王雪花

（山東省單縣中醫(yī)醫(yī)院中藥房，山東 菏澤 274300）

傳統(tǒng)湯藥由于在調(diào)劑、煎藥、貯存、攜帶、服用等方面存在諸多不便，其應(yīng)用受到越來越大的限制，而中成藥又往往缺乏辨證的靈活性，以至于難以很好地發(fā)揮中醫(yī)特色和優(yōu)勢。醫(yī)院中藥制劑以臨床應(yīng)用效果良好的中藥處方為基礎(chǔ)研制而成，是具有醫(yī)院特色而市場又無替代產(chǎn)品的特色制劑，是中醫(yī)臨床用藥的重要組成部分。文章以單縣中醫(yī)醫(yī)院的中藥制劑海馬接骨膠囊的研制為例，從醫(yī)院中藥制劑研發(fā)的必要性出發(fā)，探析醫(yī)院中藥制劑在中醫(yī)藥發(fā)展中的特色優(yōu)勢。

1 醫(yī)院中藥制劑的研發(fā)必要性

中藥特色制劑是祖國的傳統(tǒng)醫(yī)藥瑰寶，深受廣大醫(yī)患的歡迎。我國有豐富的中藥自然資源，開發(fā)和研制成醫(yī)院中藥制劑是中醫(yī)藥治療疾病的特色和優(yōu)勢所在，其具有制備方法簡單、療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少等特點(diǎn)［1］。一些醫(yī)院在治療疑難病、罕見病方面，擁有療效確切、不良反應(yīng)少的臨床驗(yàn)方，將其開發(fā)為醫(yī)院制劑，前景廣闊。同時，在醫(yī)院制劑研發(fā)中應(yīng)重視治療地方常見、多發(fā)病的中藥制劑，因?yàn)楫?dāng)?shù)蒯t(yī)院的名醫(yī)對地方常見、多發(fā)病往往有獨(dú)到的治療方法和經(jīng)驗(yàn)，其中包括使用大量的道地藥材。利用這些獨(dú)特的寶貴用藥經(jīng)驗(yàn)開發(fā)中藥制劑，是醫(yī)院中藥制劑研發(fā)的一個重要方向。

目前，我國醫(yī)藥市場上供應(yīng)的藥品多為大宗常用藥品，專科制劑相對較少，特色品種更少。醫(yī)院有?？婆R床優(yōu)勢，完全有能力開發(fā)一些新品種?？浦苿?。特別是在骨科、肛腸科、康復(fù)科等中醫(yī)專長特色?？疲诰蛴信R床基礎(chǔ)的?？铺厣珜７?，進(jìn)行系統(tǒng)性研究，開發(fā)成醫(yī)院新的?？铺厣苿?，會帶來顯著的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。在研發(fā)醫(yī)院中藥制劑時應(yīng)充分發(fā)揮中藥傳統(tǒng)制劑特點(diǎn)，運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)藥理論、技術(shù)和手段，對中藥傳統(tǒng)制劑進(jìn)行系統(tǒng)性研究，研發(fā)成為多種傳統(tǒng)劑型、多種給藥途徑的制劑。從本質(zhì)上來講，醫(yī)院中藥制劑吸取了祖國醫(yī)藥寶庫中的精華，遵循中醫(yī)藥理論體系，保持和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)特色，對于中醫(yī)藥學(xué)的繼承、發(fā)展和創(chuàng)新發(fā)揮了重要作用［2］。

2 單縣中醫(yī)醫(yī)院中藥制劑海馬接骨膠囊的研發(fā)探析

2.1 海馬接骨膠囊的理論依據(jù)及使用背景情況近年來單縣中醫(yī)醫(yī)院非常重視中藥制劑的研發(fā)，對臨床提供的經(jīng)方、驗(yàn)方按新藥研究標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)、科學(xué)的分析研究，篩選出安全系數(shù)高、臨床療效好、不良反應(yīng)少、用量大的處方進(jìn)行醫(yī)院制劑的備案申報。單縣中醫(yī)醫(yī)院是國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)基層骨傷?？漆t(yī)院，現(xiàn)以單縣中醫(yī)醫(yī)院骨傷科臨床療效較好的中藥制劑海馬接骨膠囊為例，探討中藥制劑研發(fā)情況。

跌打損傷是骨傷外科的多發(fā)病。臨床上多數(shù)跌打損傷患者，輕則瘀血腫痛，重則傷筋斷骨。骨折初期局部損傷嚴(yán)重，瘀血凝結(jié)、腫脹疼痛，宜活血化瘀、消腫止痛；中期瘀化腫退、骨折斷端初步連接，治宜接骨續(xù)筋、和營通絡(luò)；因筋骨為肝腎之外合，后期宜補(bǔ)氣養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎。目前治療骨折的方法有很多種，但往往存在一定的弊端。如西藥治療，只是單純性地對癥治療，不治本，并且不良作用大，患者不易接受。再如手術(shù)治療，創(chuàng)傷大、費(fèi)用高、易引發(fā)多種并發(fā)癥、術(shù)后感染、術(shù)后骨不連等。單縣中醫(yī)醫(yī)院是國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)基層骨傷專科醫(yī)院，擅長治療各種類型的骨折，提倡以小夾板固定，配合自制中藥制劑“傷科活血膏”外用及“海馬接骨散”內(nèi)服，臨床取得了滿意療效。本療法創(chuàng)傷小，消腫止痛快，能使骨折愈合期縮短，費(fèi)用低，充分體現(xiàn)了中醫(yī)治療骨傷疾病的優(yōu)勢，因此吸引了大量的周邊縣市患者。

中醫(yī)學(xué)治療跌打損傷、瘀血腫痛積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)，單縣中醫(yī)醫(yī)院的海馬接骨散處方來源于骨科專家陳新華主任醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)方，是在孫思邈《備急千金要方》“活血止痛散”的基礎(chǔ)上加續(xù)斷、海馬、紅花、醋沒藥而成。該方由續(xù)斷、自然銅（煅）、土鱉蟲、三七、當(dāng)歸、紅花、乳香（制）、沒藥（制）、海馬、冰片10味中藥組成，具有續(xù)筋接骨、活血止痛之功效，用于跌打損傷、傷筋動骨、瘀血腫痛等癥。制法：以上10 味藥，除冰片外，其余9味藥粉碎成細(xì)粉；將冰片研細(xì)，與上述粉末配研，過篩，混勻，即得。用法用量：每次0.9 g，每日3次，沖服。海馬接骨散是治療各種骨折、跌打損傷的有效方劑，自1998年用于臨床，治療傷筋動骨、瘀血腫痛、跌打損傷等癥，對骨折各期，手術(shù)后骨不連患者均有顯著效果，總有效率達(dá)98.7%，配合自制制劑傷科活血膏外用治療跌打損傷、閉合性骨折，總有效率達(dá)100.0%。

海馬接骨散與國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥相比，強(qiáng)調(diào)活血化瘀接骨。如“活血止痛散”“傷科七厘片”等，大都選用活血化瘀、接骨續(xù)筋之藥，而單縣中醫(yī)醫(yī)院海馬接骨散的創(chuàng)新點(diǎn)是，在此基礎(chǔ)上加入續(xù)斷、海馬，補(bǔ)肝腎、溫腎陽、消腫散結(jié)。

骨折是指人體受到外力損傷而導(dǎo)致的骨骼折裂的一種病態(tài)，不僅指骨的折斷離位，還包括骨的裂縫和不全骨折。臨床多分為不完全骨折和完全骨折兩類，骨折后局部形成血腫，脹痛及功能障礙，屬中醫(yī)學(xué)“筋傷”范疇。中醫(yī)認(rèn)為筋骨脈絡(luò)損傷，致血離經(jīng)脈，經(jīng)絡(luò)受阻，瘀血不散，氣血運(yùn)行不通，不通則痛；脈絡(luò)損傷，血瘀脈外形成血腫，或局部血瘀氣滯，氣機(jī)不暢，氣血流通受阻，運(yùn)化失常，水濕瘀血停留于肢體局部，引起腫脹［3］。根據(jù)內(nèi)傷氣血、外傷筋骨的特點(diǎn)，多采用活血養(yǎng)血、祛瘀生新、接骨續(xù)筋類藥物為主治療骨折。海馬接骨散方中重用續(xù)斷取其味甘、性溫，補(bǔ)肝腎、續(xù)筋骨的功效，自然銅味辛、性平，歸肝經(jīng)，有散瘀止痛、接骨療傷的作用，二者合為君藥；臣以三七、紅花、當(dāng)歸、土鱉蟲、乳香、沒藥，行氣活血、散瘀止痛；佐以海馬，補(bǔ)腎壯陽、消腫散結(jié)，一藥二用；使以冰片，清熱開竅，助上藥活血化瘀、消腫止痛。諸藥協(xié)用共奏活血化瘀、生新止痛、續(xù)筋接骨之功。

單縣中醫(yī)醫(yī)院應(yīng)用此方治療骨傷患者己有20余年的歷史，自命海馬接骨散自1998年應(yīng)用于臨床，對骨傷科患者療效顯著，不良反應(yīng)少，無毒副作用，一直深受廣大患者信賴。但是患者有時提出口感不好、服用不方便等問題，根據(jù)臨床和患者要求，單縣中醫(yī)醫(yī)院制劑創(chuàng)新改革小組經(jīng)過對該方反復(fù)論證，遵循傳統(tǒng)中醫(yī)理論，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)藥發(fā)展新成果，將該方改良為膠囊制劑。

2.2 海馬接骨膠囊配制工藝及工藝研究資料

2.2.1 處方組成續(xù)斷63 g，自然銅（煅）33 g，三七33 g，當(dāng)歸33 g，土鱉蟲33 g，紅花25 g，乳香（制）25 g，沒藥（制）25 g，海馬25 g，冰片5 g。以上原料共制膠囊1000粒（每粒重0.3 g）。

2.2.2 工藝合理的制備工藝是保證制劑質(zhì)量的關(guān)鍵，制備工藝研究必須以處方中各藥味的理化性質(zhì)和藥理作用為基礎(chǔ)，選擇主要影響因素進(jìn)行考察。確定最終制備工藝及技術(shù)條件，繪出工藝流程圖。制備、定性測定、定量測定方面要重視新技術(shù)、新方法的應(yīng)用。在定性方面，可采用性狀鑒別、薄層層析等方法；在定量方面，目前多選擇紫外、高效液相的方法進(jìn)行［4］。

2.2.3 制法分別領(lǐng)取續(xù)斷、自然銅（煅）、三七、當(dāng)歸、紅花、土鱉蟲、乳香（制）、沒藥（制）、海馬，依次凈選；取上藥共同粉碎，過80 目篩，備用。取冰片，研細(xì)，備用。以上備用細(xì)粉混合均勻，裝入膠囊，包裝，檢驗(yàn)，即成品。

2.2.4 技術(shù)數(shù)據(jù)3 批海馬接骨膠囊均按標(biāo)準(zhǔn)處方量10倍投料，理論產(chǎn)量為10 000粒（每粒重0.3 g）。3次粉碎后出粉率均在92%以上，符合要求，表明本粉碎工藝良好。根據(jù)制備工藝研究確定工藝參數(shù)，連續(xù)3 批制劑平均成品率達(dá)到90%以上，試產(chǎn)情況穩(wěn)定，制劑工藝合理可行，符合醫(yī)院制劑生產(chǎn)要求。見表1。按自擬標(biāo)準(zhǔn)對3批制劑進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定。

表1 3批海馬接骨膠囊樣品技術(shù)數(shù)據(jù)對比

2.2.5 鑒別（1）顯微鑒別。本方除冰片，其余均粉碎入藥。取3 批供試品（批號：200601、200602、200603）置顯微鏡下觀察，均可見如下易檢出特征：樹脂道碎片含黃色分泌物，螺紋導(dǎo)管直徑15～55 μm（三七）；體壁碎片深棕色或黃色，表面有不規(guī)則紋理，其上著生短粗或細(xì)長剛毛（土鱉蟲）；韌皮薄壁細(xì)胞紡錘形，壁略厚，表面有極微細(xì)的斜向交錯紋理（當(dāng)歸）；花粉粒類圓形、橢圓形或橄欖形，直徑約60 μm，具3個萌發(fā)孔，外壁有齒狀突起（紅花）。證明試制制劑的顯微鑒別符合處方中所含藥材的顯微鑒別特征。結(jié)果見圖1～圖5。（2）冰片的薄層色譜鑒別。利用冰片易于硫酸溶液顯色的性質(zhì)標(biāo)識。原理：冰片主要成份為合成龍腦（C10H18O），易溶于乙醚，雜質(zhì)少，不易干擾，清晰易辨。供試品溶液的制備：取本品內(nèi)容物5 g，加乙醚30 mL，超聲處理5 min，濾過，濾液揮干，殘?jiān)右宜嵋阴? mL使溶解，作為供試品溶液。對照品溶液的制備：另取冰片對照品，加乙酸乙酯制成每1 mL 含0.5 mg 的溶液，作為對照品溶液。色譜條件：吸附劑硅膠G。展開劑：甲苯-乙酸乙酯溶液（19∶1）。顯色方法：噴以1%香草醛硫酸溶液，110 ℃加熱數(shù)分鐘。3 批供試品按上述方法鑒別，供試品色譜中，在與冰片對照品色譜相應(yīng)位置均呈相同的色斑。通過以上實(shí)驗(yàn)證明，以冰片為對照品，用薄層色譜法鑒別海馬接骨膠囊具有專屬性和可行性。

圖1 三七樹脂道

圖2 三七螺紋導(dǎo)管

圖3 土鱉蟲體壁碎片

圖4 當(dāng)歸韌皮薄壁細(xì)胞

圖5 紅花花粉粒

2.2.6 檢查按2020年版《中華人民共和國藥典：2020年版.四部》［5］（以下簡稱《中國藥典》）通則膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定，檢查3批制劑樣品的水分、裝量差異、崩解時限及微生物限度。（1）水分：按《中國藥典》通則膠囊劑項(xiàng)下水分測定法檢測，應(yīng)不得超過9.0%。3批海馬接骨膠囊供試品水分檢查符合《中國藥典》膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定：批號200601，平均含水量7.2%；批號200602，平均含水量7.1%；批號200603，平均含水量6.9%。（2）裝量差異：按《中國藥典》通則膠囊劑項(xiàng)下裝量差異檢查法檢測，應(yīng)在（0.3±10%）g以內(nèi)。3批供試品檢測結(jié)果證明制劑的裝量差異檢查均符合《中國藥典》通則膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。（3）崩解時限：按《中國藥典》通則膠囊劑項(xiàng)下崩解時限檢查法，采用崩解儀測定，應(yīng)在30 min內(nèi)全部崩解。3批供試品檢測結(jié)果：批號200601，崩解時間10.2 min；批號200602，崩解時間9.8 min；批號200603，崩解時間9.7 min，均符合《中國藥典》通則膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。（4）微生物限度：按《中國藥典》通則膠囊劑項(xiàng)下微生物限度檢查法測定，細(xì)菌數(shù)每克不得超過10 000個，霉菌數(shù)每克不得超過100個，不得檢出大腸桿菌和活螨。3批供試品微生物限度檢查均符合《中國藥典》通則膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定。見表2。

表2 3批海馬接骨膠囊微生物限度檢查對比 （個/g）

2.2.7 含量測定本制劑由10味中藥組成，續(xù)斷在處方中為君藥，為提高制劑標(biāo)準(zhǔn)，增強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)的約束力，采用高效液相色譜法對續(xù)斷中川續(xù)斷皂苷Ⅵ（C47H76O18）進(jìn)行含量測定。對照品溶液的制備：取川續(xù)斷皂苷Ⅵ對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1 mL含1.5 mg的溶液。精密量取1 mL，置于10 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備：取裝量差異項(xiàng)下的本品內(nèi)容物5 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇25 mL，密塞，稱定重量，超聲處理（功率100 W，頻率40 kHz）30 min，放冷，再稱定重量，用甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，置于50 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，即得。色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水（30∶70）為流動相，檢測波長為212 nm。理論板數(shù)按川續(xù)斷皂苷Ⅵ峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。經(jīng)過對試制樣品的測定，該制劑方法穩(wěn)定可靠、準(zhǔn)確、重復(fù)性好。

2.2.8 穩(wěn)定性研究的實(shí)驗(yàn)資料及有效期的確定依據(jù)海馬接骨膠囊制備工藝，連續(xù)試制海馬接骨膠囊樣品3批，批號：200601、200602、200603。取以上連續(xù)試制的3批海馬接骨膠囊樣品，依據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典：2020 年版.二部》［6］藥品穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則（附錄XI X E）中有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定，將海馬接骨膠囊用塑料瓶包裝，置于溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）%的條件下儲藏6 個月，分別于0、1、2、3、6 個月末各取樣1次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測，其性狀、鑒別、水分、裝量差異、崩解時限、微生物限度檢測結(jié)果均符合規(guī)定，且各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，綜合制定海馬接骨膠囊的有效期為1年。

3 醫(yī)院中藥制劑的特色優(yōu)勢

作為我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥的承載者，中藥制劑的臨床應(yīng)用效果非常好。中藥制劑具有使用方便、臨床效果極佳、使用費(fèi)用極為低廉的特點(diǎn)，其治療效果和醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)、地域特色、?？铺厣灿兄鴺O大的關(guān)系。醫(yī)院研制的中藥制劑不僅可以對我國現(xiàn)有的藥品市場起到補(bǔ)充作用，同時打破了現(xiàn)有藥品市場過于局限的現(xiàn)象，給藥品市場帶來了新的發(fā)展機(jī)遇。醫(yī)院中藥制劑通過臨床辨證論治反復(fù)實(shí)踐，經(jīng)名老中醫(yī)歸納總結(jié)后制成傳統(tǒng)或現(xiàn)代中藥制劑，是中醫(yī)繼承和創(chuàng)新的重要物質(zhì)載體，是中藥新藥開發(fā)的一個重要平臺。對那些在臨床使用多年、反復(fù)驗(yàn)證并被證明是安全、有效的藥物進(jìn)行系統(tǒng)化開發(fā)，研制成新藥，可大大縮短研究周期，減少研究成本，更為重要的是能夠避免或少走彎路，這是中藥新藥開發(fā)過程中特有的便捷之路。

特色中藥制劑是中醫(yī)名科特色的重要體現(xiàn)，名科的形成需要名醫(yī)、更需要名藥。中藥制劑是中醫(yī)特色診療技術(shù)的最佳載體之一，真正療效獨(dú)特的中藥制劑，不僅可以促進(jìn)一個科室的發(fā)展，甚至可以帶動一個?？漆t(yī)院的發(fā)展。醫(yī)院中藥制劑的生產(chǎn)與發(fā)展面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，開發(fā)醫(yī)院中藥制劑應(yīng)瞄準(zhǔn)具有較好社會效益和經(jīng)濟(jì)效益，療效確切且不良作用小，臨床需要的驗(yàn)方、名方，積極采用合理的工藝、新技術(shù)、新輔料，并制定完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［7］。

4 結(jié)語

總之大力推動醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑的生產(chǎn)、研發(fā)與使用，能夠彌補(bǔ)市售中成藥產(chǎn)品的不足，有利于滿足群眾的中醫(yī)藥服務(wù)需求；能夠服務(wù)于臨床需求，有利于提高中醫(yī)臨床療效；能夠帶動醫(yī)院特色建設(shè)及特色?？瓢l(fā)展，有利于保持發(fā)揮中醫(yī)藥的特色與優(yōu)勢；能夠有效繼承名老中醫(yī)藥專家的臨床經(jīng)驗(yàn)，有利于推動中醫(yī)藥的繼承與創(chuàng)新；能夠?yàn)樾滤幯邪l(fā)奠定良好基礎(chǔ)，有利于促進(jìn)中藥新藥開發(fā)。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑在繼承傳統(tǒng)、保持和發(fā)揮中醫(yī)藥特色和優(yōu)勢方面，具有不可替代的地位；在滿足中醫(yī)臨床需求、彌補(bǔ)已上市中成藥品種不足方面，擔(dān)任著獨(dú)特角色；在防治重大疾病、傳染病、流行病等工作中，發(fā)揮了至關(guān)重要的作用；在中藥新藥的研發(fā)中，提供了豐富的源泉和寶貴的資源；在醫(yī)院藥品經(jīng)營管理上，成為彌補(bǔ)虧損的重要創(chuàng)收途徑?？傊t(yī)院中藥制劑是中醫(yī)藥發(fā)展過程中不可或缺的重要組成部分。