數(shù)減低；滿肺B線；肝臟和脾臟明顯長大，充滿整個腹腔，接近髂嵴。充分胃腸減壓，調(diào)整患兒體位為頭高腳低位，充分給氧去氮后靜脈注射咪達唑侖0.5 mg、丙泊酚40 mg、舒芬太尼3 μg、氯化琥珀膽堿注射液30 mg行改良快速順序誘導。待肌顫消失后，快速置入可視喉鏡暴露聲門，喉鏡下見口咽部大量粉紅色泡沫痰，聲門不可窺及，充分吸引后方可窺及聲門，快速置入4.5 #加強型氣管導管，確認導管位置合適后，快速純氧手控通氣。患兒氧儲備極差，插管期間血氧飽和度迅速下降，最低至70%。插管成功后機械通氣阻力高，氣道峰壓30 cmH2O，潮氣量僅50～60 mL，氣管導管內(nèi)吸引出大量粉紅色泡沫痰，血氣分析示pH 7.1，二氧化碳分壓（PCO2）57.3 mmHg，氧分壓（PO2）62.3 mmHg，考慮與患兒肺水腫及腹內(nèi)壓增高相關。給予甲強龍25 mg、呋塞米3 mg靜脈注射及充分氣道吸引后，行肺保護性通氣策略（吸入氧氣濃度FiO2100%，潮氣量6～8 mL/kg，呼氣末正壓PEEP 5 cmH2O，調(diào)整呼吸頻率維持呼氣末二氧化碳正?；蜉p度升高水平，間斷手法肺復張）。經(jīng)上述處理后，患兒血氧飽和度逐漸回升至100%。

給予2%～3%七氟烷、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）維持麻醉?？刂埔后w入量，給予速尿降低顱內(nèi)壓、減少血管外肺水，泵注腎上腺素0.03 μg/（kg·min）加強心功能，間斷0.5～1 h行手法肺復張，間斷血氣分析監(jiān)測內(nèi)壞境。術中血壓波動在70～90/40～60 mmHg，心率130～140次/分。手術時間2 h，術中出血量100 mL，尿量400 mL，術中輸注晶體液230 mL，血小板1治療量。術畢吸氧濃度降至60%，維持血氧飽和度100%。血氣分析pH 7.3，PCO243.3 mmHg，PO2278.5 mmHg。

術畢轉(zhuǎn)運至ICU繼續(xù)予呼吸機支持、脫水降顱內(nèi)壓、強心利尿等治療，術后查心肌標志物明顯升高，B型鈉尿肽10 850 ng/L，肌鈣蛋白T 302 ng/L，肌紅蛋白1 122 ng/mL。術后因呼吸衰竭需呼吸機正壓支持，至第10天患兒呼吸功能改善，順利拔除氣管導管。隨訪患兒恢復良好，無神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，術后第20天出院。

2 討論

NPD是一種常染色體隱形遺傳的溶酶體沉積病，具有異質(zhì)性。NPD分為A、B、C三個亞型，以A型最為常見，A、B型發(fā)病率為1/25萬～1/4.4萬，C型發(fā)病率為1/15萬～1/10萬［9］。A型和B型是由于細胞內(nèi)酸性神經(jīng)鞘磷脂酶缺乏，導致溶酶體內(nèi)酸性神經(jīng)鞘磷脂沉積所致；C型是膽固醇轉(zhuǎn)運障礙所致。NPD臨床表現(xiàn)復雜多變，A型又稱為神經(jīng)型，其特征是進行性精神運動遲緩、發(fā)育遲緩、肝脾腫大、櫻桃紅黃斑，神經(jīng)變性最后發(fā)展為痙攣強直狀態(tài)，患者病情進展迅速，大多于2～4歲死于肺功能衰竭或感染；B型很少累及神經(jīng)系統(tǒng)，又稱為肝脾型，主要表現(xiàn)為肝脾腫大、血小板減少、間質(zhì)性肺病和血脂異常；C型以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，表現(xiàn)為步態(tài)異常、構(gòu)音障礙、吞咽困難和認知障礙，死亡原因多為吸入性肺炎、呼吸衰竭或頑固性癲癇［10］。目前對于該病仍缺乏有效的治療手段，整體預后較差。由于疾病的復雜性及廣泛器官系統(tǒng)受累，為了降低圍手術期風險和潛在的并發(fā)癥，需要進行全面的圍手術期評估和精細化的麻醉管理。既往文獻中關于NPD麻醉管理的證據(jù)罕見，因此本研究在既往文獻報道的基礎上，從呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟器官系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)方面對NPD患者的麻醉管理進行歸納和總結(jié)。

幾乎所有NPD患者都有呼吸系統(tǒng)受累，受累機制復雜、臨床表現(xiàn)各異，輕者無任何臨床癥狀，重者可發(fā)生呼吸衰竭［11］。B型患者約有90%表現(xiàn)為肺部間質(zhì)性改變，其主要機制為尼曼匹克細胞在肺泡間隔、支氣管壁積累［12］，導致?lián)Q氣功能障礙。同時，肝脾重度長大易導致腹內(nèi)壓升高，膈肌上抬，功能殘氣量下降，導致限制性通氣功能障礙。此外，嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙造成喂養(yǎng)困難，胃腸蠕動減慢，吞咽困難及膈肌功能下降。圍手術期易發(fā)生肺不張、反流誤吸、呼吸機相關肺損傷、低氧血癥、術后脫機拔管困難，進一步加重肺部感染和呼吸衰竭［13］?？傊颊咝g后肺部并發(fā)癥風險極高，因此應該重視術前肺部影像學檢查、肺功能、血氣分析和體格檢查結(jié)果，明確術前肺部狀況，有條件盡量控制術前存在的肺部感染。根據(jù)胃腸功能狀態(tài)適當延長禁食時間，常規(guī)使用胃超聲評估胃容量，必要時應選擇快速順序誘導，避免因反流誤吸加重肺部狀況。圍手術期應采取肺保護通氣策略，包括小潮氣量、最佳呼氣末正壓PEEP及間斷肺復張，注意避免呼吸機相關性肺損傷和肺部感染，應爭取早期脫機拔管［14］。

NPD心臟受累包括心臟瓣膜病和冠狀動脈疾病。冠狀動脈疾病可能與高脂血癥及小動脈內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積造成動脈粥樣硬化有關，而心肌、瓣膜和心包組織病變則可能導致室壁肥厚、心內(nèi)膜的纖維組織增生、瓣膜問題等，但具體機制尚不清楚。此外，間質(zhì)性肺病可進一步加重肺動脈高壓、右心功能障礙及三尖瓣反流。因此，NPD患者術前可能并發(fā)心肌缺血、心功能不全、心臟瓣膜病變及惡性心律失常。術前應對心肌缺血相關癥狀、活動耐量進行針對性問診，重視心臟彩超、心電圖及心肌酶譜檢查，必要時可完善冠脈CTA。術中除常規(guī)監(jiān)測外，需進行精細化、個體化血流動力學管理。有創(chuàng)血流動力學監(jiān)測是必要的，可根據(jù)患者情況選擇有創(chuàng)動脈血壓、中心靜脈壓、脈搏指示連續(xù)心輸出量監(jiān)測、Swan-Ganz漂浮導管、經(jīng)食管超聲心動圖等，為圍手術期液體管理及血管活性藥物的使用提供依據(jù)。

NPD的特征性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括掃視性眼球運動異常、垂直性核上性眼肌麻痹、認知障礙、小腦體征（共濟失調(diào)、肌張力障礙、構(gòu)音障礙和吞咽困難等）、癲癇發(fā)作、肌力下降及肌張力障礙等［15］。此類患者術前可給予適當?shù)逆?zhèn)靜藥物，以便進行吸入誘導或進行靜脈留置針穿刺。吞咽困難可能增加誤吸的風險，因此麻醉期間應考慮使用抗膽堿能藥物。肌力障礙可能導致患者對肌松藥物的敏感性發(fā)生改變，不恰當?shù)募∷伤幬锟赡茉斐尚g后呼吸功能障礙，因此術中盡量采取肌松監(jiān)測指導肌松藥用量，必要時術后可使用舒更葡糖進行肌松殘余拮抗。合并癲癇者術前應加強抗癲癇治療，在避免癲癇發(fā)作方面，靜脈全麻藥可能優(yōu)于七氟烷誘導［16］。

富含脂質(zhì)的巨噬細胞在肝臟和脾臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中異常積聚，導致肝、脾異常腫大，是NPD患者的突出臨床表現(xiàn)［11］。肝腫大常常合并肝功能不全，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶活性和膽紅素輕度升高，但也有合并嚴重肝病者，如致死性肝功能衰竭、肝硬化和門靜脈高壓［11，13］。同時，脾腫大可引起血小板減少，約50%的患者出現(xiàn)血小板減少［3］。腫大的內(nèi)臟器官導致腹腔內(nèi)壓力增高，腔靜脈不同程度受壓，可致回心血流量減少，血壓下降，肝、腎、脾等內(nèi)臟器官灌注減少，又加重了器官功能損害。對于麻醉管理而言，肝功能損害可導致藥物代謝時間延長和蘇醒延遲等并發(fā)癥。腎功能不全可導致內(nèi)環(huán)境和酸堿平衡紊亂，因此圍手術期應注重保護肝腎功能，盡量選擇不影響肝腎代謝的麻醉藥物，如吸入麻醉劑（氟烷除外）和瑞芬太尼等，避免使用肝腎毒性藥物，保證肝腎血流灌注。雖然區(qū)域阻滯可降低全身麻醉藥物用量，但穿刺前仍應特別關注患者的血小板計數(shù)和凝血功能。

尼曼—匹克細胞浸潤骨髓網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，可引起NPD患者骨骼系統(tǒng)受累［17］，進一步導致白細胞和血小板減少，而血紅蛋白水平常保持正常。大多數(shù)B型青少年患者表現(xiàn)為骨骼成熟延遲，并伴有生長受限和骨量減少。脊柱關節(jié)廣泛變性、全身性發(fā)育障礙（如身材矮小）、頸椎活動度降低、頸部區(qū)域大量肌肉攣縮可能導致氣管插管困難。因此，應仔細評估患者是否存在困難氣道，合理制定全麻插管方案，必要時可選擇保留自主呼吸或清醒纖支鏡引導下氣管插管。如果采用椎管內(nèi)麻醉，應通過病史及脊柱CT/MRI等影像學資料評估患者是否具有椎管內(nèi)穿刺條件，操作時可考慮超聲定位或超聲實時引導，同時注意患者是否合并凝血功能障礙。

本例患兒為外傷造成的硬膜外血腫，隨后出現(xiàn)嚴重的肺水腫和心功能受損，由于患兒平素活動耐量正常，既往無心臟結(jié)構(gòu)結(jié)功能改變，喉鏡暴露下未見咽喉部食物殘渣，無大量輸血輸液、低蛋白血癥、腎功能衰竭等，我們推測其肺水腫原因可能是顱腦外傷誘發(fā)的神經(jīng)源性肺水腫。神經(jīng)源性肺水腫常見于蛛網(wǎng)膜下腔出血、驚厥發(fā)作、顱腦外傷等［18］，其機制為顱腦損傷導致的交感神經(jīng)過度激活后，兒茶酚胺大量釋放入血，導致肺血管靜水壓增高或肺毛細血管通透性增強，血管外肺水增多。然而兒茶酚胺過量也可致心外膜冠狀動脈痙攣、微循環(huán)功能障礙并引發(fā)心內(nèi)膜下心肌缺血，導致兒茶酚胺性心肌病，也可能導致肺水腫［19］。二者之間的因果關系并不明確，但二者都是由神經(jīng)系統(tǒng)疾病誘發(fā)所致。目前神經(jīng)源性肺水腫的高危因素尚不明確，該患兒合并間質(zhì)性肺病或為高危因素。在麻醉管理過程中，要兼顧原發(fā)疾病和肺水腫治療：早期積極手術解決原發(fā)疾病，使用藥物降低顱內(nèi)壓；適當鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，降低腦耗氧的同時減少應激反應；采取肺保護通氣管理略；液體管理，要兼顧改善腦灌注和避免肺水腫兩者的平衡，使用目標導向的液體管理；早期使用腎上腺皮質(zhì)激素，降低肺、腦毛細血管和肺泡膜的通透性；必要時使用血管活性藥物改善心功能等。

綜上所述，NPD較為罕見，臨床表現(xiàn)多樣，累及多器官系統(tǒng)，其診療過程中需要麻醉的參與，麻醉醫(yī)生面臨諸多挑戰(zhàn)：肝腎功能受損、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙以及心肺功能不全，尤其是脆弱的心肺功能，稍有不慎會導致嚴重并發(fā)癥。因此應加強對疾病的認識，使用床旁超聲全面評估患者當前的心肺功能、腹腔臟器及胃腸道功能，以確定適宜的麻醉誘導方案及監(jiān)測重點。盡量選擇有益于肝腎、神經(jīng)功能保護的麻醉誘導和維持藥物；圍手術期采用肺保護通氣策略；持續(xù)有創(chuàng)血壓監(jiān)測，必要時可聯(lián)合脈搏指示連續(xù)心輸出量監(jiān)測、經(jīng)食管超聲心動圖等對血流動力學狀態(tài)進行精準判斷、精細管理，優(yōu)化圍手術期管理和個體化麻醉方案實施，以提升患者圍手術期的安全性和舒適性，實現(xiàn)快速康復。