孫心悅 孫桂明 富羽翔 王寬宇

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)2021級(jí)博士研究生,黑龍江 哈爾濱 150040;2.黑龍江省哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科,黑龍江 哈爾濱 150010;3.黑龍江省哈爾濱市中醫(yī)醫(yī)院超聲科,黑龍江 哈爾濱 150010;4.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外二科,黑龍江 哈爾濱 150040)

慢性便秘(chronic constipation,CC)是臨床上的常見病,全球發(fā)病率為14%,我國成人發(fā)病率為4%～10%,且發(fā)病率隨年齡增長而增高[1]。CC的病程漫長,臨床上主要表現(xiàn)為排便量與次數(shù)減少,排便性質(zhì)干硬,排便過程困難,排便時(shí)間長,便后不盡感,甚至需要借助其他輔助方式排便,部分患者還伴有不同程度的腹脹、肛門墜脹等,患者對(duì)便秘主觀感覺差異很大,癥狀中還包括一些不符合官方定義的癥狀[3],給患者帶來巨大精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。西醫(yī)治療CC主要是應(yīng)用通便藥物等對(duì)癥治療,常用藥物包括容積性瀉劑、滲透性瀉劑、刺激性瀉劑、促動(dòng)力藥、促分泌藥、灌腸劑等,其中使用最多為瀉劑類,但長期應(yīng)用可導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物依賴或電解質(zhì)紊亂等問題[4]。CC屬于中醫(yī)學(xué)便秘范疇[5],中醫(yī)藥在CC的治療中療效確切,優(yōu)勢明顯[6-7]。四逆散出自《傷寒論》,方中僅枳實(shí)、白芍、柴胡、炙甘草4味藥,組方雖簡,但配伍精要,對(duì)于多種疾病均療效卓著。四逆散雖不是治療便秘的經(jīng)典方劑,但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)其對(duì)CC也有很好療效,且因無大黃、番瀉葉等含蒽醌類瀉藥,安全性更高,亦有其獨(dú)特優(yōu)勢[8]。本研究以四逆散為基準(zhǔn),分析CC的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)及四逆散治療CC的中醫(yī)理論,同時(shí)結(jié)合四逆散的現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),進(jìn)一步探討四逆散治療CC的優(yōu)勢及可行性。

1 CC的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

臨床上根據(jù)CC的發(fā)生原因可分為原發(fā)性便秘與繼發(fā)性便秘,原發(fā)性便秘又可分為慢傳輸型(STC)、出口梗阻型(OOC)、正常傳輸型(NTC),其中NTC常與便秘型腸易激綜合征(IBS-C)的診斷相互重疊[9],而繼發(fā)性便秘一般與全身疾病及阿片類等藥物使用有關(guān)。盡管NTC是CC最常見的亞型,但其病理生理學(xué)仍不清楚,推測與結(jié)腸微生物群變化導(dǎo)致膽汁酸代謝增加,進(jìn)而改變結(jié)腸運(yùn)動(dòng)和液體分泌而引起便秘[10]。OOC通常與參與直腸排空的肌群異常運(yùn)動(dòng)或直腸及腹部力量不足有關(guān),STC則與正常的逆行結(jié)腸推進(jìn)受損、近端結(jié)腸排空延遲、高振幅傳播性收縮減少或完全消失、5-羥色胺(5-HT)介導(dǎo)的蠕動(dòng)受損、Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)數(shù)量異常或減少有關(guān)[11]。原發(fā)性便秘屬于功能性胃腸道疾病范疇,其病機(jī)涉及胃腸動(dòng)力異常、腦腸互作、腸道微生態(tài)失調(diào)、黏膜免疫功能改變等,部分病因?qū)儆谏硇墓膊9]。相關(guān)研究報(bào)道顯示,生活方式和心理狀態(tài)與CC的發(fā)生率顯著相關(guān),加強(qiáng)精神心理干預(yù)對(duì)CC的預(yù)防和治療具有重要意義[12-13]。

2 CC的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)對(duì)CC有較為深入的研究,其病機(jī)是多方面的,現(xiàn)從以下三方面對(duì)CC的發(fā)生進(jìn)行闡述。

2.1 五臟相關(guān) CC早在《素問·五臟別論》中就有記載,正所謂“魄門亦為五臟使”,“魄”音同“粕”,取其可排出糟粕之意,又因肺藏“魄”,肺與大腸相表里,肛門為大腸的終末端,故稱“魄門”[14]?！盀槲迮K使”揭示CC病位雖位于大腸,但肛門的啟閉直接受到五臟的影響,心神、肝達(dá)、脾運(yùn)、肺降、腎滋相輔相成,但凡一臟功能失調(diào),均可影響到排便,由此也可以反向理解為排便通暢與否可以反映人體五臟功能是否合順[15]?！吨T病源候論·大便難候》言：“大便難者,由五臟不調(diào)?！薄端貑枴れ`蘭秘典論》言：“主不明,使道閉塞而不通?！薄吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義·臟腑通治》言：“肝與大腸通……宜平肝為主?！薄端貑枴び駲C(jī)真臟論》言：“脾不及則令人九竅不通?！薄堆C論·便閉》言：“肺與大腸相表里……肺氣不降則便結(jié)?！薄峨s病源流犀燭·大便秘結(jié)源流》言：“大便秘結(jié),腎病也?！笨傊?CC與五臟關(guān)系密切。

2.2 肝脾尤重 CC的發(fā)生雖與五臟均有關(guān),但有學(xué)者認(rèn)為肝脾兩臟地位尤重[16]?！端貑枴れ`蘭秘典論》言：“脾胃者,倉廩之官……大腸者,傳導(dǎo)之官,變化出焉。”《癥因脈治·大便秘結(jié)論》言：“怒則氣上……而大便乃結(jié)。”肝與脾的疏泄與運(yùn)化功能相互為用,肝主疏泄功能可調(diào)暢全身氣機(jī),而大腸傳化糟粕的功能受氣機(jī)的影響,若氣機(jī)郁滯,則大腸傳導(dǎo)失司而發(fā)便秘?！端仂`微蘊(yùn)· 噎膈解》言：“飲食消腐,其權(quán)在脾;糞溺疏泄,其職在肝?！盋C患者病程長,長期患病可影響患者情志,引發(fā)心理問題,心理問題又可加重便秘癥狀,互為因果。研究表明,CC與精神心理障礙存在相關(guān)性,此與中醫(yī)肝主情志功能思想相吻合[17]。肝主疏泄失常,其病機(jī)可表現(xiàn)在肝氣郁結(jié)、肝氣亢逆、郁而化熱,氣郁則情志抑郁,氣逆則急躁易怒,化熱則心煩少寐。由此可從中醫(yī)學(xué)角度理解CC與精神心理疾病的關(guān)系。肝五行屬木,脾五行屬土,木能克土,若肝木旺則乘土,亦體現(xiàn)了五行一行太過而相乘的思想。相克屬于生理屬性,而相乘則為病理屬性,過盛的木克制脾土升清降濁,從而導(dǎo)致臟腑氣機(jī)失常,影響大腸傳導(dǎo)之功,木旺乘土、肝郁脾虛的病機(jī)特點(diǎn)在CC的發(fā)生中也非常常見[18-19]。王曉鵬等[20]采用數(shù)據(jù)挖掘方法分析明清吳門醫(yī)家醫(yī)籍治療便秘處方的配伍特色,發(fā)現(xiàn)便秘病中氣滯證最多見,氣滯病位在肝,便秘屬消化系統(tǒng)疾病,所屬臟在脾,故肝脾兩臟為便秘發(fā)生的主要病位。

2.3 陽郁便秘 CC從肝脾論治的理論亦可溯源到《傷寒論》[16]?！秱摗け嫔訇幉∶}證并治》第318條：“少陰病,四逆,其人或咳,或悸,或小便不利,或腹中痛,或泄利下重者,四逆散主之。”文中雖未明確提及“泄利下重”即為便秘,但“便秘”和“泄利下重”病位均屬胃腸,泄利并非單純泄瀉之意,因張仲景在《傷寒論》第280條寫道“其人續(xù)自便利……芍藥者,宜減之”,此處不難看出芍藥具有通下作用,故自利之人須減少用量[21]。若“泄利下重”為單純泄下之意則與原文280條矛盾,故此處可以理解為脾胃升降失常所致的排便異常癥狀。亦有學(xué)者指出“泄利下重”應(yīng)理解為大便急迫,但排出困難,此為陽氣郁遏,中寒氣滯所致[22]。四逆散所治療的病證是“陽郁厥逆”,病機(jī)可理解為郁閉的陽氣不得宣,郁久化熱,熱又耗氣傷津液形成便秘[23]。四逆散病機(jī)各醫(yī)家一直存在爭議,常見論述有三,一歸厥陰,一歸少陽,一歸少陰,雖無定論,但四逆散是張仲景運(yùn)用“隨證治之”動(dòng)態(tài)思維進(jìn)行臨床辨治的范本[21],故陽郁便秘的治療并不拘泥于某一病機(jī),而是根據(jù)相關(guān)癥狀,隨證加減。

3 四逆散治療CC理論分析

四逆散最早被用于治療四肢逆冷、心悸、咳喘、小便不利、腹中痛等,然而大量臨床研究表明,四逆散應(yīng)用范圍并不應(yīng)局限于此,其雖僅四味藥,但所有藥物均有通便功能。枳實(shí)破氣消積,瀉熱導(dǎo)滯,《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“味苦寒……除寒熱結(jié)”;白芍緩肝理脾,攻下斂陰,《神農(nóng)本草經(jīng)讀》謂“芍藥氣平……為攻下之品”;柴胡條達(dá)肝氣,消食通便,《神農(nóng)本草經(jīng)》記載“去腸胃中結(jié)氣,飲食積聚久服”;甘草益脾和中,通利除滿,《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》述“生服,轉(zhuǎn)能通利二便,消脹除滿”。然四逆散又不局限于單味藥物的通便作用,而是四藥配伍,相得益彰,分析如下。

3.1 調(diào)和五臟 《脾胃論》言：“脾無正形,于四季之末各旺一十八日以生四臟?！薄端貑枴ぬ庩柮髡摗费裕骸捌⒄咄烈病Ｒ运臅r(shí)長四臟?！彼哪嫔槭韪卫砥⒆娣?脾胃互為表里,納運(yùn)相成,升降相因,燥濕相濟(jì),為全身樞紐,故能“以樞調(diào)樞”,調(diào)和五臟[23]。四逆散中柴胡、枳實(shí),一升一降;脾胃亦一升一降,“以樞調(diào)樞”,從而安和五臟,為治療少陽病“和”之大法。開闔樞理論來源于《內(nèi)經(jīng)》,五臟的正常生理功能依賴于三陰經(jīng)、三陽經(jīng)之開闔樞。四逆散通過調(diào)整少陰以運(yùn)樞機(jī),使得五臟功能正常[24]。故四逆散可以調(diào)理五臟而使魄門開闔有度,從而達(dá)到治療CC的目的。

3.2 疏肝健脾 抑木扶土法為治療肝郁脾虛型CC的主要方法,四逆散之主證從四肢厥逆衍變?yōu)楦纹⒉缓?證異而方同[25]。四逆散中所用藥物歸經(jīng)多為肝、脾二經(jīng),其中疏肝健脾之功表現(xiàn)在兩組藥對(duì)配伍,其一是白芍與甘草相配,使肝木得舒,脾土得潤,正如《本草備要》中云“白芍能行營氣……白芍能伐肝故也”。其二是柴胡與白芍相合,養(yǎng)肝柔肝,適于肝郁脾虛證[26]?！侗静萁?jīng)疏》中亦有記載：“手足太陰引經(jīng)藥,入肝、脾血分?！庇纱硕?從肝脾論治CC必不可少。

3.3 透達(dá)郁陽 肝氣郁滯是現(xiàn)代社會(huì)CC患者最常見病因病機(jī)之一,若情志不遂,則體陰而用陽之肝臟被遏,邪氣郁久化熱則成陽郁,陽郁其實(shí)質(zhì)為邪氣受阻[27-28]?！端貑枴づe痛論》言“余知百病……思則氣結(jié)”,提出“百病生于氣的理論”,此乃氣機(jī)郁滯,百病由生[29]。陽郁與便秘互為因果,相互轉(zhuǎn)化,四逆散證多為樞機(jī)不利、陽郁不達(dá),治療選方以柴胡之疏,枳實(shí)之降,芍藥之收,甘草之緩,以達(dá)到疏解郁陽、調(diào)理樞機(jī)的作用[30]。本方四藥相配,共奏透達(dá)郁陽、行氣導(dǎo)滯、生津化熱之功效,因此能夠治療陽郁便秘,而透達(dá)郁陽為四逆散治療便秘的關(guān)鍵治則[31]。

3.4 藥對(duì) 四逆散四味中藥,兩兩組合,其中有3個(gè)配伍明顯藥對(duì)可起到消積導(dǎo)滯、暢達(dá)氣機(jī)、通利大便的作用。①枳實(shí)-白芍：枳實(shí)性溫入氣分,走而不守,白芍酸溫入血分,守而不走,一走一守,一氣一血,陰陽相濟(jì),枳實(shí)得白芍破氣不傷血,白芍得枳實(shí)養(yǎng)血不滋膩,氣血調(diào)和,二便自利。②白芍-甘草：白芍酸收性寒,甘草甘緩和沖,一收一緩,酸甘化陰,甲已化土,緩肝理脾,大便自調(diào)。③柴胡-白芍：柴胡辛散,白芍酸收,一散一收,二藥從《傷寒論》治療陽郁病證的基礎(chǔ)藥對(duì),逐漸成為后世疏肝解郁的經(jīng)典藥對(duì),和逆氣而補(bǔ)脾土,疾病可愈。

3.5 臨床應(yīng)用 大量臨床研究表明,四逆散中枳實(shí)、白芍、柴胡、甘草均為治療CC的高頻用藥。在基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的中藥專利治療便秘用藥規(guī)律分析中,對(duì)納入的1373個(gè)中藥處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì),其中12123味中藥僅有30味藥物使用頻數(shù)大于100,其中甘草、枳實(shí)、白芍、柴胡分別位于第4、7、10、27位[32]。在對(duì)便秘型腸易激綜合征處方用藥規(guī)律分析中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用頻次最高的分別為白術(shù)、白芍、枳實(shí)、柴胡、甘草等[33]。在對(duì)張仲景治療便秘類方劑進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn),使用頻次最高的前10味藥物中,有三味為四逆散組成成分,分別為甘草、枳實(shí)、白芍[34]。相關(guān)臨床研究也顯示,四逆散在治療青年女性氣滯血虛型便秘[35]、腸道氣滯型CC[36]、IBS-C[37]、小兒習(xí)慣性便秘[38]、功能性便秘[39]等眾多與便秘相關(guān)疾病方面療效確切,安全可靠。

4 四逆散的現(xiàn)代藥理學(xué)研究

近年來,國內(nèi)外關(guān)于四逆散及其單味藥的藥理研究取得較多進(jìn)步,為四逆散治療CC提供了現(xiàn)代藥理學(xué)依據(jù)。

4.1 枳實(shí) 實(shí)驗(yàn)研究表明,枳實(shí)水提物可以通過促進(jìn)結(jié)腸腸壁神經(jīng)絲蛋白(NF-H)生長,增加結(jié)腸動(dòng)力[40]。枳實(shí)含藥血清對(duì)正常及STC大鼠離體結(jié)腸肌條均呈興奮作用[41]。枳實(shí)揮發(fā)油可通過神經(jīng)活性配體-受體相互作用、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)信號(hào)通路、內(nèi)分泌抵抗、Ca2+信號(hào)通路、5-HT能突觸等通路對(duì)STC起到顯著治療作用[42]。枳實(shí)還有增加大鼠結(jié)腸ICC增殖的作用[43],通過升高血清P物質(zhì)(SP)及降低血管活性腸肽(VIP)含量從而改善胃腸ICC的結(jié)構(gòu),起到治療便秘的作用[44]。

4.2 白芍 研究發(fā)現(xiàn),白芍對(duì)于STC小鼠的糞便含水率及小腸推進(jìn)率有顯著提高作用,使小鼠糞便量顯著增加,結(jié)腸VIP、水通道蛋白4(AQP4)水平明顯減少,通過增加腸道水分,降低腸道平滑肌張力,減小下行阻力,最終達(dá)到通便目的[45]。白芍提取物白芍總苷可以同時(shí)抑制便秘大鼠Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號(hào)通路的激活及炎性因子的表達(dá),從而改善胃腸功能,緩解便秘癥狀[46]。

4.3 甘草 甘草水提取物對(duì)小鼠腸道菌群的構(gòu)成可以起到明顯干預(yù)作用[47]。甘草等中藥混合物可通過調(diào)節(jié)黏膜組織變化和黏蛋白的產(chǎn)生,在洛哌丁胺誘導(dǎo)的便秘大鼠中表現(xiàn)出顯著通便作用[48]。

4.4 柴胡 研究發(fā)現(xiàn),柴胡組方柴胡疏肝散治療便秘模型大鼠活性炭推進(jìn)速率增加,增加大便總重量,促進(jìn)AQP3水平表達(dá),調(diào)節(jié)胃腸激素水平,從而改善大鼠便秘癥狀[49]。柴胡組方柴芍四君子湯還可以明顯改善便秘模型小鼠的腸蠕動(dòng)情況,使糞便的粒數(shù)及重量增加,促進(jìn)排便不排便動(dòng)物數(shù)減少[50],加味柴芍六君子湯還可對(duì)便秘型腸易激綜合征模型大鼠結(jié)腸組織中5-HT的表達(dá)及腸道敏感性方面起到調(diào)節(jié)作用[51]?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析柴胡組方柴胡加芒硝湯治療功能性便秘的作用機(jī)制,認(rèn)為其可能是通過皂苷類、黃酮類等物質(zhì)調(diào)節(jié)5-HT類受體而起到通便作用[52]。

4.5 藥對(duì)

4.5.1 枳實(shí)-白芍 研究發(fā)現(xiàn),由枳實(shí)、白芍兩味藥物組成枳實(shí)芍藥散可通過調(diào)節(jié)VIP表達(dá),改善IBS-C模型大鼠的胃腸功能紊亂情況[53],進(jìn)一步研究認(rèn)為其治療IBS-C的機(jī)制可能與降低血清中5-HT、SP等激素水平及升高血清中神經(jīng)肽Y(NPY)、內(nèi)皮素(ET)水平有關(guān),從而改善胃腸動(dòng)力[54]。

4.5.2 白芍-甘草 相關(guān)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明,白芍-甘草酸甘可以通過下調(diào)白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-1β、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎癥相關(guān)因子激活TNF信號(hào)通路,調(diào)節(jié)腸道AQP3 mRNA及c-Kit mRNA以改善STC大鼠的便秘癥狀[55]。由白芍、甘草兩味藥物組成的芍藥甘草湯對(duì)津虧型便秘小鼠的瀉下作用源于其增加腸道水分含量,潤滑腸道,使干結(jié)的糞便松軟,并反射性刺激腸道運(yùn)動(dòng),從而促使糞便排出[56]。

4.6 四逆散 現(xiàn)代研究表明,四逆散可促進(jìn)胃排空和小腸推進(jìn)功能,并通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白表達(dá),影響腦-腸軸狀態(tài),促進(jìn)胃腸排空來治療CC[57]。槲皮素和柚皮素都是四逆散中主要有效活性成分,槲皮素可以通過調(diào)節(jié)AQP3的表達(dá),增加腸內(nèi)容物水份以促進(jìn)排便,柚皮素可以通過促進(jìn)胃腸道激素及改善腸神經(jīng)遞質(zhì)分泌緩解STC癥狀[58]。相關(guān)研究表明,加味四逆散可顯著改善慢性身心應(yīng)激模型大鼠胃黏膜組織細(xì)胞的微觀病理形態(tài),調(diào)節(jié)腦—腸軸狀態(tài)[59],而中醫(yī)學(xué)肝主疏泄理論是腦—腸互動(dòng)的軸心,從而可以從肝論治功能性便秘[60]。

5 小結(jié)

綜上所述,經(jīng)方四逆散雖只四味,但在治療CC方面能安五臟,調(diào)肝脾,透達(dá)郁陽。現(xiàn)代研究亦證明了四逆散的通便作用,不僅發(fā)現(xiàn)其對(duì)胃腸動(dòng)力、微生態(tài)、黏膜屏障有調(diào)節(jié)作用,還從腦-腸軸理論出發(fā),解釋四逆散可調(diào)情志,從而起到精神心理干預(yù)作用而治療便秘。雖然目前對(duì)于四逆散治療CC的臨床研究及藥理學(xué)機(jī)制的相關(guān)報(bào)道尚有欠缺,但四逆散可作為臨床治療CC的補(bǔ)充用藥,特別是對(duì)伴有精神心理障礙的患者,治療尤其有益。將來可針對(duì)四逆散治療CC進(jìn)行更深一步探索研究,提供更高質(zhì)量的信息數(shù)據(jù),為四逆散治療CC提供更確切的依據(jù)。