李高忠，賈晴，曹京梅

伏諾拉生二聯(lián)和經(jīng)典四聯(lián)根除幽門螺桿菌臨床研究

李高忠，賈晴，曹京梅

淄博市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，山東淄博 255000

比較伏諾拉生聯(lián)合高劑量阿莫西林（二聯(lián)方案）與以伏諾拉生為基礎(chǔ)四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的效果及安全性。選取2021年5月11日至2021年10月17日在淄博市中心醫(yī)院就診的130例幽門螺桿菌陽性患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為伏諾拉生二聯(lián)組（伏諾拉生20mg bid+阿莫西林0.75g q6h，=65）和伏諾拉生四聯(lián)組（拉生伏諾拉生+阿莫西林1.0 bid+另一種抗生素+鉍劑，=65），療程均為14d，療程結(jié)束至少1個月后復(fù)查13C呼氣試驗，應(yīng)用意向性分析（intention-to-treat，ITT）和符合方案分析（per-protocol analysis，PP）兩種方法比較兩組間根除率，并比較不良反應(yīng)。二聯(lián)組失訪1例，四聯(lián)組失訪2例，按ITT分析，二聯(lián)組和四聯(lián)組根除率分別為87.7%（57/65）和89.2%（58/65），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2=0.075，=0.784）。按PP分析，二聯(lián)組和四聯(lián)組根除率分別為89.1%（57/64）和92.1%（58/63），兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2=0.334，=0.563）。四聯(lián)組整體不良反應(yīng)發(fā)生率（35.9%，23/64）高于二聯(lián)組（17.5%，11/63），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（=0.014）。與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案相比，伏諾拉生二聯(lián)方案幽門螺桿菌根除率無差異；二聯(lián)不良反應(yīng)發(fā)生率更低。伏諾拉生二聯(lián)方案值得臨床推廣。

幽門螺桿菌；伏諾拉生；二聯(lián)療法；根除率；阿莫西林；不良反應(yīng)

幽門螺桿菌與諸多消化道疾病密切相關(guān)。根除幽門螺桿菌可有效預(yù)防及治療諸如消化性潰瘍、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等疾病。隨著抗生素廣泛使用，幽門螺桿菌根除率下降。部分患者難以耐受聯(lián)合使用抗生素。文獻(xiàn)報道質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）聯(lián)合使用大劑量阿莫西林取得良好的根除效果[1]。伏諾拉生是一種新型抑酸藥物，在根除幽門螺桿菌中具有明顯優(yōu)勢[2]。本研究比較伏諾拉生二聯(lián)方案（伏諾拉生20mg bid+阿莫西林0.75g q6h，以下簡稱伏諾拉生二聯(lián)方案）和伏諾拉生四聯(lián)方案（拉生伏諾拉生+阿莫西林1.0 bid+另一種抗生素+鉍劑，以下簡稱伏諾拉生四聯(lián)方案）初次治療幽門螺桿菌，并記錄相關(guān)不良反應(yīng)、患者依從性等。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年5月11日至2021年10月17日在淄博市中心醫(yī)院就診的130例幽門螺桿菌陽性患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為伏諾拉生二聯(lián)組和伏諾拉生四聯(lián)組，每組65例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②經(jīng)13C呼氣實驗證實為幽門螺桿菌感染且愿意進(jìn)行根除治療患者；③既往未接受過幽門螺桿菌根除治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦、哺乳期婦女、嗜酒及精神失常者；②對所用藥物過敏者；③肝腎功能異常者。伏諾拉生二聯(lián)組男30例，女35例，四聯(lián)組男33例，女32例，兩組患者的性別、年齡分布比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)淄博市中心醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：202105001），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

二聯(lián)方案：伏諾拉生20mg，每天2次；阿莫西林0.75g，每天4次，療程14d。

四聯(lián)方案：伏諾拉生20mg，每天2次；阿莫西林1g，每天2次；枸櫞酸鉍鉀220mg，每天2次；另外一種抗生素根據(jù)患者既往應(yīng)用抗生素及過敏史情況選用：如患者既往應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯藥物，應(yīng)用左氧氟沙星0.5g/d，如應(yīng)用過喹諾酮類藥物，應(yīng)用克拉霉素0.5 bid，如均使用過以上兩種藥物，應(yīng)用甲硝唑0.4 q6h治療。療程14d。

1.3 觀察指標(biāo)

停用抗幽門螺桿菌藥物4周后，并且在復(fù)查4周前停用抗生素/鉍劑/抗菌中藥，2周前停用PPI或者H2受體拮抗劑，復(fù)查13C尿素呼氣試驗，結(jié)果低于參考范圍判定為根除成功。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 二連組和四聯(lián)組根除率比較

二聯(lián)組患者65例，失訪或未能完成治療評估1例，根除成功64例。四聯(lián)組患者65例，失訪或未能完成治療評估2例。其中四聯(lián)組中選擇左氧氟沙星31例，失訪1例，根除成功28例；克拉霉素18例，根除成功16例；選擇甲硝唑16例，失訪1例，根除成功14例。

按照PP分析，二聯(lián)組根除率為89.1%（57/64），四聯(lián)組根除率為92.1%（58/63），兩組間根除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2=0.334，=0.563）。按照ITT分析，二聯(lián)組根除率為87.7%（57/65），四聯(lián)組根除率為89.2%（58/65），兩組間根除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2=0.075，=0.784）。

2.2 二連組和四聯(lián)組不良反應(yīng)發(fā)生率情況

常見不良反應(yīng)如腹瀉、腹脹、便秘、惡心、皮疹、腹痛、味覺障礙等。二聯(lián)組服藥過程出現(xiàn)1例皮疹，停止治療后皮疹消失。四聯(lián)組惡心發(fā)生率（20.6%，13/63）顯著高于二聯(lián)組（4.7%，3/64）（=0.007）。四聯(lián)組味覺障礙發(fā)生率為14.3%（9/63），二聯(lián)組為3.1%（2/64），四聯(lián)組顯著高于二聯(lián)組（=0.025）。四聯(lián)組整體不良反應(yīng)發(fā)生率為35.9%（23/64），顯著高于二聯(lián)組17.2%（11/64）（=0.014）。

3 討論

幽門螺桿菌感染是人類常見的慢性細(xì)菌感染，影響全球約50%人口[3]。幽門螺桿菌感染與胃炎、消化性潰瘍病和胃癌等疾病有關(guān)，因此推薦根除治療以改善和減少這些疾病。隨著抗生素耐藥率增加，幽門螺桿菌治療根除率下降。指南建議聯(lián)合使用抗生素治療10～14d以提高根除率[4]。然而，聯(lián)合使用抗生素存在一些缺點，包括不良反應(yīng)增加，成本高，依從性低。這些缺點阻礙其在常規(guī)臨床實踐中使用。此外，抗生素聯(lián)用會增加耐藥風(fēng)險[5]。因此，需要能夠最大限度減少抗生素。根除幽門螺桿菌基本原則如下：①選擇幽門螺桿菌敏感的抗菌藥物；②優(yōu)化胃內(nèi)pH值。PPI通過以下機(jī)制發(fā)揮其作用：①提高胃內(nèi)PH值，提高抗生素穩(wěn)定性和生物利用度；②促進(jìn)幽門螺桿菌復(fù)制，對抗生素（例如阿莫西林）更敏感[6]；③抑制酸分泌，從而增加胃內(nèi)抗生素的濃度；④具有抗幽門螺桿菌作用。

PPI主要由細(xì)胞色素P450（CYP2C19）代謝。CYP2C19遺傳多態(tài)性分為快速代謝者、中間代謝者和弱代謝者，這影響PPI抑酸效果和血漿濃度。不同基因型組存在胃酸差異，這被認(rèn)為是由不同基因型導(dǎo)致的[7]。胃內(nèi)pH值與幽門螺桿菌根除率密切相關(guān)。根除成功組胃pH值中位數(shù)為6.4，顯著高于未根除組（5.2，=0.013）。不同基因型酸抑制參數(shù)顯著不同。當(dāng)胃內(nèi)pH值<4.0時間百分比達(dá)到<10%和24h pH值達(dá)到>6.0，無論細(xì)菌對克拉霉素敏感度如何，大多數(shù)患者獲得根除[8]。因此根除幽門螺桿菌時候需要仔細(xì)優(yōu)化使用抑酸藥物。

2017年世界衛(wèi)生組織發(fā)布克拉霉素對幽門螺桿菌耐藥被歸類為高優(yōu)先級細(xì)菌。究其原因，推測與大環(huán)內(nèi)酯類藥物頻繁使用及該類藥物很容易地誘導(dǎo)包括幽門螺桿菌在內(nèi)細(xì)菌耐藥性有關(guān)。此外，近年來世界許多地區(qū)對甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率增加了超過15%。目前我國幽門螺桿菌對多種抗生素高耐藥，且雙重耐藥明顯增加。但對阿莫西林原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥非常低[9]。單一抗生素阿莫西林治療可能不會增加幽門螺桿菌耐藥性。

克拉霉素耐藥性可通過測量位點突變來估計[10]。通過基因分型確定幽門螺桿菌菌株對抗生素敏感度和CYP2C19基因多態(tài)性制定根除幽門螺桿菌的策略[11]。鑒于幽門螺桿菌藥物敏感試驗、耐藥基因費時、費力以及花費問題，不具備普遍可行性。因此根據(jù)當(dāng)?shù)啬退幝是闆r和臨床試驗結(jié)果進(jìn)行初次經(jīng)驗性治療是主要治療方法[12]。國內(nèi)研究顯示，基于抗菌藥物使用史選擇抗生素有助于提高根除率[13]?；诩韧股厥褂檬愤x擇藥物，盡管無藥敏結(jié)果幫助，依然取得理想根除率。

阿莫西林嚴(yán)重依賴抑酸治療。阿莫西林是一種青霉素衍生物，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的形成發(fā)揮殺菌作用。阿莫西林抗菌活性具有pH值依賴性[14]。只有當(dāng)細(xì)菌繁殖活躍時才能有效殺菌。一方面，抑酸藥物減少胃液分泌，使胃內(nèi)阿莫西林濃度明顯增加，超過最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）；另一方面，胃內(nèi)pH值增加可以降低阿莫西林的MIC[15]。雙重治療方案一個關(guān)鍵參數(shù)是維持血漿阿莫西林濃度高于MIC水平，以發(fā)揮殺菌作用。當(dāng)胃內(nèi)pH值接近中性時，幽門螺桿菌對阿莫西林敏感性明顯提高。阿莫西林由腎臟排泄，血漿半衰期約為1h，殺菌作用呈時間依賴性；對幽門螺桿菌等革蘭陰性菌幾乎沒有抗生素后效應(yīng)。因此，理論上阿莫西林應(yīng)每天服用3～4次，以最大限度延長其高于MIC的時間。然而，目前大多數(shù)方案中，采用阿莫西林每天給藥兩次的方法，這難以保證根除效果。本研究二聯(lián)組增加阿莫西林給藥頻率和總劑量，取得不劣于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)藥物根除效果。

20世紀(jì)90年代年代研究發(fā)現(xiàn)二聯(lián)療法根除率難以接受[16]。抑酸藥物和/或阿莫西林劑量不足是二聯(lián)療法低根除率的重要原因。良好抑酸藥物+大劑量阿莫西林可獲得較高根除率[17]。阿莫西林1g tid+艾司奧美拉唑40mg bid ITT分析根除率達(dá)92.5%，PP分析達(dá)96.1%[1]。因此，二聯(lián)方案是可供選擇的治療方案。PPI抑酸作用受CYP2C19基因型的影響。基于CYP2C19基因多態(tài)性個性化治療策略有助于提高根除率。日本按照基因型應(yīng)用蘭索拉唑，根除率可達(dá)96%?；谀退幓驒z測和藥敏實驗的煩瑣的治療策略嚴(yán)重影響臨床推廣使用[11]。

伏諾拉生是一種新型鉀競爭性酸阻滯劑，具有很強(qiáng)的抑制胃酸作用，即使單獨給藥，胃pH值也經(jīng)常超過7。與其他PPI相比，伏諾拉生具有更強(qiáng)、更持久的抑制胃酸作用[18]，并且其藥代動力學(xué)特征不受CYP2C19多態(tài)性的影響[19]。治療CYP2C19快代謝基因型患者酸相關(guān)性疾病更優(yōu)選擇[18]。伏諾拉生強(qiáng)效抑酸作用有助于提高幽門螺桿菌根除率。日本推薦伏諾拉生、阿莫西林和克拉霉素三聯(lián)作為一線治療[21]。Meta分析顯示伏諾拉生三聯(lián)首次根除治療根除率顯著高于含PPI三聯(lián)療法[2]。按照PP分析，伏諾拉生二聯(lián)組（伏諾拉生20mg +阿莫西林750mg bid）不劣于伏諾拉生三聯(lián)組（伏諾拉生20mg +阿莫西林750mg+克拉霉素200mg，bid）。對于克拉霉素耐藥組，二聯(lián)方案根除率高于三聯(lián)[5]。Furuta等[20]ITT分析：雙聯(lián)療法的根除率（92.9%）并不遜于三聯(lián)療法（91.9%，=0.728）。Xu等[21]比較了高劑量雙聯(lián)療法、鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法、伴隨療法和混合療法等一線療法的療效，認(rèn)為14d療程的高劑量雙聯(lián)療法似乎是亞洲人最佳一線治療。本研究認(rèn)為14d高劑量阿莫西林聯(lián)合伏諾拉生雙聯(lián)方案是可推薦的首次根除方案。伏諾拉生二聯(lián)方案根除率高，安全性和耐受性好，治療費用低，抗菌素耐藥性或引起腸道微生物群失調(diào)風(fēng)險降至最低[22]。本研究中伏諾拉生每天2次，相較于每天4次PPI，可極大提高依從性和滿意度。

研究表明,對克拉霉素耐藥菌株而言，二聯(lián)方案（伏諾拉生+阿莫西林）根除率高于三聯(lián)療法（伏諾拉生+阿莫西林+克拉霉素）（92.3%76.2%，=0.048）[5]，這或許涉及伏諾拉生和克拉霉素相互作用的藥代動力學(xué)。伏諾拉生和克拉霉素均由相同肝酶代謝，同時使用兩種藥物可使伏諾拉生最大血漿濃度和血漿濃度–時間曲線下面積增加1.5～1.9倍[23]。這提示對于克拉霉素耐藥患者而言，加用克拉霉素治療，除增加患者費用和不良反應(yīng)外，或許會增加根除失敗率。這需要更多的研究證實。

綜上，在抗生素耐藥率增加的情況下，14d伏諾拉生加高劑量阿莫西林二聯(lián)方案根除率不劣于經(jīng)典四聯(lián)方案，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床應(yīng)用，尤其對于那些難以耐受聯(lián)合使用多種抗生素患者。

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Studies on the eradication ofin dual therapy based on vonoprazan and high-dose amoxicillin and classical four-combination

Department of Gastroenterology, Zibo Central Hospital, Zibo 255000, Shandong, China

To compare the eradication rate of helicobacter pylori and safety of vonoprazan and high-dose amoxicillin dual therapy with and vonorasen-based quadruple regimen.A total of 130 patients withwere selected from the outpatient department of Zibo Central Hospital from May 2021 to July 2021. The patients were randomly divided into two groups:dual therapy group (vonoprazan 20mg bid+ amoxicillin 0.75g q6h,=65) and quadruple therapy group (vonoprazan + amoxicillin 1.0 bid + another antibiotic + bismuth agent,=65) for 14 days. The13C breath test was repeated at least 1 month after the treatment. intention-to-treat (ITT) and per-protocol analysis (PP) were used to compare the eradication rate between the two groups. The rate of adverse reactions was recorded.One case was lost to follow-up in the dual therapy group, and two cases were lost to follow-up in the quadruple therapy group. According to ITT analysis, the eradication rates in the dual therapy group and the quadruple therapy group were 87.7% (57/65) and 89.2% (58/65), respectively. There was no difference in the eradication rates between the two groups (2=0.075,=0.784). On analysis by PP ,the eradication rates of the dual therapy group and the quadruple therapy group were 89.1% (57/64) and 92.1% (58/63), respectively, and there was no difference between the two groups (2=0.334,=0.563). The rate of adverse reactions of quadruple therapy group (35.9%, 23/64) was higher than that of dual therapy group (17.5%, 11/63) (=0.014).There was no difference ineradication rates in dual therapy group compared with the standard quadruple regimen, but the incidence of adverse reactions is less. Dual therapy group (vonoprazan 20mg bid+ amoxicillin 0.75g q6h) for eradication ofis worthy of clinical promotion

; Vonoprazan; dual therapy; Eradication rate; Amoxicillin; Adverse reactions

R573.4

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.025

李高忠，電子信箱：ligaozhong05@163.com

（2022–11–07）

（2022–12–30）