馬金平,王海波,張 劍,方 圣,張家宏,王 騰,馬 源,張 勇

(1.煙臺(tái)市蓬萊人民醫(yī)院普外一科,山東 煙臺(tái) 265600;2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺病診療中心,山東 青島 266000)

乳腺癌已經(jīng)成為女性最常見的癌癥,與發(fā)達(dá)國(guó)家相比,中國(guó)確診的病人更多是晚期乳腺癌(advanced breast cancer,ABC)[1]。局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)傳統(tǒng)上是指不能手術(shù)的非轉(zhuǎn)移性局部晚期乳腺癌[2]。術(shù)前的全身治療已經(jīng)成為L(zhǎng)ABC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法,包括新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)、新輔助靶向治療和新輔助內(nèi)分泌治療。新輔助治療能夠直接監(jiān)測(cè)原發(fā)性乳腺癌的治療反應(yīng),評(píng)估藥物敏感性,預(yù)測(cè)預(yù)后;能夠降低腫瘤分期,使無(wú)法手術(shù)的乳腺癌可以手術(shù)切除,增加保乳的機(jī)會(huì)。其中,新輔助化療應(yīng)用最為廣泛,在乳腺癌各個(gè)分型中均有應(yīng)用?；熕幬镆驯蛔C明可以改善乳腺癌的預(yù)后,尤其是含有蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物能夠最大限度降低風(fēng)險(xiǎn),二者是乳腺癌的一線用藥。

雌激素受體(estrogen receptor,ER)陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陰性的乳腺癌約占所有乳腺癌的70%[3]。但這部分群體對(duì)NACT不太敏感,客觀應(yīng)答率(objective response rate,ORR)約為65%,病理完全緩解率(pathological complete response rate,pCR)為5%～10%[4]。乳腺癌腫瘤生物學(xué)對(duì)新輔助化療反應(yīng)有顯著影響,其中三陰性、HER2陽(yáng)性型發(fā)生pCR遠(yuǎn)高于ER+/HER2-乳腺癌,pCR已被證明是改善生存的重要標(biāo)志[5]。相較于三陰性、HER2陽(yáng)性型乳腺癌,ER+/HER2-乳腺癌生存期較長(zhǎng),但新輔助治療效果較差,而作為乳腺癌基數(shù)最龐大的群體,探尋其新輔助化療效果的影響因素,預(yù)測(cè)可能出現(xiàn)的效果,對(duì)于指導(dǎo)臨床治療策略的選擇有著重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集青島大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺病診療中心2017年7月至2021年7月診治的ER陽(yáng)性、HER2陰性的230例乳腺癌病例資料。均于乳腺病診療中心進(jìn)行完整的診療過程。所有研究對(duì)象均知情同意自愿參與研究。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):女性;無(wú)其他惡性腫瘤病史;無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;新輔助化療前均經(jīng)空心針穿刺確診;浸潤(rùn)性非特殊類型乳腺癌;患者臨床信息及病理信息完整;新輔助化療中,聯(lián)合化療方案優(yōu)于單藥化療方案,同時(shí)含有蒽環(huán)類和紫杉類的方案完全緩解率最高,因此根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(The Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南,本文納入病例時(shí)選擇二者聯(lián)合或序貫方案為一線用藥;手術(shù)行乳房切除+腋窩淋巴結(jié)清掃。排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠期或哺乳期;有其他惡性腫瘤病史;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;新輔助化療前無(wú)穿刺病理或不確定;特殊類型乳腺癌或原位癌;信息缺失或不確定;新輔助化療用藥非一線用藥;行保乳手術(shù)和/或前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)。

1.3 收集數(shù)據(jù)及分組分級(jí)

收集患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、初潮年齡、月經(jīng)狀態(tài)、臨床腫瘤分期(clinical tumor staging,cT)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、HER2、Ki67的表達(dá)狀況。ER、PR陽(yáng)性均指≥1%。HER2蛋白表達(dá)水平通過免疫組化(immunohistochemistry,IHC)原位雜交(in situ hybridization,ISH)進(jìn)行評(píng)估[6]。HER2陰性分為三組:IHC0、IHC1+、IHC2+/ISH-。Ki67分組以30%作為臨界?；煼桨高x擇蒽環(huán)類序貫紫杉類(anthracycline sequential taxane,AC-T)、蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類(anthracycline combined with yaxane,TAC/TA)。NACT前淋巴結(jié)狀態(tài)分為未穿刺組、穿刺陰性組、穿刺陽(yáng)性組。NACT后淋巴結(jié)狀態(tài)根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果分組。

原發(fā)腫瘤新輔助化療反應(yīng)按照 Miller-Payne(M-P)分級(jí)分為G1～G5,G1指浸潤(rùn)癌細(xì)胞無(wú)改變或僅個(gè)別癌細(xì)胞發(fā)生改變,癌細(xì)胞數(shù)量總體未減少;G2指浸潤(rùn)癌細(xì)胞輕度減少,但總數(shù)量仍高,癌細(xì)胞減少不超過30%;G3指浸潤(rùn)癌細(xì)胞減少30%～90%;G4指浸潤(rùn)癌細(xì)胞顯著減少超過90%,僅殘存散在的小簇狀癌細(xì)胞或單個(gè)癌細(xì)胞;G5指原腫瘤床部位已無(wú)浸潤(rùn)癌細(xì)胞,但可存在導(dǎo)管原位癌。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(n)和百分比(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。單因素分析篩選出有意義的變量納入多因素二元Logistic回歸分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象臨床病理特征

本研究共收集230例ER陽(yáng)性、HER2陰性的乳腺癌病例資料,其臨床病理特征見表1。

表1 患者臨床病理特征 [n(%)]

2.2 腫瘤新輔助化療反應(yīng)單因素分析

原發(fā)腫瘤新輔助化療反應(yīng)按照M-P分級(jí),G1～G5例數(shù)分別為21例、61例、95例、22例、31例。年齡、BMI、初潮年齡、cT、HER2、NACT前淋巴結(jié)狀態(tài)與原發(fā)腫瘤新輔助化療反應(yīng)分組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);新輔助化療反應(yīng)以G4～G5/G1～G3分組,G4～G5組絕經(jīng)前緩解率高于絕經(jīng)后、PR陰性緩解率高于PR陽(yáng)性、Ki67>30%緩解率高于Ki67≤30%、蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類化療方案緩解率高于蒽環(huán)類序貫紫杉類、NACT后pN0緩解率高于pN+,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值介于5.434～35.852之間,P<0.05),見表2。

表2 臨床病理特征與原發(fā)腫瘤新輔助化療反應(yīng)關(guān)系 [n(%)]Table 2 Association between clinicopathological factors and NACT response in the primary tumor [n(%)]

特征分組nG1～G3G4～G5χ2P月經(jīng)狀態(tài)絕經(jīng)前13395(71.43)38(28.57)5.4340.020絕經(jīng)后9782(84.54)15(15.46)cTT1107(70.00)3(30.00)3.8230.287T2137101(73.72)36(26.28)T34939(79.59)10(20.41)T43430(88.24)4(11.76)HER2IHC08262(75.61)20(24.39)0.1460.930IHC1+10078(78.00)22(22.00)IHC2+/ISH-4837(77.08)11(22.92)PR陰性4220(47.62)22(52.38)24.939<0.001陽(yáng)性188157(83.51)31(16.49)Ki67≤30%130119(91.54)11(8.46)35.852<0.001>30%10058(58.00)42(42.00)NACT前淋巴結(jié)狀態(tài)未活檢7463(85.14)11(14.86)4.3370.114陰性(活檢)96(66.67)3(33.33)陽(yáng)性(活檢)147108(73.47)39(26.53)化療方案AC-T8573(85.88)12(14.12)6.0570.014TAC/TA145104(71.72)41(28.28)NACT后淋巴結(jié)狀態(tài)pN05731(54.39)26(45.61)21.769<0.001pN+173146(84.39)27(15.61)

2.3 腫瘤新輔助化療反應(yīng)多因素分析

將月經(jīng)狀態(tài)、PR、Ki67、化療方案、NACT后淋巴結(jié)狀態(tài)納入二元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示PR陰性、Ki67>30%、pN0為腫瘤新輔助化療反應(yīng)的保護(hù)因素,其OR值及95%CI分別為0.268(0.128～0.562)、0.188(0.098～0.362)、0.277(0.141～0.544),見表3。

表3 腫瘤新輔助化療反應(yīng)多因素分析

3 討論

該研究納入的230例乳腺癌患者均為ER陽(yáng)性、HER2陰性。按照原發(fā)腫瘤新輔助化療M-P分級(jí),分為G1～G3、G4～G5兩組進(jìn)行分析。單因素分析顯示,ER陽(yáng)性、HER2陰性的乳腺癌患者原發(fā)腫瘤新輔助化療效果可能與月經(jīng)狀態(tài)、PR、Ki67、化療方案、NACT后淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān),即絕經(jīng)前、PR陰性、Ki67>30%、蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類化療、NACT后淋巴結(jié)陰性,新輔助化療效果較好。多因素分析顯示PR陰性、Ki67>30%、NACT后淋巴結(jié)陰性,新輔助化療效果較好。

3.1 新輔助化療優(yōu)勢(shì)與風(fēng)險(xiǎn)

新輔助治療具有多個(gè)臨床優(yōu)勢(shì),包括減小腫瘤體積、降低腋窩分期、提高乳房保留率,以及根據(jù)殘留病灶的情況明確藥物敏感性,為后續(xù)的治療和預(yù)后分析提供指導(dǎo)。目前已成為局部晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。此外,有證據(jù)表明NACT后達(dá)到pCR提示預(yù)后良好[7-8]。紫杉類和蒽環(huán)類有不同的作用機(jī)制,且二者不會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥,臨床試驗(yàn)和Meta分析顯示,在蒽環(huán)類藥物的基礎(chǔ)上加上紫杉類藥物的治療方案,無(wú)病生存率和總生存率均提高。分析顯示,添加紫杉類藥物的方案能夠降低ER陽(yáng)性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率,并改善預(yù)后。相較于HER2陽(yáng)性乳腺癌,化療藥對(duì)HER2陰性乳腺癌的抑制作用較差,了解患者在NACT后可能的反應(yīng)是確定治療方案的重要因素。但另一方面,新輔助化療延遲切除原發(fā)腫瘤,有發(fā)生腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),治療期間出現(xiàn)腫瘤播散,特別是那些對(duì)NACT無(wú)反應(yīng)的患者,ER陽(yáng)性患者達(dá)到pCR是非常有限的。這部分患者將從預(yù)測(cè)標(biāo)記物中獲益最大。找尋預(yù)測(cè)因子,避免無(wú)效治療,將是我們努力的方向。

3.2 乳腺癌亞型與臨床病理相關(guān)研究

乳腺癌亞型是乳腺癌患者疾病進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因子。雖然以多基因表達(dá)分析的腫瘤分型越來越多地被使用,但以免疫組化為基礎(chǔ)的分型仍然是最常用的、最可靠的預(yù)測(cè)乳腺預(yù)后的方法。乳腺癌亞型是根據(jù)ER、PR、HER2等分子標(biāo)記進(jìn)行分類的,四種主要亞型包括Luminal A型、Luminal B型、三陰型和HER2陽(yáng)性型。在不同分子分型患者中選擇適當(dāng)?shù)男螺o助治療方案,能夠給乳腺癌患者帶來最大獲益。盡管如此,并不是所有的患者都能從NACT中受益。研究表明,三陰性、HER2陽(yáng)性型乳腺癌pCR率較高,HR陽(yáng)性乳腺癌pCR率較低[9]。一些國(guó)家,如美國(guó)、丹麥、愛爾蘭等使用了癌癥登記數(shù)據(jù)系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)ER陽(yáng)性乳腺癌發(fā)病率增加,而ER陰性乳腺癌的發(fā)病率正在下降。ER陽(yáng)性乳腺癌pCR率接近10%,與其他亞型相比,對(duì)化療相對(duì)不敏感。傳統(tǒng)上,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要依賴于臨床病理因素,如月經(jīng)狀態(tài)、年齡、Ki67、細(xì)胞學(xué)分級(jí)、HER2和激素受體表達(dá)等[10]。近期的研究表明,激素陽(yáng)性、淋巴結(jié)陰性、PR陰性的乳腺癌患者生存率很高,但同時(shí)具有更強(qiáng)的侵襲性特征,預(yù)后較差,pCR率低[11-12]。因此,患者盲目接受NACT治療,可能導(dǎo)致疾病惡化,或者出現(xiàn)化療毒性和不良反應(yīng)。因此需要可靠的敏感性預(yù)測(cè)因子,從而篩查出那些能從NACT中受益的人。

已有研究表明臨床病理特點(diǎn)與化療效果相關(guān),如ER表達(dá)水平、Ki67增殖指數(shù)與化學(xué)敏感性相關(guān)[13]。Ki67的表達(dá)水平反映腫瘤細(xì)胞的增殖能力,與化療敏感性密切相關(guān)[14]。HR陽(yáng)性、HER2陰性、Ki67越高,表示處于增殖期的細(xì)胞越多,對(duì)化療更敏感,因此,這些病人可能受益于化療,預(yù)期有更高的pCR率[15]。此外,腫瘤微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移有關(guān),在這種環(huán)境下,炎癥反應(yīng)起著重要作用。研究顯示,孕激素受體陰性狀態(tài)與較高的pCR率相關(guān)[16-17]。Kim等[18]研究表明,年齡小、PR陰性、絕經(jīng)前、淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者(ER陽(yáng)性、HER2陰性),新輔助化療取得了更好的臨床有效率,且在高增殖腫瘤,即Ki67>20%時(shí),反應(yīng)的差異甚至更高。Omranipour等[19]進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示ER+/HER2-乳腺癌患者中,年齡較小、PR陰性、Ki67評(píng)分較高,則NACT后pCR率較高。當(dāng)以22.5%作為Ki67表達(dá)的臨界值,高Ki67可以預(yù)測(cè)新輔助化療反應(yīng),預(yù)測(cè)術(shù)后的pCR。一些臨床特征也與化療的效果有關(guān),包括腫瘤大小、BMI和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[20]。

2020年,ASCO/CAP的建議進(jìn)行了改進(jìn),增加了一個(gè)新的類別,對(duì)于ER低陽(yáng)性,即1%～9%ER核染色的患者,內(nèi)分泌治療的潛在好處是有爭(zhēng)議的[21]。ER陽(yáng)性乳腺癌中,這種亞類占2%～3%,根據(jù)最近關(guān)于生存率或?qū)π螺o助治療的反應(yīng)報(bào)告分析,其臨床特征與ER陰性乳腺癌是相似的[22-23],重新定義ER陰性閾值的問題有待解決。另一方面,ER陽(yáng)性、PR陰性乳腺癌可被視為復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志,可能從內(nèi)分泌治療方法中獲得不同的益處[24]。

3.3 本文研究意義

本文通過回顧性匯總分析發(fā)現(xiàn),對(duì)于ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌患者,絕經(jīng)前、PR陰性、Ki67>30%,新輔助化療效果較好。基于這一認(rèn)識(shí),對(duì)于高反應(yīng)的患者,臨床上可選擇進(jìn)行新輔助化療。對(duì)于絕經(jīng)后、PR陽(yáng)性、Ki67≤30%等低反應(yīng)患者,如可行手術(shù),應(yīng)調(diào)查首選手術(shù)還是新輔助化療,通過多基因檢測(cè)明確患者對(duì)化療的敏感性;如手術(shù)無(wú)法切除,NACT聯(lián)合新輔助內(nèi)分泌治療(neoadjuvant endocrine therapy,NAET)或單用NAET可能是有效的治療方法。一篇包含20項(xiàng)研究的薈萃分析顯示,NAET聯(lián)合NACT與單用NACT治療ER陽(yáng)性乳腺癌有同樣的療效,且副作用較少[25]。從臨床角度來看,作為NACT的替代品,NAET是一種可行和有效的治療方法,特別是在ER陽(yáng)性、HER2陰性絕經(jīng)后患者中[26]。

3.4 展望與局限性

我國(guó)乳腺癌大部分為L(zhǎng)uminal型,且NACT效果較其他類型欠佳。此外,接受NACT治療過程中,可能出現(xiàn)疾病進(jìn)展惡化,或者出現(xiàn)嚴(yán)重化療毒性和不良反應(yīng)。因此需要可靠的敏感性預(yù)測(cè)因子,評(píng)估篩選出該群體中能從NACT中受益的人。通過尋找這一亞型乳腺癌患者新輔助化療效果的影響因素,預(yù)估腫瘤對(duì)治療的反應(yīng),避免患者接受無(wú)效治療,篩選出獲益群體,并提高這一患者群體的診療效果,是至關(guān)重要的。當(dāng)然,這需要更大樣本量、更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。本研究存在一定局限性,這是一項(xiàng)回顧性分析,由于受限于已有的數(shù)據(jù),且樣本量偏少,沒有將ER、PR等指標(biāo)分層研究,未來可基于此進(jìn)一步研究。