王麗萍，王晨溪，錢洋偉，沈奇英

(杭州師范大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 311121)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種病因未明及機(jī)制復(fù)雜的系統(tǒng)性自身免疫病[1]，以滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、新生血管及血管翳形成為主要病理表現(xiàn)，主要臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性、持續(xù)性的多關(guān)節(jié)腫脹及疼痛，往往導(dǎo)致關(guān)節(jié)侵蝕性損傷甚至功能喪失[2-4]。RA以女性好發(fā)，近些年來，歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家RA患病率呈上升趨勢(shì)，為0.5%～1.0%，在我國(guó)大陸地區(qū)為0.2%～0.4%[3,5]。RA不僅對(duì)患者帶來身體上的痛苦和經(jīng)濟(jì)上的巨大負(fù)擔(dān)，而且最終可致患者生活質(zhì)量以及預(yù)期壽命嚴(yán)重下降，也是造成人群?jiǎn)适趧?dòng)力和致殘的主要原因之一[6-7]。目前，RA 尚無特效治療辦法，進(jìn)一步提高RA治療效果是目前亟待解決的難題。近年來，納米載體以其靶向性、特異性受到越來越多的關(guān)注，本研究對(duì)目前用于藥物遞送的常見納米制劑及其應(yīng)用現(xiàn)狀作一簡(jiǎn)要概述。

1 RA治療現(xiàn)狀

現(xiàn)階段，RA的治療目標(biāo)主要是延緩疾病進(jìn)展和抑制關(guān)節(jié)損傷。目前，臨床治療RA的方法包括藥物治療、物理療法以及外科手術(shù)治療，其中以藥物治療為主。治療RA的藥物有非甾體類抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥、糖皮質(zhì)激素、生物制劑等，主要用來控制癥狀。盡管近年來在治療藥物上取得了顯著性進(jìn)展，但給藥途徑的限制以及長(zhǎng)期的頻繁給藥往往會(huì)導(dǎo)致全身性的副作用和患者的依從性低，從而限制了其臨床使用[8-9]。因此，如何有效地解決傳統(tǒng)藥物治療所帶來的弊端并尋找更安全、高效的治療方法是目前藥學(xué)工作者研究的關(guān)鍵所在。

納米技術(shù)的出現(xiàn)，受到研究者們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注，也給重大疾病的診療提供了新的機(jī)遇[8,10]。研究表明，納米微粒在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷、預(yù)防及治療等方面具有一定優(yōu)勢(shì)[11-12]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生部位常伴隨有血管通透性的增加，這些病變的新生血管結(jié)構(gòu)扭曲，通透性強(qiáng)，具有類似腫瘤部位的增強(qiáng)滲透率和保留率(enhanced permeability and retention，EPR)效應(yīng)，且血管新生伴隨著RA的整個(gè)病程[9,13]。與傳統(tǒng)藥物相比，這些納米載體可以選擇性地將藥物遞送到炎癥滑膜處，從而提高藥物療效并且不影響滑膜外組織。常見用于藥物遞送的納米載體的種類繁多，主要有聚合物膠束、脂質(zhì)體、聚合物納米粒、磁性納米粒等[14-15]，還有其他一些基于納米醫(yī)學(xué)的納米制劑，如納米金、聚合物藥物耦聯(lián)物等。納米載體可以通過炎癥組織類似實(shí)體腫瘤部位的EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向，還能通過修飾其表面基團(tuán)來進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向[16-17]。

2 納米遞藥系統(tǒng)

2.1 聚合物膠束 作為一種新型的藥物載體，聚合物膠束具有載藥范圍廣、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)、毒副作用小等特點(diǎn)[18]。自Bader等在1984年首先提出用聚合物膠束用作藥物載體以來，該載體系統(tǒng)得到了廣泛的研究與應(yīng)用。Wang等[9]為了改善高劑量糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)治療RA導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)以及提高小劑量GC治療的有效性，用薄膜水化法制備了一種聚乙二醇-嵌段聚己內(nèi)酯(PCL-PEG)膠束，然后包載地塞米松(dexamethasone，Dex)，體內(nèi)外結(jié)果表明，地塞米松PCL-PEG膠束有優(yōu)越的生物相容性、長(zhǎng)循環(huán)持久性和良好的藥物包載能力，與游離Dex相比，該載藥膠束具有更好的抗炎效果，能有效地減少關(guān)節(jié)腫脹、骨侵蝕以及關(guān)節(jié)組織和血清中炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，沒有明顯的肝或血液毒性，并且只有中等副作用。Xu等[19]制備了靶向E-選擇素的唾液酸-葡聚糖-十八酸地塞米松( SA-Dex-OA ) / MTX膠束用于治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(collagen induced Arthritis，CIA)大鼠。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：唾液酸(sialic，SA)具有良好的結(jié)合E-選擇素受體的體外和體內(nèi)靶向能力，通過SA的修飾，實(shí)現(xiàn)了更強(qiáng)的細(xì)胞分化和礦化能力，有助于積極的骨骼改造，而且藥物和載體之間的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)了良好的抗炎效果和增強(qiáng)骨修復(fù)能力，可見SA修飾的膠束擴(kuò)展了多功能藥物遞送系統(tǒng)，并有用于治療RA和其他嚴(yán)重骨侵蝕的代謝性骨病的潛力。以上研究都表明了聚合物膠束作為一種納米載體，具有顯著的靶向性和改善治療RA藥物效果。

2.2 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是一種由磷脂、膽固醇等膜材形成的具有脂質(zhì)雙分子層的囊泡，具有免疫原性低、生物相容性好、不易被免疫清除以及不產(chǎn)生有毒副作用的代謝產(chǎn)物的優(yōu)點(diǎn)，因而被廣泛應(yīng)用于藥劑學(xué)領(lǐng)域。近年來，納米脂質(zhì)體在RA中的研究也取得一些進(jìn)展。Gouveia等[20]為了改善潑尼松龍長(zhǎng)期使用導(dǎo)致的嚴(yán)重副作用，制備了透明質(zhì)酸偶聯(lián)pH敏感納米脂質(zhì)體，用于靶向遞送潑尼松龍治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。體外細(xì)胞研究表明共軛脂質(zhì)體的細(xì)胞攝取主要通過包涵體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用來實(shí)現(xiàn)的；體外釋放研究表明潑尼松龍?jiān)谀M細(xì)胞內(nèi)體腔室的酸性條件下優(yōu)先釋放?？偟膩碚f，共軛的pH敏感脂質(zhì)體用于在炎癥滑膜細(xì)胞中靶向遞送強(qiáng)的松龍，能有效提高藥物的生物利用度和靶向治療效果，成為RA治療的很有前途的納米載體。Jia等[21]建立了一種基于脂質(zhì)體載體的炎癥靶向遞送系統(tǒng)，用于遞送疏水性藥物地塞米松。與游離Dex相比，這種Dex脂質(zhì)體能特異性靶向佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠模型中的炎性組織，從而有效抑制關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)腫脹，顯著下調(diào)促炎細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β，同時(shí)對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠的體重、血糖及血液學(xué)指標(biāo)均無顯著影響，并且在擴(kuò)大生產(chǎn)和臨床應(yīng)用方面具有很大的潛力。盡管納米脂質(zhì)體具有很好的靶向性，但其也存在一些缺點(diǎn)，如易發(fā)生氧化、穩(wěn)定性差、藥物易泄漏、載藥量不高等。

2.3 聚合物納米粒 聚合物納米粒是由兩親性聚合物、水不溶性聚合物，甚至由親水性聚合物制備，它們可以包載疏水性和親水性藥物，保護(hù)藥物免受降解，減少藥物清除，并且通過運(yùn)輸藥物穿過生物屏障[13]。近年來，納米粒在藥物制劑領(lǐng)域也得到一系列應(yīng)用，廣泛用于抗腫瘤、抗炎、抗感染等領(lǐng)域。

Alam等[16]為了改善甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的耐受性和副作用，制備了一種基于透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)的改性納米粒，然后將MTX包載在改性的納米粒中。結(jié)果表明，該納米粒通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被攝取，且在膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)炎爪中的生物分布有所改善。此外，在高劑量MTX下，該納米粒仍具有良好的安全性。此外，Heo等[22]將疏水性5β-膽酸與親水性硫酸葡聚糖(dextran sulfate，DS)骨架共軛，合成了兩親性DS衍生物，通過透析法有效包載MTX，用于靶向治療RA炎癥關(guān)節(jié)。結(jié)果表明，DS納米粒通過清道夫受體-a(scavenger receptor-a, SR-A)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被激活的巨噬細(xì)胞選擇性吸收；當(dāng)全身給藥到實(shí)驗(yàn)性CIA的小鼠體內(nèi)時(shí)，DS納米粒有效地積聚在炎癥關(guān)節(jié)中，表明其對(duì)RA組織的高度靶向性；此外，與單用游離MTX相比，包載MTX的DS納米粒對(duì)CIA小鼠的治療作用顯著提高，表明了DS納米?？赡苁荝A治療的很有前景的納米藥物，在此，DS不僅充當(dāng)納米粒的載體，也作為細(xì)胞特異性受體靶向結(jié)合的配體，雙重作用增加了DS納米粒的療效。

Zhang等[23]為了研究RA靶向的最佳尺寸，開發(fā)了具有不同粒徑(70～350 nm )和相同表面性質(zhì)的Fe3O4納米顆粒作為模型納米顆粒。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，合成的Fe3O4納米粒子具有良好的生物相容性和溫度響應(yīng)性，與大的相比，小的納米顆粒更容易被吞噬，導(dǎo)致更高的體外細(xì)胞毒性，然而，CIA小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示了完全不同的結(jié)果，即220 nm的納米顆粒對(duì)RA關(guān)節(jié)有更好的靶向性，并且在激光照射下產(chǎn)生更好的療效。這項(xiàng)研究不僅為RA治療提供了一種新的方法，也為RA靶向藥物載體的設(shè)計(jì)提供了指導(dǎo)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷和治療中顯示出巨大的潛力。

Ni等[24]制備了載有Dex的活性氧(reactive oxygen species，ROS)響應(yīng)性的納米顆粒(Dex/Oxi-αCD NPs)和葉酸(folic acid，F(xiàn)A)修飾的Dex/FA-Oxi-αCDNps。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該納米粒具有很好的ROS響應(yīng)性，能夠在高水平過氧化氫下迅速釋放藥物，且能夠被活化的巨噬細(xì)胞有效攝取。體內(nèi)研究表明，羥基α-環(huán)糊精納米粒在RA炎癥關(guān)節(jié)中的累積通過葉酸修飾而顯著增加。與游離右旋糖酐相比，右旋糖酐負(fù)載的氧化α環(huán)糊精納米粒在體內(nèi)的療效顯著提高。神經(jīng)肽的抗炎機(jī)制與抑制“白介素-2-腫瘤壞死因子-α-堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子”的信號(hào)通路有關(guān)。該研究證實(shí)了載右旋糖酐的活性氧反應(yīng)性神經(jīng)肽作為治療RA的炎癥緩解劑的巨大潛力，不僅可以達(dá)到藥物靶向遞送，還可以達(dá)到控制藥物釋放，從而減少副作用和不良反應(yīng)。

2.4 金屬有機(jī)框架材料 Guo等[25]報(bào)道了使用金屬有機(jī)框架材料(metal-organic frameworks，MOFs)作為納米載體來遞送MTX用于靶向性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療。通過共價(jià)鍵將MTX結(jié)合到TA/ Fe3+MOFs上并用透明質(zhì)酸對(duì)其表面進(jìn)一步修飾，得到的MTX-TA/Fe3+@HA MOFs顯示出持續(xù)的藥物釋放、靶向的細(xì)胞內(nèi)化和細(xì)胞毒性。體內(nèi)評(píng)價(jià)證實(shí)了該納米系統(tǒng)對(duì)RA的抗炎活性和生物安全性比游離MTX有所提高。該研究為靶向治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎提供了一個(gè)基于MOFs納米平臺(tái)，并引起人們對(duì)MOFs與生物學(xué)性能之間差距的關(guān)注，這可能會(huì)促進(jìn)MOFs的實(shí)際應(yīng)用。

3 總結(jié)與展望

盡管人們對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但無論是單一藥物治療還是聯(lián)合治療均未獲得滿意的結(jié)果，主要原因還是由藥物的嚴(yán)重副作用和高成本導(dǎo)致。為了解決這些問題，研究人員開始應(yīng)用納米技術(shù)，開發(fā)出聚合物膠束、脂質(zhì)體、納米粒等藥物遞送系統(tǒng)，這些納米載體為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療提出了新的思路，使得藥物能夠通過EPR效應(yīng)在RA炎癥關(guān)節(jié)處選擇性蓄積和釋放，并且降低了藥物對(duì)其它組織的副作用。此外，為了進(jìn)一步增強(qiáng)藥物積累和靶向性，研究人員也研發(fā)了一些新的多功能的納米載體材料，這些載體材料既能作為藥物載體，又能作為細(xì)胞受體特異性結(jié)合的配體或抗原的抗體，從而發(fā)揮主動(dòng)靶向的功能，進(jìn)一步增加了藥物的靶向性和治療效果。因此，納米制劑很可能成為RA治療的新趨勢(shì)。