王田宇 魯 陽 孫樂樂 孫勇虎

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院),山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟(jì)南,250022

紅皮病型藥疹是甲磺酸伊馬替尼致藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)中的一種特殊類型,好發(fā)于中老年人,臨床表現(xiàn)為全身潮紅、腫脹,有糠狀脫屑,伴有劇烈瘙癢、刺痛、灼燒感等不適。該病臨床較為少見,現(xiàn)報(bào)道一例我院診治甲磺酸伊馬替尼誘發(fā)紅皮病型藥疹的免疫特征、診斷過程、治療變化,另對既往87篇文獻(xiàn)報(bào)道的103例伊馬替尼誘發(fā)皮膚不良反應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和總結(jié)。

1 臨床資料

患者,女,58歲。8個(gè)月前確診胃間質(zhì)瘤并肝臟轉(zhuǎn)移,于7個(gè)月前首次口服甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))400 mg/d治療。服用1天后患者全身泛發(fā)紅斑、覆鱗屑,因疫情隔離在家未治療且停止服藥,逐漸好轉(zhuǎn)。3天前診治腫瘤后遵醫(yī)囑繼續(xù)服用甲磺酸伊馬替尼,遂出現(xiàn)面部腫脹、全身發(fā)疹等表現(xiàn),口服糖皮質(zhì)激素后不能緩解,來診。

查體:一般情況可,體溫36.6℃。皮膚科查體(圖1):頭皮大量細(xì)碎鱗屑,面部腫脹以眶周為著,軀干、四肢泛發(fā)紅斑、鱗屑,十指甲板增厚、損毀、變色。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.17×109/L(3.50×109/L～9.50×109/L),中性粒細(xì)胞比率0.709(0.40～0.75),嗜酸性粒細(xì)胞比率0.126(0.004～0.08);肝腎功結(jié)果正常;免疫細(xì)胞因子檢查中三項(xiàng)高于正常值3倍以上: IL-1β 349 pg/mL(≤0.01 pg/mL),IL-5 1811pg/mL(≤3.1 pg/mL),IFN-γ 58.6 pg/mL(≤23.1 pg/mL)。

圖1 入院時(shí),患者全身泛發(fā)紅斑、鱗屑,眼眶周圍腫脹明顯,十指指甲甲板增厚、褐色色素沉著

診斷為甲磺酸伊馬替尼誘發(fā)的紅皮病型藥疹。給予環(huán)孢素100 mg日2次口服治療,2周后皮損好轉(zhuǎn),檢測其治療后12項(xiàng)免疫因子發(fā)現(xiàn)IL-2和IL-6水平上升,可能與治療后患者胃間質(zhì)瘤發(fā)展有關(guān)。IL-1β、IL-5及IFN-γ顯著下降,其中IL-5從治療前1811 pg/mL降至36.22 pg/mL, 表明了IL-5其在甲磺酸伊馬替尼誘發(fā)不良反應(yīng)中的重要作用(圖2a)。

圖2 2a: 治療前(pre)后 (post) IL-2、IL-6、IL-1β、IL-5、IFN-γ免疫因子水平變化; 2b、2c: 對患者PBMC進(jìn)行3種濃度甲磺酸伊馬替尼(0.05 μg/mL、0.1 μg/mL和0.2 μg/mL)刺激培養(yǎng),培養(yǎng)6天后檢測,圖示LTT和ELISPOT (IFN-γ和IL-5)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

為確定甲磺酸伊馬替尼在誘發(fā)藥物不良反應(yīng)中的致敏作用,利用患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)開展淋巴細(xì)胞增殖(lymphocyte transformation test,LTT)實(shí)驗(yàn)和藥物ELISPOT實(shí)驗(yàn),其中甲磺酸伊馬替尼(STI571 Meslylate)訂購自MCE(MedChemExpress)。分離患者PBMC,按照每孔10萬細(xì)胞濃度接種96孔細(xì)胞培養(yǎng)板,并加入甲磺酸伊馬替尼進(jìn)行刺激培養(yǎng)(0.05 μg/mL、0.1 μg/mL和0.2 μg/mL),培養(yǎng)6天后進(jìn)行LTT和ELISPOT(IFN-γ,IL-5) 檢測。盡管無顯著性統(tǒng)計(jì)差異(P>0.05),但LTT試驗(yàn)顯示患者PBMC的3個(gè)濃度刺激組均有不同程度的細(xì)胞增殖,提示甲磺酸伊馬替尼對患者致敏后的PBMC具有激活作用,分別靶向IFN-γ和IL-5的ELISPOT試驗(yàn)均無反應(yīng),考慮與患者前期口服糖皮質(zhì)激素相關(guān)(圖2b、2c)。

2 討論

甲磺酸伊馬替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑,是慢性髓系白血病(chronic myeloid leukemia,CML)和胃腸道間質(zhì)疾病(gastrointestinal stromal tumors, GIST)的一線用藥[1]。其靶向多種蛋白酪氨酸激酶,包括干細(xì)胞因子受體c-KIT和血小板衍生生長因子受體。伊馬替尼致ADR發(fā)生率較高[2],包括非特異性紅斑、光敏反應(yīng)、眶周或下肢水腫、皮膚及黏膜色素異常、蕁麻疹,苔蘚樣皮炎、嗜中性皮病、玫瑰糠疹、銀屑病樣改變、重癥多形紅斑、中毒性表皮性壞死松解癥、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病等[3]。2001年首先由Brouard等[4]進(jìn)行描述并報(bào)道1例,國內(nèi)由楊歡等[5]于2014年首次報(bào)道1例。為了解本病發(fā)病特點(diǎn),在知網(wǎng)和Pubmed,分別以“伊馬替尼藥疹” “(Imatinib drug eruption) AND (case)” 為關(guān)鍵詞檢索建庫至2023年6月所有伊馬替尼藥疹的病例報(bào)道,目前國內(nèi)外有完整臨床資料的報(bào)道共103例(表1),伊馬替尼致ADR患者中,男性略高于女性。發(fā)生ADR的年齡分布主要集中在中老年,尤其40歲以上中老年患者較為集中,可能與中老年患者的免疫能力、耐受能力等方面均較差有關(guān)。

表1 伊馬替尼致ADR患者基本特征、原患疾病及臨床表現(xiàn)總結(jié) n=103

紅皮病型藥疹是甲磺酸伊馬替尼藥物不良反應(yīng)中的罕見類型,Kumar等[6]曾報(bào)道一例甲磺酸伊馬替尼誘發(fā)的紅皮病型藥疹,臨床表現(xiàn)與本例患者類似。國內(nèi)僅有兩篇伊馬替尼誘發(fā)紅皮病型藥疹的相關(guān)文獻(xiàn),2015年韓建文等[7]報(bào)道伊馬替尼致紅皮病1例,2023年劉白等[3]報(bào)道甲磺酸伊馬替尼致紅皮病型藥疹1例。

IL-5是通過活化的Th2細(xì)胞衍生的造血細(xì)胞因子,參與外周和局部組織嗜酸性粒細(xì)胞的分化、成熟、遷移、發(fā)育、存活和效應(yīng)功能,這可能是藥物不良反應(yīng)患者外周嗜酸性粒細(xì)胞增多的原因之一[8]。IL-5還可以誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞表達(dá)JAK結(jié)合蛋白,構(gòu)成IL-5信號的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制[9]。鑒于IL-5在藥物不良反應(yīng)的重要作用,拮抗IL-5的美泊利單抗阻止 IL-5 與 IL-5Rα 結(jié)合[10,11],可能是藥物不良反應(yīng)治療的一個(gè)選擇。

本例患者在服用甲磺酸伊馬替尼治療GIST藥疹發(fā)生后,出現(xiàn)了IL-5水平升高,超過正常值600倍。在其他II型炎癥性疾病中,如哮喘、特應(yīng)性皮炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征等,IL-5驅(qū)動(dòng)的過敏和炎癥免疫反應(yīng)是疾病的顯著特征[9]。因此,推測紅皮病型藥疹可能是一種Th2細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)[8]。IL-5調(diào)控藥疹患者嗜酸性粒細(xì)胞的活化,血清表達(dá)水平隨著治療明顯下降。本例紅皮病型藥疹患者在給予環(huán)孢素治療19天后血清中IL-5濃度從1811 pg/mL降至36.22 pg/mL、IFN-γ濃度從58.6 pg/mL降至8.21 pg/mL,病情得到迅速控制。本例患者處于腫瘤治療期間,拒絕行有創(chuàng)皮膚病理檢查,且具有較為明確的服藥史,故未行病理檢查排除其他可能的診斷,是本文的一項(xiàng)不足之處。

腫瘤靶向藥物的藥物確證是目前研究的難點(diǎn),除了其分子結(jié)構(gòu)與常規(guī)化藥區(qū)別之外,腫瘤患者往往免疫反應(yīng)不強(qiáng),抑制了LTT和ELISPOT等試驗(yàn)的顯著性反應(yīng)。本例患者通過服藥史、臨床表現(xiàn)、停藥及治療前后細(xì)胞因子的變化,確定紅皮病型藥疹可能由甲磺酸伊馬替尼誘發(fā)。