閆志鵬 吳杰 閆曙光 李京濤 魏海梁 常占杰 紀泛撲

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,陜西 咸陽 712000;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000;3.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院,陜西 西安 710004)

新型冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome corona virus 2,SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎(Corona virus disease 2019,COVID-19)在全世界范圍內(nèi)廣泛傳播,是一項全球性挑戰(zhàn),嚴重威脅全世界人民的生命安全[1]。在我國精準而強力的疫情防控之下,國內(nèi)新冠疫情得到有效控制,疫情態(tài)勢及防控進入常態(tài)化階段。隨著疫情防控工作的深入,救治經(jīng)驗的快速積累,對疾病的認識和臨證經(jīng)驗都在提升和豐富,臨床治愈患者數(shù)量日漸增多,這些患者在住院期間經(jīng)積極而有效的治療后,病毒核酸檢測雖已轉(zhuǎn)陰,病情進展得以控制,但出現(xiàn)呼吸、消化、軀體及心理功能等方面障礙,嚴重影響日常生活質(zhì)量,因此新冠肺炎恢復(fù)期患者的康復(fù)與預(yù)后問題將成為關(guān)注熱點。眾所周知,中醫(yī)藥在阻斷新冠肺炎病情進展、縮短病程、提高臨床療效方面發(fā)揮了重要作用[2],在新冠肺炎患者恢復(fù)期階段,中醫(yī)藥更能起到”愈后防瘥”效用。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法,研究中醫(yī)藥治療新冠肺炎恢復(fù)期的組方規(guī)律和相關(guān)機制,為新冠肺炎恢復(fù)期中醫(yī)藥治療提供新思路及為臨床組方用藥提供用藥策略,為后續(xù)進一步研究提供基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 本研究通過以中文檢索詞“新型冠狀病毒肺炎恢復(fù)期、COVID-19恢復(fù)期、新冠肺炎恢復(fù)期”等關(guān)鍵字為檢索詞,高級檢索2019年10月—2022年4月中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等文獻檢索平臺,中醫(yī)藥治療新冠肺炎恢復(fù)期患者臨床研究及中醫(yī)經(jīng)驗文獻并收集顯效用藥處方,結(jié)合國家衛(wèi)生健康委員會以及各省、市、自治區(qū)針對2019-nCoV所致的新型冠狀病毒肺炎公布的各版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》中包含的恢復(fù)期中醫(yī)方藥,選取口服劑型,篩去注射劑,鼻滴、熏香劑等其他劑型,共收集處方86套。

1.2數(shù)據(jù)整理 運用Excel(2019)將整理好的方劑錄入數(shù)據(jù)庫,對錄入數(shù)據(jù)進行反復(fù)核對,保障數(shù)據(jù)的準確性。根據(jù)《中華人民共和國藥典》[3]2020版規(guī)范藥名,如將“胡桃肉”統(tǒng)一為“核桃仁”,“花粉”統(tǒng)一為“天花粉”。對采用不同炮制方法的同一藥物,均不計炮制方法,如“生黃芪”“炙黃芪”統(tǒng)一命名為“黃芪”,“生甘草”“炙甘草”統(tǒng)一命名為“甘草”,將“生、淡附片,熟附子,炮附子”統(tǒng)稱為“附子”。

1.3數(shù)據(jù)提取 提取數(shù)據(jù)庫中的處方并對所用藥物進行羅列,制作數(shù)據(jù)表進行中藥頻數(shù)分析。將每一味中藥按名稱作為變量列,對每一個方劑進行二分類處理,即若方劑中含有某一味中藥,就在與那味中藥所在的變量列的對應(yīng)的位置記為“Y”,否則記為“N”,整理成處方與其所含中藥的二分類變量形式的表格格式數(shù)據(jù),以便后續(xù)處理分析。

1.4數(shù)據(jù)挖掘方法 采用EXCEL 2019版進行數(shù)據(jù)整理及頻次分析,采用SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計軟件,進行統(tǒng)計處理、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,采用IBM SPSS Statistics 21統(tǒng)計軟件聚類分析,利用Cytoscape 3.8.0軟件進行可視化處理。

1.5網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析 通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺(TCMSP,http://tcmspw.com/tcmsp.php)篩選核心藥組的有效成分及相應(yīng)靶點,并與Genecards數(shù)據(jù)庫(https://www.genecards.org/)篩選出COVID-19的靶點取交集,作為其治療COVID-19恢復(fù)期的潛在靶點。將上述靶點導(dǎo)入STRING 11.5(https://cn.string-db.org/)數(shù)據(jù)庫中,構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò),根據(jù)數(shù)據(jù)degree值進行篩選出關(guān)鍵靶點,應(yīng)用DAVID數(shù)據(jù)庫(https://david.ncifcrf.gov/)進行GO分析與KEGG通路富集分析,將收集的富集結(jié)果導(dǎo)入微生信網(wǎng)站(http://www.bioinformatics.com.cn/)進行氣泡圖繪制。

2 結(jié)果

2.1基于數(shù)據(jù)挖掘分析新型冠狀病毒肺炎恢復(fù)期高頻中藥與用藥規(guī)律

2.1.1用藥分析 統(tǒng)計新冠肺炎恢復(fù)期處方86個,其中藥物共149味,藥物共出現(xiàn)963次,依據(jù)《中華人民共和國藥典》[3]2020版,將所有藥物的性味、歸經(jīng)進行統(tǒng)計(圖1～3),其中性味以甘、辛、苦,溫為主,肺、脾、胃三經(jīng)為新冠肺炎恢復(fù)期藥物主要歸經(jīng)。使用頻次大于20的藥物一共13味,共出現(xiàn)420次,占總用藥次數(shù)的48.2%,將這13味中藥作為高頻藥物。表1展示了該13味中藥的頻數(shù)、頻率,性、味,歸經(jīng)等基本信息。除白術(shù)、砂仁和五味子外,其余藥物歸經(jīng)中均包含肺經(jīng),其次是歸脾、胃經(jīng)。

圖1 藥物歸經(jīng)分布圖

圖2 藥物性味分布圖

2.1.2新冠肺炎恢復(fù)期組方規(guī)律分析 使用SPSS Modeler18.0統(tǒng)計軟件Apriori模塊對高頻藥物(使用頻數(shù)≥20)進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置最低支持度30%,最小規(guī)則置信度90%,最大前項數(shù)5,共計得到核心藥物組合14種。根據(jù)置信度百分比進行排序,得出常用藥物組合位居前5位者,分別為“茯苓-半夏-陳皮”“茯苓-半夏-黨參-陳皮”“茯苓-黨參-陳皮”“茯苓-半夏-黨參”“陳皮-黃芪-茯苓”。

表1 新冠肺炎恢復(fù)期高頻藥物用藥分析

表2 新冠肺炎恢復(fù)期處方高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.1.3新冠肺炎恢復(fù)期藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析及高頻藥物可視化處理 采用SPSS modeler 18.0統(tǒng)計軟件對新冠肺炎恢復(fù)期組方中所使用藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析,設(shè)置弱鏈接上限10,強鏈接下限25,鏈接粗細程度顯示藥物關(guān)聯(lián)程度,即線條越粗,關(guān)聯(lián)程度越高。圖3結(jié)果顯示,與藥物頻數(shù)統(tǒng)計一致,排名靠前的13味中藥在新冠肺炎恢復(fù)期處方用藥中關(guān)聯(lián)程度均在前列,且新冠肺炎恢復(fù)期核心處方主要由黃芪六君子湯加減化裁組成。使用Cytoscape 3.8.0軟件對高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析進行可視化處理(圖4),發(fā)現(xiàn)除甘草、黃芪外,茯苓、半夏、黨參、陳皮、白術(shù)在新冠肺炎恢復(fù)期處方關(guān)聯(lián)程度最強。

圖3 整體藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

圖4 高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

2.1.4聚類組合分析 使用IBM SPSS Statistics 21統(tǒng)計軟件對高頻藥物(使用頻數(shù)≥10)進行系統(tǒng)聚類分析,設(shè)置最小聚類數(shù)為5,最大聚類數(shù)為10,運用Pearson相關(guān)性分析組間變量進行聚類分析。將藥物分為2類(圖5)。第一類為補脾益肺,利濕化痰藥物,包含藥物有砂仁、藿香、茯苓、半夏、黨參、陳皮、白術(shù)、黃芪。第二類由養(yǎng)陰潤肺、理氣活血藥物組成,包含藥物有麥冬、五味子、北沙參、丹參、甘草。綜合用藥頻次、組方規(guī)律、關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度及增益程度、聚類分析等方面結(jié)果可知新冠肺炎恢復(fù)期核心藥組為“茯苓-半夏-黨參-陳皮”,進一步對“核心藥組-疾病”進行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析闡明作用機制。

圖5 高頻藥物聚類組合分析

2.2基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析核心藥物對新冠肺炎恢復(fù)期作用機制研究

2.2.1核心藥組靶點收集 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫(http://tcmspw.com/tcmsp.php)檢索新冠肺炎恢復(fù)期核心藥組“茯苓-半夏-黨參-陳皮”中藥化學(xué)成分,以口服生物利用度(OB)≥30%、類藥性(DL)≥0.18為篩選條件,獲得其有效成分及蛋白質(zhì)作用靶點,并下載相關(guān)化合物的靶點信息。搜索到四味藥物化合物成分共54個,對應(yīng)靶點511個。篩選結(jié)束后,利用Uniprot蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(https://www.uniprot.org)將蛋白質(zhì)靶點的名稱進行標準化統(tǒng)一規(guī)范。去重后共合計得出183個靶點。

2.2.2新冠肺炎相關(guān)靶點的獲取及篩選 基于GeneCards數(shù)據(jù)庫檢索治療COVID-19疾病相關(guān)靶點(https://www.genecards.org/)4600個,將數(shù)據(jù)按Relevance score進行順序排序,設(shè)置篩選條件為Relevance score大于1.11836206,得到COVID-19病相關(guān)靶點1397個。篩選結(jié)束后,利用Uniprot數(shù)據(jù)庫(https://www.uniprot.org)將蛋白質(zhì)靶點名稱進行標準化統(tǒng)一規(guī)范。

2.2.3PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點篩選 利用Venny在線平臺(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)對新冠肺炎恢復(fù)期核心藥組“茯苓-半夏-黨參-陳皮”靶點與COVID-19疾病靶點取交集獲得共同靶點,繪制“藥物-疾病”韋恩圖(圖6),獲得藥物-疾病共同靶點34個。將所得交集靶點數(shù)據(jù)導(dǎo)入STRING平臺(https://cn.string-db.org/),得到藥物-疾病PPI網(wǎng)絡(luò)圖(圖7),下載PPI的TSV數(shù)據(jù)文件,應(yīng)用Cytoscape 3.8.0軟件進行拓撲分析,按Degree進行排序,得到核心靶點蛋白互作度值前10位關(guān)鍵靶點分別為IL6、TNF、AKT1、VEGFA、HIF1A、IFNG、ICAM1、IL10、IL2、IL4(表3)。

表3 核心靶點蛋白互作度值前10位

圖6 藥物-疾病維恩圖

2.2.4核心化合物成分-靶點網(wǎng)絡(luò)圖 運用EXCEL將核心藥組“半夏-陳皮-黨參-茯苓”各藥物活性化合物成分及核心靶點建立相互對應(yīng)關(guān)系,部分結(jié)果如表4所示(所列主要為Degree值排名靠前的靶點及成分)。運用Cytoscape 3.8.0軟件構(gòu)建“核心藥物-成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖(圖8),共構(gòu)建5個節(jié)點,67條邊。用“Network Analyzer”功能對該網(wǎng)絡(luò)進行拓撲分析。按Degree值排序結(jié)果顯示前三位的化合物依次為luteoli(木犀草素)、baicalein(黃芩素)、naringenin(柚皮素)。其中木犀草素為首要成分,說明木犀草素在新冠肺炎恢復(fù)期的治療中起主要作用。

圖7 藥物-疾病PPI蛋白互作網(wǎng)絡(luò)圖

注：圖中菱形代表藥物與疾病的共同靶點名稱,V形代表與靶點相映射的化合物,三角形代表疾病。靶點大小表示節(jié)點度值的不同:度值越大,圖形及字母越大,連線越多,代表關(guān)聯(lián)程度越高。

表4 核心化合物-靶點部分展示

2.2.5基因本體(GO)功能富集和京都基因與基因組百科全書(KEGG)通路富集分析 將34個核心交集靶點導(dǎo)入到DAVID數(shù)據(jù)庫,以P<0.01為篩選條件,得到GO分析367條,其中生物學(xué)過程(Biological process,BP)307條,細胞組分(Cellular component,CC)23條,分子功能(Molecular function,MF)37條。預(yù)測靶點主要參與平滑肌細胞增殖的正向調(diào)控、應(yīng)對缺氧反應(yīng)、對細胞增殖的正向調(diào)控、凋亡過程的調(diào)控等生物學(xué)過程,分子功能方面與細胞因子活性、生長因子活性、酶結(jié)合等關(guān)系最為密切,并在細胞表面、高分子配合物、細胞外空隙等處發(fā)揮作用較為顯著(圖9)。

KEGG富集條目共分析通路108條,選取P值最小的20個條目進行繪圖,核心靶點主要在于松弛素信號通路、恰加斯病、糖尿病并發(fā)癥AGE-RAGE信號通路、HIF-1信號通路、PI3K-Akt信號通路、JAK-STAT信號通路、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化、T細胞受體信號通路、癌癥和瘧疾等通路(圖10)。

圖9 GO富集分析氣泡圖

圖10 KEGG富集分析氣泡圖

3 討論

3.1新冠肺炎恢復(fù)期患者的臨床問題 冠狀病毒具有高傳染性和高隱蔽性兩個特點,SARS-CoV-2作為一種新型冠狀病毒,通常引起呼吸道、胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[4]。據(jù)中國新冠肺炎醫(yī)療專家組統(tǒng)計,住院期間的患者主要癥狀包括發(fā)熱(88.7%)、干咳(67.8%)、氣短(53%～80%)、疲勞(38%)、惡心/嘔吐(5.0%)或腹瀉(3.8%)等[5]。這些患者經(jīng)住院期間積極而有效的治療,達到解除隔離和出院的標準,進入恢復(fù)期,而由新冠肺炎病毒所帶來的并發(fā)癥包括心、腦、肺、肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)等功能受損所伴隨的癥狀逐漸暴露。Chaolin Huang等[6]在《柳葉刀》發(fā)表的對COVID-19患者出院后6個月的隊列研究表明疲勞或肌肉無力(63%)和睡眠困難(26%)是最常見的癥狀,23%的恢復(fù)期患者存在焦慮或抑郁等神經(jīng)癥狀。一項單中心縱向研究表明[7]在新冠肺炎恢復(fù)期患者中臨床后遺癥狀較為常見,包括一般癥狀(49.6%),呼吸道癥狀(39%),心血管相關(guān)癥狀(13%),心理社會癥狀(22.7%),甚至出現(xiàn)“復(fù)陽”的可能,這些可能與住院期間的性別、年齡和臨床特征有關(guān)。研究表明COVID-19可導(dǎo)致肺纖維化,且肺纖維化可能會成為本次疫情過后最為嚴重的并發(fā)癥[8]。自新冠肺炎疫情發(fā)生以來,COVID-19的特點、治療和預(yù)后的問題成為研究的熱點,然而隨著疾病的發(fā)展與病程的推進,處于COVID-19恢復(fù)期的患者所面臨的多方面、長期、慢性的后遺癥及這些癥狀的發(fā)生率、特點、持續(xù)時間、發(fā)病及進展因素、預(yù)防及治療等方面的研究未來應(yīng)該得到更多的重視。

3.2基于中醫(yī)藥用藥規(guī)律分析新冠肺炎恢復(fù)期核心病機與中醫(yī)治法 聚類分析將新冠肺炎恢復(fù)期用藥分為補益肺脾、益氣養(yǎng)陰兩大類,說明恢復(fù)期中藥處方以補脾益肺、益氣養(yǎng)陰為基礎(chǔ)方向,結(jié)合恢復(fù)期用藥及組方規(guī)律發(fā)現(xiàn),半夏、丹參、藿香等祛濕利痰、解毒化瘀類藥物屬于高頻用藥,針對新冠肺炎恢復(fù)期病機特點,可起到“邪去正自安”的效用。新冠肺炎歸屬中醫(yī)“疫病”范疇,屬中醫(yī)溫病學(xué)中感受疫氣、毒邪的一類傳染疾病,其起病迅速,易于傳變,病因以“濕毒疫邪”為主,濕毒貫穿疾病始終,可兼挾六淫外感、從化,可歸屬于“濕毒疫”范疇[9]。濕毒有重濁黏滯,纏綿難愈的致病特征,濕毒傷于氣,則易導(dǎo)致氣機不暢,水濕停滯,痰濕黏著,氣滯血瘀,故而至恢復(fù)期病機特點演變?yōu)檎撔皯?屬虛實夾雜,正虛為肺、脾兩臟氣虛、陰虛,邪戀為“濕、毒、痰、瘀”。故新冠肺炎恢復(fù)期治療原則當以補為主,以攻為輔。綜合分析新冠肺炎恢復(fù)期處方所含藥物特點,統(tǒng)計分析其性味主要以“辛、苦、甘,溫”為主,這遵循了《素問·至真要大論》“陽明之復(fù),治以辛溫,佐以苦甘,以苦泄之,以苦下之”的治療理念。故新冠肺炎恢復(fù)期以調(diào)理脾胃為主,兼以補肺益氣,以甘味藥升正氣,辛開苦降以調(diào)暢人體氣機。藥物歸經(jīng)中主要在于肺經(jīng),其次是歸脾、胃經(jīng)。辛入肺,甘入脾。諸氣者,皆屬于肺,肺為主氣之樞,脾為生氣之源,疾病日久,正邪交爭,五臟虛損,耗氣傷津,氣血乏源,故脾失健運,升輸無力,則致水谷精微不能上輸,心肺頭目失養(yǎng),血不上榮,則見心悸氣短,頭暈?zāi)垦５劝Y,《內(nèi)經(jīng)》有云:“清氣在下,則生飧泄?！逼獠贿\,清氣不升反降則見食少,便溏等消化道癥狀。

藥物頻數(shù)統(tǒng)計“茯苓、半夏、黨參、陳皮”四藥均在前列,關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中四藥四者組合置信度及增益程度綜合位于第二位,高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析四者更是處于核心位置且關(guān)聯(lián)節(jié)點眾多,故選取“茯苓-半夏-黨參-陳皮”為新冠肺炎恢復(fù)期核心藥物。縱觀四藥中,半夏辛溫而沉降,歸脾、胃、肺經(jīng),辛者開散宣通;溫者燥化寒濕;沉降者,下逆氣;茯苓味甘淡,甘可補脾,淡而利濕,二者合用可健脾利水,燥化痰濕,改善納差、乏力、便溏等癥狀。黨參益氣健脾,陳皮理氣醒脾,一補一疏,調(diào)氣機而補氣血。半夏與陳皮配伍是“二陳湯”中的經(jīng)典配伍,半夏燥濕化痰,降逆和胃,陳皮燥濕理氣化痰,二者可祛痰逐濕,調(diào)理中焦以補脾氣。四者合用可起到驅(qū)邪扶正、顧護脾胃的治療作用。研究表明,在肺系疾病的治療中,辛溫藥,宣通肺氣,消痰理氣;辛開苦降甘補調(diào)和法可在癌癥晚期改善證候、提高體力狀態(tài)、延長生存期,改善人體機能[10]。故而新冠肺炎恢復(fù)期用藥應(yīng)著重強調(diào)補脾益肺、益氣養(yǎng)陰。《溫病條辨·中焦篇·寒濕》曰:“濕邪者藏垢納污,無所不受,其間錯綜變化……兼證甚多?！币叨厩址?纏綿難愈,在恢復(fù)期階段若需合理運用藥物達到祛濕利痰、解毒化瘀的作用進而體現(xiàn)中醫(yī)藥個性化的診療特點。

3.3基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)靶點通路分析核心藥組對新冠肺炎恢復(fù)期治療作用 通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析核心藥組“茯苓-半夏-黨參-陳皮”化合物成分可知,luteoli(木犀草素)、baicalein(黃芩素)、naringenin(柚皮素)為新冠肺炎恢復(fù)期用藥排名前三的化學(xué)成分。其中化合物木犀草素為首要成分,所涉及靶點與表3所得到的核心靶點大部分相映射。木犀草素屬于類黃酮類化合物,研究認為,木犀草素具有抗氧化、抗炎、抗菌、心臟保護、抗糖尿病、神經(jīng)保護和抗過敏等特性[11-14],且在抗病毒方面具有顯著作用[15]。黃芩素也屬于黃酮類化合物,具有顯著的抗炎作用,可以抑制流感病毒感染后炎癥相關(guān)因子的表達[16]。柚皮素屬于二氫黃酮類化合物的一種,可以通過抑制氧化應(yīng)激、減少肺部炎癥對百草枯誘導(dǎo)的急性肺損傷和肺纖維化起到治療作用[17]。由此可見黃酮類化合物是新冠肺炎恢復(fù)期治療中抗炎、抗纖維化等方面重要的化學(xué)成分。王高舉等[18]對木犀草素等三種黃酮類化合物與COVID-19核心靶點進行分子對接,結(jié)果顯示三種化合物與SARS-CoV-23CL水解酶、新冠病毒的受體——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的結(jié)合能均小于篩選標準,結(jié)合體構(gòu)象穩(wěn)定,同時木犀草素等三種黃酮類化合物還可直接作用于SARS-CoV-23CL水解酶,阻止病毒繁殖,還可與ACE2結(jié)合。因此,恢復(fù)期核心藥組中所具有的黃酮類化合物是新冠肺炎病毒感染后恢復(fù)期階段提高機體免疫力,防止“復(fù)陽”的關(guān)鍵所在。

通過PPI蛋白互作分析,恢復(fù)期核心藥組“茯苓-半夏-黨參-陳皮”與新冠肺炎的交集作用蛋白主要參與體內(nèi)炎癥、變態(tài)反應(yīng)、感染、纖維化等多方面的調(diào)節(jié)。SARS-CoV-2作為一種包膜病毒,其主要通過與ACE2在細胞膜表面結(jié)合而進入細胞[19],GO富集分析顯示“茯苓-半夏-黨參-陳皮”在細胞因子活性、生長因子活性、酶結(jié)合等分子功能方面關(guān)系密切,在細胞表面、高分子配合物、細胞外空隙等處發(fā)揮作用,生物學(xué)過程主要富集于對細胞增殖的正向調(diào)控、應(yīng)對缺氧反應(yīng)、凋亡過程的調(diào)控等,這些作用可能對SARS-CoV-2的感染起到一定的抵御作用,在減少感染后的炎癥水平、減輕后遺癥方面發(fā)揮作用。KEGG分析富集的通路主要在于松弛素信號通路、恰加斯病、糖尿病并發(fā)癥AGE-RAGE信號通路、HIF-1信號通路,此外PI3K-Akt信號通路、JAK-STAT信號通路、脂質(zhì)和動脈粥樣硬化、T細胞受體信號通路等通路在其中也發(fā)揮重要作用。炎癥和纖維化作為新冠肺炎過程中的病理表現(xiàn),松弛素信號通路與其相關(guān)。松弛素不僅影響炎癥細胞向損傷部位募集和遷移,還可以改善緩解疾病后期的炎癥水平,促進組織修復(fù)[20-21]。PI3K-Akt信號通路在SARS-CoV-2和MERS-CoV的感染過程中起到重要作用,通過靶向AKT激酶,可以對MERS-CoV起預(yù)防和抑制作用[22-23]。另外,有證據(jù)表明SARS-CoV-2感染與AGE-RAGE信號通路、瘧疾等信號通路均有密切關(guān)系[24]。

綜上所述,新冠肺炎恢復(fù)期核心藥組“茯苓-半夏-黨參-陳皮”可作用于多靶點減少感染后體內(nèi)的炎癥水平,通過多途徑減輕疾病后期炎癥損傷,且在抗病毒、調(diào)控細胞凋亡、改善氧化應(yīng)激水平、緩解肺纖維化等多方面發(fā)揮作用。

COVID-19是21世紀第三次上升并迅速演變?yōu)槿虼罅餍械囊咔?成為全球重大的衛(wèi)生事件[25],國家衛(wèi)生健康委發(fā)布《新冠肺炎出院患者主要功能障礙康復(fù)治療方案》[26]中提出針對不同病情、不同功能障礙的患者采取個體化康復(fù)治療措施,“整體觀念、辨證論治”是中醫(yī)理論的核心觀點,“未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)”是中醫(yī)“治未病”的三大主題,在恢復(fù)期針對不同的個體的證候進行治療可以促進疾病恢復(fù)、提高生活質(zhì)量。個體化診治是中醫(yī)藥特色,也將是指導(dǎo)治療新冠肺炎恢復(fù)期的優(yōu)勢所在。本文詳細講解了新冠肺炎恢復(fù)期方劑組方規(guī)律和核心高頻藥組,并闡釋了其作用機制,為新冠肺炎恢復(fù)期臨床治療思路提供參考。