左毅，何鋒，趙軍，林金球，粱列新，黃贊松

1 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西百色533000；2 憑祥市人民醫(yī)院內(nèi)二科；3 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 廣西病原微生物耐藥防控科技創(chuàng)新合作基地

幽門螺桿菌（Hp）與胃炎、消化性潰瘍有密切關(guān)系，并參與胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展。Hp感染率隨著年齡增長而增加，感染年齡越小、年限越長，發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)越高。而根除Hp不僅能夠降低消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率，胃癌發(fā)生率也明顯降低［1］。因此Hp感染是目前胃癌最重要且可控的危險(xiǎn)因子，根除Hp是胃癌的一級預(yù)防措施。目前根除Hp的主要治療方案是質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+鉍劑+兩種抗生素，這些方案變化的主要是抗生素，然而常用的抗生素克拉霉素、甲硝唑及左氧氟沙星耐藥率逐年上升，部分地區(qū)甚至超過50%，僅阿莫西林、四環(huán)素及呋喃唑酮的耐藥率仍較低，因此臨床可選擇的有效抗生素不多。近年研究顯示，多西環(huán)素可用于Hp治療的初治和補(bǔ)救治療，具有較高的Hp根除率，且不良反應(yīng)較少。肖欣［2］報(bào)道，采用含埃索美拉唑、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林、多西環(huán)素的四聯(lián)方案治療，按照意向性治療（ITT）分析Hp根除率為81.67%，符合方案集（PP）分析根除率為85.96%。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，使用多西環(huán)素替代指南推薦的四聯(lián)方案中的四環(huán)素，具有相似的Hp根除率，且不良反應(yīng)更少，性價(jià)比更高［3］。但14 d療程方案服藥時(shí)間較長，部分患者難以堅(jiān)持，將療程縮短至10 d是否仍具有相似療效目前缺少相關(guān)研究報(bào)道。本研究通過觀察含多西環(huán)素、呋喃唑酮四聯(lián)方案短療程根除Hp的療效、安全性與成本效益，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年3月—2022年3月在憑祥市人民醫(yī)院經(jīng)14C呼氣試驗(yàn)確診為Hp感染的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②年齡18～70歲，男女不限；③近1個(gè)月內(nèi)未服用過鉍劑、抗生素、H2受體阻滯劑和PPI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并消化性潰瘍嚴(yán)重并發(fā)癥，或不能排除胃癌；②有胃腸道外科手術(shù)史；③有藥物過敏史；④蠶豆?。ㄆ咸烟?6-磷酸脫氫酶缺乏）；⑤合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎、腦等重要器官疾?。虎蘧窦膊。虎呷焉?、哺乳期女性。共納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)的Hp感染患者228例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組。A組112例，男58例、女54例，年齡18～70（45.3±11.9）歲；B組116例，男64例、女52例，年齡18～70（44.9±11.2）歲。兩組性別、年齡具有可比性。本研究經(jīng)憑祥市人民醫(yī)院倫理委員會審核通過（批號：20210309），患者均簽署知情同意書。

1.2 含多西環(huán)素、呋喃唑酮四聯(lián)方案應(yīng)用 兩組均采用膠體果膠鉍、雷貝拉唑、呋喃唑酮、多西環(huán)素四聯(lián)方案。餐前30 min口服膠體果膠鉍膠囊200 mg（湖南華納大藥廠）、雷貝拉唑腸溶膠囊10 mg（珠海潤都制藥），餐后口服呋喃唑酮片0.1 g（山西云鵬制藥有限公司）、多西環(huán)素片0.1 g（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司），均2次/天。A組連續(xù)服藥10 d，B組連續(xù)服藥14 d。

1.3 Hp根除率測算 治療結(jié)束1個(gè)月后行14C呼氣試驗(yàn)檢查，所用儀器為海得威HUBT-20P幽門螺桿菌測試儀。以檢測值50為臨界值，＞50為陽性，表明根除失敗；＜50為陰性，表明根除成功。應(yīng)用意向性治療分析（ITT）和符合方案集分析（PP）比較兩組Hp根除率。ITT分析的總?cè)藬?shù)為所有服用了至少1次治療藥物的人數(shù)，PP分析的總?cè)藬?shù)包括按照規(guī)定完成治療方案和隨訪的人數(shù)。以（Hp根除成功例數(shù)/總例數(shù)）×100%計(jì)算Hp根除率。

1.4 不良反應(yīng)觀察 觀察兩組服藥期間上腹不適、腹脹、腹痛、惡心、食欲下降、味覺減退、頭暈的發(fā)生情況。

1.5 成本—效果分析 使用成本—效果比值（C/E）評價(jià)經(jīng)濟(jì)效益。1例患者根除Hp所需費(fèi)用的C/E=1例患者完成1個(gè)療程的藥物總費(fèi)用/Hp根除率；獲得1個(gè)Hp根除百分點(diǎn)所需費(fèi)用的C/E=1例患者完成1個(gè)療程的藥物總費(fèi)用/（Hp根除率×100）。藥品價(jià)格按照憑祥市人民醫(yī)院2022年3月的價(jià)格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算，膠體果膠鉍膠囊每粒100 mg，0.540元；雷貝拉唑腸溶膠囊每粒10 mg，3.440元；呋喃唑酮片每片0.1 g，0.085元；多西環(huán)素片每片0.1 g，0.195元。Hp根除率以PP分析獲得的根除率為準(zhǔn)。C/E越小，代表單位效果所需成本越低，則該方案越有益。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。分類變量以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher' s精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Hp根除率比較 A組失訪6例（5.36%）、B組失訪8例（6.90%），兩組失訪率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。ITT法分析A組Hp根除率為87.50%（98/112），B組為85.34%（99/116）。兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；PP法分析A組Hp根除率為92.45%（98/106），B組為91.67%（99/108），兩組比較差異亦統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 A組出現(xiàn)頭暈5例、上腹不適6例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.38%；B組分別為4、10例及12.96%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組不良反應(yīng)均為輕度，未出現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng)。

2.3 兩組C/E比較 A組每例患者一個(gè)療程的藥品費(fèi)用為96.00元，B組每例患者一個(gè)療程的藥品費(fèi)用為134.40元，A組藥品費(fèi)用低于B組。A組1例患者根除Hp所需費(fèi)用的C/E為103.84（96.00/92.45%），獲得1個(gè)Hp根除百分點(diǎn)所需費(fèi)用的C/E為1.04（96.00/92.45）；B組分別為146.61（134.40/91.67%）、1.47（134.40/91.67）。A組C/E低于B組，即達(dá)到同樣的Hp根除效果，10 d療程方案所需成本更低。

3 討論

據(jù)調(diào)查，我國居民Hp感染率約為50%［4］。Hp高感染率導(dǎo)致胃癌高發(fā)，根除Hp治療對在我國顯得尤為重要。隨著對Hp的研究逐漸深入，根除Hp的方案也在不斷優(yōu)化。2000年，全國幽門螺桿菌科研協(xié)作組首次提出PPI/H2受體阻滯劑（H2RA）/鉍劑+兩種抗生素的三聯(lián)療法，對于首次根除失敗的患者可以改用PPI+鉍劑+兩種抗生素的四聯(lián)方案［5］；2003年，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會明確提出一線治療方案為PPI/H2RA+兩種抗生素［6］。2007年，隨著人們對H2RA認(rèn)識的加深，H2RA不再被推薦用于根除Hp治療，PPI+兩種抗生素的三聯(lián)療法成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案［7］。然而不規(guī)范的Hp治療導(dǎo)致耐藥菌株出現(xiàn)，經(jīng)典三聯(lián)療法的Hp根除率不斷下降，到了2012年，包含經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案的5種治療方案重新得到重視［8］。2017年，增加了兩種含鉍劑四聯(lián)方案，即PPI+鉍劑+阿莫西林+甲硝唑方案和PPI+鉍劑+阿莫西林+四環(huán)素方案［9］。上述7種方案組成了目前我國Hp感染的主要治療方案。但由于抗生素濫用導(dǎo)致Hp耐藥愈發(fā)明顯，尋找更加有效的根除方案是臨床急需解決的一大難題，非鉍劑四聯(lián)方案、益生菌輔助治療、中醫(yī)中藥輔助治療、高劑量二聯(lián)療法、Hp疫苗等均在不斷探索中。理想的Hp根治方案應(yīng)當(dāng)具備：Hp根除率＞90%；耐藥率低；藥物無明顯不良反應(yīng)；患者具有良好的依從性；療程以7～14 d為宜；藥物價(jià)格便宜［10］。有學(xué)者指出，在抗生素耐藥率高的大背景下，鉍劑四聯(lián)方案仍是我國Hp根除的一線治療首選，高劑量二聯(lián)療法可以作為一線治療［11］。Meta分析顯示，鉍劑四聯(lián)方案平均Hp感染根除率為81.3%［12］。

多西環(huán)素是1967年合成的四環(huán)素類抗生素，其抗菌活性是四環(huán)素的4～8倍，同時(shí)對Hp耐藥率低。已有研究顯示，含多西環(huán)素的四聯(lián)方案具有較高的Hp根除率。CICCAGLIONE等［13］研究發(fā)現(xiàn)，含多西環(huán)素、阿莫西林、埃索美拉唑、枸櫞酸鉍鉀四聯(lián)方案的Hp根除率在90%左右，證明含多西環(huán)素四聯(lián)方案可作為一線方案在臨床應(yīng)用。我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，使用多西環(huán)素代替共識報(bào)告推薦的四環(huán)素，與呋喃唑酮組成新的四聯(lián)方案，能夠取得相同的療效，且性價(jià)比更高、不良反應(yīng)更輕微，另外藥物也更加容易獲得，基本滿足理想根除方案所應(yīng)具備的條件。

朱振坤等［14］采用臨界點(diǎn)瓊脂稀釋法對225例Hp感染患者進(jìn)行藥敏檢測，結(jié)果顯示，Hp對多西環(huán)素的耐藥率為2.22%，對呋喃唑酮的耐藥率為0～1%［15］，因此聯(lián)合這兩種低耐藥抗生素可以獲得更高的Hp根除率。李生等［16］報(bào)道，含多西環(huán)素、呋喃唑酮方案對Hp感染補(bǔ)救治療Hp的PP根除率為87.93%，ITT根除率為85.00%，顯著高于阿莫西林膠囊+呋喃唑酮片方案的71.93%和68.33%。但我們在臨床治療中通過電話隨訪發(fā)現(xiàn)，含多西環(huán)素、呋喃唑酮方案14 d療程的患者依從性不高，不少患者經(jīng)常忘記服藥，尤其是在治療10 d以后，在無監(jiān)督情況下難以完成14 d規(guī)范用藥?？s短療程則可提高患者的依從性，能讓更多患者自覺、規(guī)范完成治療。洪麗莉等［17］報(bào)道，含多西環(huán)素、呋喃唑酮四聯(lián)方案10 d療程ITT根除率達(dá)87.12%，PP根除率達(dá)92.63%。本研究結(jié)果顯示，A、B兩組采用含多西環(huán)素、呋喃唑酮四聯(lián)方案分別進(jìn)行10 d與14 d療程的Hp根除治療后，均獲得90%以上的根除率，達(dá)到了理想的根除效果。

呋喃唑酮和多西環(huán)素的不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在胃腸道、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為惡心、腹部不適、頭暈頭痛、溶血等，與用藥劑量及用藥時(shí)間相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，在根除Hp治療的劑量及療程內(nèi)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，A組由于療程縮短，不良反應(yīng)發(fā)生率稍低。雖然兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但用藥劑量減少可在一定程度上降低藥物的潛在危害，因此10 d療程更符合用藥原則，更利于患者的健康。

治療成本和治療效果是評價(jià)一種治療方案優(yōu)劣的重要因素，通過對比C/E，取得相同療效所需的成本越低，對患者越有利。本研究結(jié)果顯示，A組治療費(fèi)用更低，僅占B組的71.4%，不管從根除1例患者的Hp所需費(fèi)用，還是從獲得1個(gè)Hp根除百分點(diǎn)所需費(fèi)用來計(jì)算，A組的C/E均低于B組。這表明達(dá)到同樣的Hp根除效果，10 d療程方案所需成本更低，具有明顯的經(jīng)濟(jì)效益；同時(shí)療程縮短后患者更愿意配合完成治療，依從性提高。

綜上所述，含多西環(huán)素、呋喃唑酮四聯(lián)方案在根除Hp治療中，10 d療程與14 d療程具有相同的療效，但10 d療程成本更低，患者依從性更高，具有臨床推廣價(jià)值。