姚向榮，馮海霞，萬東君，王向紅，王繼芳，茍麗紅

高壓氧對(duì)高血壓腦出血微創(chuàng)術(shù)后NPY、NT的影響

姚向榮1，馮海霞2，萬東君3，王向紅4，王繼芳1，茍麗紅1

1.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，甘肅蘭州 730030；2.甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅蘭州 730000；3.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅蘭州 730030；4.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院綜合外科，甘肅蘭州 730030

探討高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）微創(chuàng)術(shù)后患者早期高壓氧（hyperbaric oxygenation，HBO）治療對(duì)血漿神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）、神經(jīng)降壓素（neurotensin，NT）的影響。選取2019年1月至2021年12月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院收治的HICH經(jīng)微創(chuàng)血腫清除術(shù)后5d患者172例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（=86）和對(duì)照組（=86），另同期選取86例進(jìn)行體檢健康者為正常組。對(duì)照組給予常規(guī)治療及康復(fù)訓(xùn)練，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予HBO治療。測(cè)定治療前和治療后10d、22d、34d各組的NPY和NT水平。治療前和治療后34d、90d、180d時(shí)，采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表（Fugl-Meyer assessment，F(xiàn)MA）、日常生活活動(dòng)能力表（Barthel index，BI）對(duì)研究組和對(duì)照組進(jìn)行評(píng)估。治療前，研究組與對(duì)照組NPY、NT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后10d，22d及34d，研究組NPY、NT水平均顯著低于對(duì)照組（<0.05）。研究組治療前、治療后10～22d及對(duì)照組治療前、治療后10～34d NPY和NT水平均顯著高于正常值（<0.05），兩組NPY 和NT水平逐漸下降，研究組34d基本恢復(fù)正常，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療前，研究組與對(duì)照組NIHSS、MMSE、Fugl-Meyer、BI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后34d，90d及180d，研究組NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（<0.05）。治療后34d，90d及180d，研究組MMSE、Fugl-Meyer、BI評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（<0.05）。HICH 微創(chuàng)術(shù)后早期HBO治療顯著降低血漿NPY及NT水平，有利于患者神經(jīng)功能、認(rèn)知功能、軀體運(yùn)動(dòng)功能和日常生活能力恢復(fù)，值得臨床普及應(yīng)用。

高血壓腦出血；高壓氧；微創(chuàng)手術(shù)；康復(fù)治療；神經(jīng)肽Y；神經(jīng)降壓素

高血壓腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）發(fā)病兇險(xiǎn)，微創(chuàng)手術(shù)有利于挽救患者生命，但對(duì)患者神經(jīng)功能障礙的療效并不理想[1]，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）和神經(jīng)降壓素（neurotensin，NT）參與腦出血的發(fā)生、發(fā)展過程[2]。目前在HICH微創(chuàng)術(shù)后早期結(jié)合高壓氧（hyperbaric oxygenation，HBO）的綜合康復(fù)治療方面，對(duì)NPY和NT的研究較少，因此本研究通過分析早期HBO對(duì)HICH微創(chuàng)術(shù)后患者NPY、NT的動(dòng)態(tài)變化，探討HBO對(duì)HICH微創(chuàng)術(shù)后患者康復(fù)的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年12月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院收治的HICH經(jīng)微創(chuàng)血腫清除術(shù)后5d患者172例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組（=86）和對(duì)照組（=86），另選取86例進(jìn)行體檢健康者為正常組，測(cè)定NPY和NT正常水平。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)病，符合HICH的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②單側(cè)基底節(jié)或丘腦出血；③出血量≥30ml；④腦出血后24h內(nèi)行微創(chuàng)血腫清除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外傷、動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、腫瘤、抗凝藥物、血液病等繼發(fā)性腦出血；②術(shù)后嚴(yán)重意識(shí)障礙、智能低下、精神異常、嚴(yán)重的感覺性失語；③未經(jīng)處理的氣胸、縱膈氣腫、活動(dòng)性內(nèi)出血。兩組性別、年齡、高血壓史、出血部位、出血量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過（倫理審批號(hào)：2018KYLL56），患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組患者術(shù)后給予常規(guī)治療及康復(fù)訓(xùn)練，研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上進(jìn)行HBO治療，壓力0.2MPa，加壓20min，穩(wěn)壓吸氧80min，中間休息10min，減壓20min，1次/天，10次為1個(gè)療程，每個(gè)療程結(jié)束后休息2d。兩組均治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者分別于治療前及治療后10d、22d、34d抽取肘靜脈血4ml，置于含35μl 10%EDTA二鈉鹽和40μl抑肽酶的預(yù)冷試管中，混勻后于4℃以3000r/min離心20min提取血漿，加蓋后–40℃保存待測(cè)。正常組抽取肘靜脈血4ml分離方法同前待測(cè)。采用放射免疫分析法測(cè)定NPY和NT水平。操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.2 療效評(píng)定 分別于治療前、治療后34d、90d、180d采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）對(duì)兩組的神經(jīng)功能受損程度進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分范圍為0～42分，分?jǐn)?shù)越高說明神經(jīng)受損越嚴(yán)重。采用運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表（Fugl-Meyer assessment，F(xiàn)MA）進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估，分?jǐn)?shù)越高說明運(yùn)動(dòng)功能越好，采用日常生活活動(dòng)能力表（Barthel index，BI）評(píng)分對(duì)日常生活能力進(jìn)行評(píng)估，分?jǐn)?shù)越高說明自理能力越強(qiáng)，生活質(zhì)量越好[4]。采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）[5]評(píng)價(jià)兩組的認(rèn)知功能，分?jǐn)?shù)越高說明認(rèn)知功能障礙越輕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 依從性情況

172例患者中，研究組在術(shù)后22d脫落2例，90d脫落1例，180d脫落1例；對(duì)照組在術(shù)后22d、34d各脫落2例，90d脫落1例，180d脫落2例。

2.2 治療前后不同時(shí)間NPY、NT水平比較

正常組NPY（76.38±7.54）ng/L、NT（46.32±8.85）ng/L，作為本研究NPY，NY正常值。治療前，研究組與對(duì)照組NPY、NT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后10d，22d及34d，研究組NPY、NT水平均顯著低于對(duì)照組（<0.05）。研究組治療前、治療后10～22d及對(duì)照組治療前、治療后10～34d NPY和NT水平均顯著高于正常值（<0.05），兩組NPY和NT水平逐漸下降，研究組治療后34d基本恢復(fù)正常，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），見表1。

2.3 兩組NIHSS、MMSE、FMA、BI評(píng)分比較

HBO治療前，研究組與對(duì)照組NIHSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。HBO療程結(jié)束后34d、90 d、180d NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（<0.05）。HBO治療前，研究組與對(duì)照組MMSE、FMA和BI評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05）。治療后34d、90d、180d的研究組MMSE、FMA和BI評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（<0.05），見表2。

表1 研究組與對(duì)照組各時(shí)間節(jié)點(diǎn)NPY、NT比較

表2 研究組與對(duì)照組各時(shí)間節(jié)點(diǎn)NIHSS、MMSE、Fugl-Meyer、BI評(píng)分比較

3 討論

HICH微創(chuàng)手術(shù)后的神經(jīng)功能康復(fù)是目前臨床較棘手的問題之一，HICH患者血腫周圍組織存在低灌注和氧代謝率下降的情況[6]，局部腦血流量下降使出血灶及周邊的腦組織多處于乏氧狀態(tài)，缺氧–水腫–缺氧形成惡性循環(huán)[7]，從而導(dǎo)致處于半暗帶周圍神經(jīng)細(xì)胞逐漸凋亡，嚴(yán)重影響HICH的預(yù)后。

NPY由36個(gè)氨基酸殘基組成的具有收縮血管活性的多肽[8]，分布于大腦各區(qū)域，在頸內(nèi)動(dòng)脈分叉處含量最高。血小板中存在與NPY合成相關(guān)聯(lián)的mRNA，是生成NPY主要場(chǎng)所。NPY與NPYY1受體結(jié)合，通過偶聯(lián)途徑促使鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致直接血管收縮或間接促進(jìn)縮血管物質(zhì)的釋放，促進(jìn)腦動(dòng)脈收縮反應(yīng)，增加腦血管阻力，降低腦灌流量[9]。血小板激活產(chǎn)生的NPY使血管平滑肌持續(xù)收縮引起微血栓形成及組織缺血，進(jìn)一步加重腦缺血、缺氧[10]。海馬中NPYY2受體的表達(dá)量最高，NPY與NPYY2受體結(jié)合，通過抑制背側(cè)海馬中谷氨酸釋放，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能出現(xiàn)障礙[11]。NT由13個(gè)氨基酸殘基組成的腦腸肽[12]，85%分布在腸道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，10%分布在下丘腦突出囊泡中。NT參與了丘腦–腺垂體–腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的興奮[13]，NT通過抑制內(nèi)源性去甲腎上腺素的釋放，促進(jìn)組胺和-5-羥色胺釋放，具有舒張血管及短暫降血壓作用，而血管通透性增加使血漿滲出，加重腦水腫。NT通過腸–腦軸參與脂質(zhì)相關(guān)性食欲和體質(zhì)量的調(diào)節(jié)。在消化系統(tǒng)，NT通過直接興奮平滑肌鈣離子通道，抑制胃和十二指腸的動(dòng)力，減慢胃排空，減弱胃竇和十二指腸的收縮以及抑制幽門的開放，改變十二指腸和空腸上段的運(yùn)動(dòng)模式，延長(zhǎng)十二指腸和空腸上端移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波發(fā)生的間隔時(shí)間，代之為不規(guī)律的運(yùn)動(dòng)波[14]。研究顯示，NT對(duì)大鼠十二指腸的運(yùn)動(dòng)模式有雙重作用，低劑量（１～10pmol/L）具有舒張作用，使腔內(nèi)壓下降；而高劑量（10pmol/L～1μmol/L）促進(jìn)其收縮，使腔內(nèi)壓上升[15]。

NPY、NT對(duì)腦出血過程的作用很復(fù)雜，有研究表明NPY、NT水平升高與腦出血嚴(yán)重程度相關(guān)[2]。本研究結(jié)果顯示，HICH微創(chuàng)術(shù)后NPY、NT水平顯著增高。HICH后交感神經(jīng)興奮及受損神經(jīng)元釋放大量NPY入血液；腦出血和腦水腫致顱內(nèi)壓增高，引起下丘腦植物神經(jīng)功能紊亂，NPY釋放增加。HICH后NT含量明顯增高可能與出血增強(qiáng)了胃腸道血管收縮和交感神經(jīng)興奮，刺激胃腸道細(xì)胞合成增多并釋放入血；大量HICH誘發(fā)下丘腦及垂體等含有NT肽能神經(jīng)元合成NT增加及分泌增多；NT從受損傷腦組織直接釋放增多。本研究結(jié)果顯示，治療10d、22d、34d，研究組的NPY、NT水平均顯著低于對(duì)照組；治療34d，研究組NPY、NT水平恢復(fù)至正常水平。究其原因：①HBO可增加血中含氧量，特別是物理溶解氧量顯著增多，提高氧的彌散距離，通過對(duì)缺血、缺氧腦細(xì)胞提供充足的氧氣而降低血管動(dòng)態(tài)阻力和外周阻力[16]，解除腦血管痙攣，增多局部腦血流量。②HBO可降低血液黏度，減少血小板聚集和黏附作用，促進(jìn)微循環(huán)血流速度，阻斷腦組織缺氧–水腫–缺氧惡性循環(huán)。隨著缺氧、缺血的改善，NPY合成逐漸減少并處于動(dòng)態(tài)平衡。過高的NT不利于胃腸功能調(diào)節(jié)及腦–腸軸傳導(dǎo)，胃腸功能紊亂使腸道微生物失調(diào)將導(dǎo)致腦–腸軸信號(hào)傳遞受阻，進(jìn)而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響[17]。HBO治療后研究組NT水平明顯下降并達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，有利于胃腸道通過腸腦軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系，腸道細(xì)菌能合成各種各樣的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)等，如γ-氨基丁酸、5-羥色胺、多巴胺、短鏈脂肪酸等，這些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)在細(xì)胞膜間起著信號(hào)傳遞作用，腦–腸軸可通過神經(jīng)的直接作用、內(nèi)分泌途徑和免疫調(diào)控方式對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能重塑提供多種支持。

本研究結(jié)果顯示，在治療后的不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)，研究組NIHSS顯著低于對(duì)照組，MMSE、FMA、BI顯著高于對(duì)照組。究其原因：①HBO可促進(jìn)腦細(xì)胞活動(dòng)所需主要能量三磷酸腺苷的生成，加快神經(jīng)功能的恢復(fù)；②減低NPY的NT水平的降低，使NPY及NT處于動(dòng)態(tài)平衡，減少缺血區(qū)損傷，提高椎–基底動(dòng)脈血流量及上行網(wǎng)狀系統(tǒng)興奮性，從而加快意識(shí)的恢復(fù)；③促進(jìn)腦–腸軸對(duì)中樞的調(diào)節(jié)作用，利于腦細(xì)胞恢復(fù)，改善認(rèn)知功能。說明HICH微創(chuàng)術(shù)后給予HBO治療，可使NPY、NT水平下降，有利于神經(jīng)功能恢復(fù)，特別是明顯改善注意、記憶、言語、思維以及知覺等認(rèn)知水平，患者神經(jīng)功能、肢體運(yùn)動(dòng)功能、日常生活能力增強(qiáng)，感覺–運(yùn)動(dòng)–感覺環(huán)路相互促進(jìn)患者腦側(cè)枝循環(huán)的建立，有利于大腦半球的功能代償及重塑。

綜上所述，HICH微創(chuàng)術(shù)后早期HBO通過影響NPY、NT血管調(diào)節(jié)肽，阻斷腦缺氧–腦水腫–腦缺氧的惡性循環(huán)，改善微循環(huán)，促進(jìn)腦–腸軸傳導(dǎo)及調(diào)節(jié)，增強(qiáng)腦組織對(duì)氧的利用，從而促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)。

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Effects of hyperbaric oxygen on neuropeptide Y and neurotensin for patients with hypertensive intracerebral hemorrhage after minimally invasive surgery

YAO Xiangrong, FENG Haixia, WAN Dongjun, WANG Xianghong , WANG Jifang, GOU Lihong

1.Department of Rehabilitation, the 940th Hospital of Joint Logistic Support Force, Chinese People’s Liberation Army, Lanzhou 730030, Gansu, China; 2.Department of Neurology, Gansu Province Hospital Rehabilitation Center, Lanzhou 730000, Gansu, China; 3.Department of Neurology, the 940th Hospital of Joint Logistic Support Force, PLA, Lanzhou 730030, Gansu, China; 4.Department of Comprehensive surgical, the 940th Hospital of Joint Logistic Support Force, PLA, Lanzhou 730030, Gansu, China

To investigate the effects of early hyperbaric oxygen (HBO) therapy on plasma neuropeptide Y (NPY) and neurotensin (NT) in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage (HICH) after minimally invasive surgery.A total of 172 patients admitted to HICH for 5 days after minimally invasive hematoma removal from January 2019 to December 2021 were selected and randomly divided into study group and control group, according to the order of admission, 86 cases in each group. Another 86 cases of healthy people who underwent physical examination were selected as the normal group in the same period. Both groups were given routine treatment and rehabilitation training, and the study group was given HBO for 10 days as a course of treatment, each course interval of 2 days, a total of 3 courses. Plasma levels of NPY and NT were detected before treatment and after treatment at 10, 22 and 34 days respective. The United States National Institutes of Health stroke scale (NIHSS), mini-mental state examination (MMSE), Fugl-Meyer assessment (FMA) and Barthel index (BI) were used to evaluate the patients before treatment and on days 34, 90, 180 after treatment.There were no significant differences in NPY and NT levels between the study groups and control groups before treatment (>0.05). However, on days 10, 22 and 34 after treatment, the study group had significantly lower NPY and NT levels compared to the control group (<0.05). Compared with the normal values of NPY and NT, study group were significantly increased during before treatment and after treatment day 10-22 and control group during before treatment and after treatment days 10-34 respectively (<0.05). Both NPY and NT levels gradually decreased over time, and the study group’s NPY and NT levels returned to near-normal levels on days 34(>0.05). Before treatment, there were no significant differences in NIHSS, MMSE, Fugl-Meyer, and BI scores between the study and control groups (>0.05). However, on days 34, 90, and 180 after treatment, the study group had significantly lower NIHSS scores compared to the control group (<0.05). Furthermore, on days 34, 90, and 180 after treatment, the study group had significantly higher MMSE, Fugl-Meyer, and BI scores compared to the control group (<0.05).Early HBO treatment after HICH with minimally invasive surgery significantly reduces NPY and NT, which is beneficial to the recovery of the neurological function, cognitive function, limb motor function and daily living ability, and is worthy of clinical application.

Hypertensive intracerebral hemorrhage; Hyperbaric oxygenation; Minimally invasive surgery; Rehabilitation therapy; Neuropeptide Y; Neurotensin

R743

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.26.011

蘭州市人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目（2019-RC-40）

王向紅，電子信箱：1164516726@qq.com

（2022–09–20）

（2023–08–11）