傅順金，廖岐鳴，金劍敏

金華市人民醫(yī)院（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬金華醫(yī)院），浙江 金華 321000，1.急診醫(yī)學(xué)中心；2.血透凈化中心

重癥肺炎具有發(fā)病急、進(jìn)展快、并發(fā)癥多、預(yù)后差的臨床特點(diǎn)，易導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒血癥、感染性休克、多器官功能障礙等，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[1]。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加速、空氣污染加重以及細(xì)菌耐藥率的不斷攀升，重癥肺炎的發(fā)生率也明顯升高[2]。早期診斷、病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后準(zhǔn)確評(píng)估對(duì)于指導(dǎo)臨床制定恰當(dāng)?shù)母深A(yù)方案，提高臨床療效，降低病死率具有十分重要的意義。無(wú)創(chuàng)血生化檢查以及高效、敏感生物標(biāo)志物篩選是提高重癥肺炎診斷準(zhǔn)確率以及預(yù)后評(píng)估的重要方法。前期大量研究探討了C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、血乳酸、血肌酐、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymph cell ratio,NLR）等多種指標(biāo)與重癥肺炎的關(guān)系[3-5]，不足之處是敏感度有限，特異度嚴(yán)重不足。此外，急性生理和慢性健康狀況（acute physiology and chronic health status,APACHE II）和序貫器官衰竭（sequential organ failure,SOFA）評(píng)分[6]也是臨床用于評(píng)估危重癥患者生存預(yù)后的重要工具，缺點(diǎn)是隨著臨床治療變化不靈敏，項(xiàng)目繁瑣，應(yīng)用不方便。

近期研究發(fā)現(xiàn)，髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（trigger receptor expressed myeloid cell-1,TREM-1）在機(jī)體炎癥反應(yīng)以及炎癥性疾病中異常表達(dá)，與疾病進(jìn)程高度相關(guān)[7]。炎癥過(guò)程中，TREM-1可誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+離子轉(zhuǎn)移，激活磷脂酶絡(luò)氨酸磷酸化細(xì)胞表面信號(hào)激酶，刺激吞噬細(xì)胞，進(jìn)而分泌白細(xì)胞介素-8（interleukin-8,IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）和γ干擾素等炎癥因子，進(jìn)一步誘導(dǎo)髓過(guò)氧化物酶大量釋放，正反饋調(diào)節(jié)持續(xù)放大炎癥反應(yīng)，最終表現(xiàn)為炎癥瀑布樣紊亂[8-9]。TREM-1主要活性成分為可溶性TREM-1（sTREM-1），被證實(shí)在膿毒癥、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等患者中高表達(dá)，提示預(yù)后不佳[10-11]。但是，sTREM-1在重癥肺炎中的診斷和預(yù)后評(píng)估中價(jià)值還未得到驗(yàn)證。因此，本研究重點(diǎn)探討血清sTREM-1、PCT與乳酸水平對(duì)重癥肺炎患者短期預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2021年10月至2022年12月金華市人民醫(yī)院確診重癥肺炎患者198例，其中，男111例，女87例，年齡60～78（66.5±6.9）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②符合重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，主要標(biāo)準(zhǔn)包括機(jī)械通氣，復(fù)蘇后仍需血管活性藥物；次要標(biāo)準(zhǔn)包括呼吸頻率≥30次/min，動(dòng)脈血氧分壓與吸入氧分壓（Pa02/Fi02）≤250 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），多肺葉浸潤(rùn)，意識(shí)障礙，尿素氮≥20 mg/dL，白細(xì)胞減少＜4×109/L，血小板＜100×109/L，中心體溫＜36 ℃，需要液體復(fù)蘇；1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或者3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷；③臨床資料完整，患者及主要家屬簽署研究同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①住院時(shí)間短于7 d；②合并其他感染灶，如腹腔感染；③惡性腫瘤、嚴(yán)重心肝腎功能障礙；④近期創(chuàng)傷或者手術(shù)史。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：IBR-20220044-R）。

1.2 分組與評(píng)價(jià)指標(biāo) 根據(jù)治療28 d后臨床結(jié)局分為存活組153例和死亡組45例。比較兩組患者臨床資料和血生化指標(biāo)（入院時(shí)刻和治療7 d后），臨床資料主要包括性別、年齡、入院APACHE II和SOFA評(píng)分、膿毒性休克，血生化主要包括sTREM-1、PCT、乳酸、NLR、血肌酐和尿素氮、CRP、IL-8、TNF-α和血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelets to lymph cell ratio,PLR）。

1.3 檢測(cè)方法 sTREM-1、PCT、CRP、IL-8和TNF-α均采用酶聯(lián)免疫檢測(cè)法，儀器為miniVIDAS全自動(dòng)免疫分析儀，檢測(cè)試劑購(gòu)自美國(guó)Sigma公司。抽取10 mL空腹靜脈血，置于EDTA-Na2抗凝管，低于4 ℃室溫3 000 r/min離心10 min，分離血清于室溫保存待測(cè)，2 h內(nèi)完成檢測(cè)，所有檢測(cè)步驟嚴(yán)格根據(jù)試劑盒要求進(jìn)行。其他指標(biāo)均使用雷度ABL-90血?dú)夥治鰞x完成快速檢測(cè)，試劑購(gòu)自德國(guó)羅氏公司。使用一次性肝素抗凝注射器，嚴(yán)格按照無(wú)菌要求采集2 mL動(dòng)脈血，用橡皮塞做好針頭密封等操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析篩選影響因素；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)；采用受試者工作特征（receiver operator characteristic,ROC）曲線計(jì)算曲線下面積（area under curve,AUC）和最佳臨界值；采用Kaplan-Meier曲線繪制累積生存率，組間比較采用log-rank χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 2組患者年齡和性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。死亡組入院APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分、膿毒性休克比例高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組血生化指標(biāo)的比較 入院時(shí)，死亡組sTREM-1、PCT、乳酸、NLR、血肌酐和尿素氮、CRP、IL-8和TNF-α顯著高于存活組，而PLR顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療7 d后，兩組間上述指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血生化指標(biāo)比較

2.3 重癥肺炎患者28d 死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 將2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)sTREM-1、PCT、乳酸、NLR、PLR、血肌酐和尿素氮、CRP、IL-8和TNF-α作為自變量，臨床結(jié)局（死亡=1，存活=0）作為因變量納入多因素Logistic回歸模型。結(jié)果顯示，APACHE II評(píng)分、sTREM-1、PCT和乳酸與重癥肺炎患者28d死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 APACHE II評(píng)分與sTREM-1、PCT和乳酸的相關(guān)性 Spearman檢驗(yàn)顯示，入院時(shí)APACHE II評(píng)分與入院時(shí)sTREM-1、PCT和乳酸水平呈顯著正相關(guān)（r=0.620、0.595和0.521，P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 APACHE II評(píng)分與sTREM-1、PCT和乳酸相關(guān)性的散點(diǎn)圖

2.5 sTREM-1、PCT和乳酸預(yù)測(cè)死亡的ROC曲線分析ROC曲線分析結(jié)果顯示，入院時(shí)sTREM-1、PCT和乳酸預(yù)測(cè)死亡的AUC分別為0.801、0.698和0.745，sTREM-1聯(lián)合乳酸預(yù)測(cè)死亡的AUC為0.899，臨界值分別為sTREM-1≥35.6 mmol/L和乳酸≥1.68 mmol/L（見(jiàn)圖2）。

圖2 入院時(shí)sTREM-1、PCT、乳酸以及sTREM-1聯(lián)合乳酸預(yù)測(cè)死亡的ROC曲線

2.6 重癥肺炎不同風(fēng)險(xiǎn)分組的累積存活率比較 將198例患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組59例（sTREM-1≥35.6 mmol/L且乳酸≥1.68 mmol/L）、中風(fēng)險(xiǎn)組50例（sTREM-1≥35.6mmol/L或者乳酸≥1.68 mmol/L）和低風(fēng)險(xiǎn)組89例（sTREM-1＜35.6 mmol/L且乳酸＜1.68 mmol/L）。經(jīng)Kaplan-Meier曲線分析顯示，高風(fēng)險(xiǎn)組累積存活率（52.2%）低于中風(fēng)險(xiǎn)組（64.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank χ2=15.324，P＜0.001），中風(fēng)險(xiǎn)組（64.3%）與低風(fēng)險(xiǎn)組（82.5%）比較，累積存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank χ2=2.164，P=0.141）。見(jiàn)圖3。

圖3 重癥肺炎不同風(fēng)險(xiǎn)分組的累積存活率比較

3 討論

本研究顯示，重癥肺炎治療28 d后死亡率為22.7%（45/198），與既往報(bào)道基本一致[13]。死亡組入院時(shí)APACHE II評(píng)分、SOFA評(píng)分、膿毒性休克比例顯著高于存活組（P＜0.05）。入院時(shí)APACHE II和SOFA評(píng)分對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)師初步判斷病情嚴(yán)重程度，制定治療方案具有參考意義，但是對(duì)疾病預(yù)后的評(píng)估價(jià)值仍然有限，究其原因是不能隨著臨床治療病情的好轉(zhuǎn)或者惡化較靈敏的改變，敏感度較差[14]。膿毒性休克往往提示病情危重，預(yù)后不理想。耐藥菌尤其是多重耐藥菌的產(chǎn)生是抗感染效果和預(yù)后差的重要不利因素[15]。

本研究顯示，死亡組入院時(shí)sTREM-1、PCT、乳酸、NLR、血肌酐和尿素氮、CRP、IL-8和TNF-α顯著升高，而PLR顯著下降（P＜0.05）。選擇CRP的臨界值8.7 mg/dL診斷重癥肺炎的敏感度為93.4%，特異度為86.1%，單一用在重癥肺炎診斷的特異性較差，建議與其他指標(biāo)聯(lián)合使用[16]。重癥肺炎中PCT的檢測(cè)時(shí)間窗通常集中在起病開(kāi)始的3～6 h內(nèi)，機(jī)體存在微生物感染時(shí)，體內(nèi)多個(gè)組織器官以及組織會(huì)大量生成PCT，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成釋放，血清PCT水平直線上升[17]。PCT是細(xì)菌性感染的敏感性標(biāo)志物，但是特異性不足，對(duì)重癥肺炎的預(yù)后評(píng)估價(jià)值也有限[18]。乳酸水平反映機(jī)體耗氧與供氧失衡，肺部感染引起脫氫酶活性降低，導(dǎo)致乳酸代謝受阻，表達(dá)水平呈上升趨勢(shì)。血乳酸水平同患者的住院時(shí)間和死亡率存在緊密聯(lián)系，乳酸水平持續(xù)升高長(zhǎng)達(dá)18～36 h，往往提示存在全身炎癥反應(yīng)綜合征[19]。重癥患者單次血乳酸升高提示存在不同程度的組織灌注異常，根據(jù)血乳酸的動(dòng)態(tài)變化能夠?qū)χ匕Y肺炎患者的預(yù)后進(jìn)行合理判斷[20]。sTREM-1在炎癥性疾病中能顯著放大脂多糖等引發(fā)的急性炎性反應(yīng)，與配體結(jié)合后，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促發(fā)下游多種介質(zhì)的磷酸化，激活中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，促進(jìn)炎性因子的釋放表達(dá)[21]。sTREM-1在判斷機(jī)體是否發(fā)生細(xì)菌性感染中是一個(gè)可靠性的生物學(xué)指標(biāo)[22]。但是隨著臨床對(duì)sTREM-1研究的深入，發(fā)現(xiàn)單一應(yīng)用該指標(biāo)的可靠性有待提高。有研究提示[23]，重癥肺炎患者第1天sTREM-1水平與APACHE II評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性，提示sTREM-1在重癥肺炎的病情評(píng)估與預(yù)后判斷中需要持謹(jǐn)慎態(tài)度。同時(shí)我們也觀察到，兩組治療7 d后上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我們考慮是經(jīng)過(guò)臨床綜合干預(yù)后改變了機(jī)體的炎癥反應(yīng)進(jìn)程和代謝水平，入院時(shí)刻機(jī)體的炎癥反應(yīng)強(qiáng)度與預(yù)后的關(guān)系可能更緊密，具體的分子生物學(xué)機(jī)制還有待進(jìn)一步挖掘。

本研究顯示，APACHE II評(píng)分、sTREM-1、PCT和乳酸升高與重癥肺炎患者28 d死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)（P＜0.05）。Spearman相關(guān)分析顯示，APACHE II評(píng)分與sTREM-1、PCT和乳酸水平呈顯著正相關(guān)（P＜0.05）。再次提示，sTREM-1、PCT和乳酸是重癥肺炎發(fā)生與發(fā)展進(jìn)程中的重要指標(biāo)。ROC曲線分析顯示，sTREM-1和乳酸預(yù)測(cè)死亡的AUC顯著高于PCT，sTREM-1聯(lián)合乳酸預(yù)測(cè)死亡的AUC最高，臨界值分別為sTREM-1≥35.6 mmol/L和乳酸≥1.68 mmol/L，再次驗(yàn)證入院早期檢測(cè)sTREM-1和乳酸并根據(jù)臨界值能夠指導(dǎo)臨床進(jìn)行預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。高風(fēng)險(xiǎn)組累積存活率顯著低于中風(fēng)險(xiǎn)組，中風(fēng)險(xiǎn)組與低風(fēng)險(xiǎn)組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量有限有關(guān)。

綜上所述，重癥肺炎患者入院早期檢測(cè)sTREM-1、PCT和乳酸對(duì)評(píng)估治療28 d短期臨床結(jié)局具有重要價(jià)值，sTREM-1聯(lián)合乳酸預(yù)測(cè)死亡的價(jià)值最高，sTREM-1≥35.6 mmol/L和乳酸≥1.68 mmol/L是重要的臨界值。