李旺 龔霄陽 張立慶 陳曦

頭頸部腫瘤包括鼻腔、口腔、鼻咽、口咽、喉部和下咽等部位的腫瘤[1]，其中90%以上為頭頸部鱗狀細胞癌[2]。盡管隨著手術(shù)技術(shù)的改進，以及化療藥物、靶向及免疫治療的進展，頭頸部腫瘤患者生存率卻未見明顯改善。很大一部分患者發(fā)現(xiàn)時已為局部晚期，甚至遠處轉(zhuǎn)移[3]。

HNSCC 的臨床診斷主要依靠細胞學(xué)、組織病理學(xué)檢查及影像學(xué)檢查，細胞學(xué)和病理學(xué)檢查均屬有創(chuàng)性操作，在早期發(fā)現(xiàn)腫瘤及隨訪監(jiān)測中不容易反復(fù)獲取，影像學(xué)檢查在早期發(fā)現(xiàn)腫瘤中也有一定的局限性。因此，尋找檢測HNSCC 的非侵襲性手段、便于術(shù)后隨訪監(jiān)測及時提示腫瘤是否復(fù)發(fā)的指標(biāo)顯得尤為重要。

1 CYFRA 21-1

細胞角蛋白是上皮主要的中間絲蛋白，它包括28 個I 型角蛋白和26 個Ⅱ型角蛋白。角蛋白在上皮細胞中提供機械支持、形成上皮細胞之間的橋粒以及具有基底膜的半橋粒，有助于上皮細胞之間的穩(wěn)定性及上皮細胞在基底膜上的附著[4，5]。角蛋白除了提供結(jié)構(gòu)支持外，還調(diào)控細胞生長、運動、凋亡等多種信號傳導(dǎo)機制。角蛋白根據(jù)細胞類型和分化階段特異性的方式表達，在細胞增殖和分化方面的組織特異性功能仍在不斷發(fā)現(xiàn)中，可作為潛在的腫瘤標(biāo)志物來感知上皮細胞的異常。因此，它們的表達具有很強的診斷和預(yù)后潛力[6]。

編號19 的角蛋白被歸類為Ⅰ型中間絲角蛋白，廣泛分布于鱗狀上皮、復(fù)層上皮，單層上皮細胞中。CYFRA 21-1 是細胞角蛋白19 的可溶性片段，在細胞周期S 期晚期和G2 期釋放到血清中。當(dāng)細胞癌變時，新陳代謝增強，壞死加速，大量CYFRA 21-1 被釋放到血液中[7]。

相關(guān)文獻報道，在非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC）中，第一個化療周期后血清CYFRA 21-1 的百分比變化可預(yù)測治療效果，有助于晚期NSCLC 患者早期做出改變化療方案的決定[8]。在食管鱗狀細胞癌中，有研究提出血清CYFRA 21-1 和SCC（Squamous cell carcinoma antigen）是Ⅱ期食管鱗狀細胞癌患者生存的獨立顯著預(yù)測因子[9]。

2 CYFRA 21-1 在頭頸部腫瘤中的研究進展

2.1 頭頸部腫瘤

腫瘤的早期診斷可以提高患者生存質(zhì)量、遠期生存率，為評估血清CYFRA 21-1、TPA-M（測量三種不同細胞角蛋白的水平，CK8,18, 19）、SCC 和CEA（Carcino embryonic antigen）水平對早期診斷的敏感性和特異性，Kandiloros 等[10]分別檢測了136 例初診斷為HNSCC 的患者和125 名健康志愿者治療前后血清CYFRA 21-1、TPA-M、SCC 和CEA 水平。然而，這些腫瘤標(biāo)志物在早期診斷癌癥方面都有明顯的局限性，但方差分析顯示N 分期與TPA-M 呈正相關(guān)（P=0.0037），G 分期與TPA-M 呈正相關(guān)（P=0.0208）。在癌癥晚期（Ⅲ、Ⅳ）中，TPA-M 和CYFRA 21-1 水平升高。作者提出，TPA-M 和CYFRA 21-1可能在監(jiān)測HNSCC 患者治療效果和隨訪中發(fā)揮作用。

DOWECK 等[11]也支持CYFRA 21-1 可認為是頭頸部惡性腫瘤患者的預(yù)后標(biāo)志物這一觀點。研究檢測67 例原發(fā)性頭頸部惡性腫瘤患者腫瘤標(biāo)志物CYFRA 21-1，發(fā)現(xiàn)32 例患者初診斷時CYFRA 21-1 水平低（＜1.5ng/ml），其中23 例（72%）存活，9例（28%） 死亡。35 例患者診斷時存在高水平CYFRA 21-1（≥1.5ng/ml），其中15 例（43%）存活，20 例(57%)死亡。CYFRA 21-1 水平低于1.5ng/ml 的患者44 個月的生存率為63%，相比之下，CYFRA 21-1 水平超過1.5ng/ml 的患者生存率為20%。這些差異是臨界顯著性的（P=0.055）。在臨床隨訪中，定期監(jiān)測CYFRA 21-1 水平時發(fā)現(xiàn)83%的復(fù)發(fā)患者伴隨CYFRA 21-1 水平升高，在沒有復(fù)發(fā)跡象的患者中，77%的CYFRA 水平也沒有升高。

同時，Kalfert 等[12]共納入46 例不同亞位點的頭頸部鱗狀細胞癌患者，檢測其細胞角蛋白片段血清水平進行前瞻性研究。其中口咽21 例，下咽4 例，喉部21 例。研究發(fā)現(xiàn)，頭頸部鱗狀細胞癌患者血清CYFRA 21-1 水平在口咽、喉、下咽腫瘤間有顯著差異（P=0.0115），其中口咽癌CYFRA 21-1 水平較高。此外，在早期（Ⅰ、Ⅱ期）和中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）腫瘤之間，血清TPS（Tissue polypeptide specific antigen）和CYFRA 21-1 水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0057，P=0.0138），兩種標(biāo)志物在晚期腫瘤中的血清值均較高。對比無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，血清CYFRA 21-1水平在淋巴結(jié)受累患者中具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0057）。因此，CYFRA 21-1 水平對頭頸部鱗癌患者預(yù)后具有一定的提示作用。

而另一組研究中發(fā)現(xiàn)CYFRA 21-1 對早期診斷有重要意義。作者共檢測260 名受試者血清CYFRA 21-1 水平，其中健康對照組50 例，頭頸部良性腫瘤68 例，頭頸部鱗狀細胞癌142 例，CYFRA 21-1 水平超過3.30ng/ml 視為陽性[13]。研究發(fā)現(xiàn)頭頸部鱗狀細胞癌患者血清CYFRA 21-1 水平明顯高于頭頸部良性腫瘤和健康對照組（P＜0.001）。在142 例頭頸部鱗狀細胞癌患者中，88 例(62%) 血清CYFRA 21-1 水平陽性，經(jīng)過兩周的治療后（手術(shù)或手術(shù)聯(lián)合放療），CYFRA 21-1 水平明顯下降。其中，T1、T2 期和T3、T4 期患者的陽性率分別為29.5%和70.5%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的陽性率分別為73.9%和26.1%，血清CYFRA 21-1 水平與腫瘤分期（T）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）相關(guān)（P＜0.001)。在38 例隨訪期間復(fù)發(fā)的患者中，78.9%(30/38) 顯示CYFRA 21-1 升高。因此，血清CYFRA 21-1 對頭頸部鱗狀細胞癌患者的診斷、療效評估和隨訪均有重要價值。

目前臨床工作中尚缺乏有效的診斷工具來早期評估頭頸部腫瘤患者的放療效果，Mrochem-Kwarciak 等[14]通過檢測185 例接受單純放療或聯(lián)合化療（ChT）的鱗狀細胞癌患者治療前后血清中SCC-Ag 和CYFRA 21-1 水平，將患者分為兩組：無疾病證據(jù)的患者（局部控制組）和疾病進展或復(fù)發(fā)的患者（局部失敗組）。局部控制組與局部失敗組比較，治療前腫瘤標(biāo)志物濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在局部控制組中，治療后CYFRA 21-1 濃度下降有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0001）。在單因素分析中CYFRA 21-1 水平低于1.79ng/mL 的患者總生存期更高（P=0.049）。結(jié)論：治療后高濃度CYFRA 21-1 會增加死亡風(fēng)險，提示CYFRA 21-1 可能在頭頸部鱗狀細胞癌的監(jiān)測中有應(yīng)用價值。

2.2 不同亞位點頭頸部腫瘤

2.2.1 口腔癌/口咽癌

在不同的頭頸部亞位點腫瘤患者中，分類評估CYFRA 21-1 對腫瘤診斷、預(yù)后、隨訪監(jiān)測的價值。例如，Rathore 等[15]檢測了5 例口腔鱗狀細胞癌患者和30 例口腔潛在惡性疾?。谇话装?，口腔扁平苔蘚，口腔黏膜下纖維化）患者唾液和血清中CYFRA 21-1 的濃度。發(fā)現(xiàn)口腔鱗狀細胞癌患者唾液、血清中CYFRA 21-1 濃度值高于口腔潛在惡性疾病患者（P=0.01），提出CYFRA 21-1 可作為口腔鱗狀細胞癌早期檢測、疾病分期及監(jiān)測的有前景的輔助標(biāo)志物。文章中還提到，盡管口腔鱗狀細胞癌患者唾液和血清CYFRA 21-1 濃度明顯高于潛在惡性疾病患者，但在這兩組病例中，唾液CYFRA 21-1 濃度是血清CYFRA 21-1 濃度的3 倍。指出檢測唾液、血清中CYFRA 21-1 濃度可作為疑似口腔鱗狀細胞癌病例的有用篩查工具。

Yuan 等[16]也認為CYFRA 21-1 在口腔/口咽鱗癌篩查和早期診斷中有臨床價值，對169 例口腔/口咽鱗癌（OSCC/OPSCC）患者中CYFRA 21-1、SCC、鐵蛋白、CEA、糖類抗原19-9（CA19-9）和α-胎蛋白（AFP）等腫瘤標(biāo)志物診斷價值進行分析。結(jié)果顯示，OSCC/OPSCC 患者血清CYFRA 21-1、SCC、鐵蛋白、CEA 水平顯著高于良性腫瘤組和健康對照組（P＜0.05），而血清CA19-9 和AFP 水平在OSCC/OPSCC、良性腫瘤組和健康組之間無顯著性差異（P＞0.05）。對早期（Ⅰ、Ⅱ期）和中晚期（Ⅲ、Ⅳ期）OSCC/OPSCC 患者進行對比分析，結(jié)果顯示中晚期OSCC/OPSCC 患者血清CYFRA 21-1、SCC、鐵蛋白、CEA 水平明顯高于早期OSCC/OPSCC 患者、良性腫瘤組和健康對照組（P＜0.05）。但在早期OSCC/OPSCC 患者中，只有血清CYFRA 21-1 水平顯著高于良性腫瘤組和健康對照組（P＜0.05），提示CYFRA 21-1 在篩查和診斷早期OSCC/OPSCC 患者中具有更好的臨床價值。

而有些學(xué)者認為血清中CYFRA 21-1 對口咽鱗狀細胞癌患者的早期診斷有一定的局限性，在Rudhart 等[17]的研究中，回顧性分析了180 例口咽鱗癌患者CYFRA 21-1 水平與生存期之間的關(guān)系。CYFRA 21-1 水平≥3.3ng/ml 提示升高。研究發(fā)現(xiàn)，N3 期患者血清CYFRA 21-1 中位數(shù)水平最高[6.0ng/ml（1.6-54ng/ml）]，其次為N2c 期患者[2.7ng/ml（0.47-17ng/ml）]，N2a 期中位數(shù)為2.6ng/ml（0.87-9.1ng/ml）。N2b 期較低[2.0ng/ml（0.41-11ng/ml）]，N1期中位數(shù)最低為1.4ng/ml（0.81-3.4ng/ml），N 分期越高血清CYFRA 21-1 濃度越高（P=0.001）。單因素分析CYFRA 21-1 血清濃度與患者總生存期之間的關(guān)系，確診時CYFRA 21-1 濃度≥3.3ng/ml 的患者總生存期為6.7±1 年，而CYFRA 21-1 濃度≤3.3 ng/ml 的患者平均生存期為8.7±0.5 年。因此，CYFRA 21-1 血清濃度低于臨界值的患者生存期明顯更長（P = 0.05）。在疾病進展的情況下，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)與治療后的CYFRA 21-1 水平相比，CYFRA 21-1值顯著增加（9.1ng/ml vs 5.1ng/ml；P＜0.01）。因此，作者認為CYFRA 21-1 與OSCC 患者腫瘤分期相關(guān)，即與生存期相關(guān)。

2.2.2 鼻咽癌

鼻咽癌因其發(fā)病位置比較隱蔽，大多數(shù)患者在診斷時已處于晚期，預(yù)后差，生存率低。因此，發(fā)現(xiàn)用于檢測和監(jiān)測鼻咽癌的腫瘤標(biāo)志物對于提高總生存期至關(guān)重要。Song 等[18]檢測274 例鼻咽癌患者放療或放化療前血清CYFRA 21-1 水平，同時納入健康對照組175 例和鼻炎組80 例。鼻咽癌組、鼻炎組和健康對照組的基線血清CYFRA 21-1 水平分別為5.05±1.93ng/ml（0.73～12.18ng/ml）、2.34±1.17ng/ml（0.89 ～6.40ng/ml）、2.36±1.21ng/ml（0.65 ～7.10ng/ml），鼻咽癌組血清CYFRA 21-1 水平高于其他各組（P＜0.01），鼻炎組與健康對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.712）。鼻咽癌組治療后血清CYFRA 21-1 水平下降至2.25±0.81ng/ml （0.75-6.50 ng/ml），與其他組基線水平無顯著差異（P = 0.817)。為了比較不同分期患者血清CYFRA 21-1 水平，將患者分為早期組（I-II）組和晚期（III-IV）組，晚期組血清CYFRA 21-1 水平顯著高于早期組（5.39±1.89ng/ml vs 3.73±1.48ng/ml, P＜0.01）。指出血清CYFRA 21-1是鼻咽癌可靠的輔助診斷指標(biāo)。

3 CYFRA 21-1 和其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對頭頸部鱗狀細胞癌的意義

在目前的研究現(xiàn)狀中，單一檢測血清CYFRA 21-1 對早期診斷頭頸部鱗狀細胞癌特異性、敏感性均不高，于是有些學(xué)者提出聯(lián)合診斷提高特異性、敏感性。例如，Ayude 等[19]納入40 例頭頸部鱗狀細胞癌患者，檢測其血清SCC，CYFRA 21-1, CEA，α-L-巖藻糖苷酶（AFU），總唾液酸濃度/總蛋白濃度（TSA/TP）。由于TSA/TP 的結(jié)果優(yōu)于TSA，且CEA的敏感性較低，因此在組合中未使用TSA 和CEA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TSA/TP+CYFRA 21-1 聯(lián)合診斷的敏感性最高（85%），特異性為90%。另一種特異性水平高于90%的組合是SCC+CYFRA 21-1，其敏感性為65%。這些腫瘤標(biāo)志物與CYFRA 21-1 的聯(lián)合使用提高了腫瘤診斷敏感性，可能有助于提高HNSCC早期惡性病變的檢出率。

高群等[20]提出胸苷激酶-1、CYFRA 21-1 聯(lián)合檢測對頭頸鱗癌的早期診斷有重要的臨床應(yīng)用價值。作者檢測胸苷激酶-1、CYFRA 21-1 在頭頸鱗癌患者、癌前病變患者及健康體檢者血清中的表達，結(jié)果顯示，頭頸鱗癌患者血清TK-1、CYFRA 21-1水平均顯著高于癌前病變及健康體檢者；同時癌前病變患者TK-1 水平高于健康體檢者，但無顯著性差異。提示TK-1、CYFRA 21-1 在頭頸鱗癌中具有一定的診斷價值。但因單獨檢測TK-1、CYFRA 21-1的敏感度分別為76.2%、59.5%，而兩者聯(lián)合檢測的敏感度為95.2%，可有效降低漏診率，提出TK-1、CYFRA 21-1 聯(lián)合檢測對頭頸鱗癌的早期診斷有重要的臨床應(yīng)用價值。

4 結(jié)語

因頭頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，頭頸部腫瘤的精準(zhǔn)診斷及治療對改善患者病情及延長生存時間十分重要。血清腫瘤標(biāo)志物檢測可以在影像檢查發(fā)現(xiàn)前預(yù)測是否有腫瘤或腫瘤再復(fù)發(fā), 從而給患者提供合理的治療方案,提高患者的生活質(zhì)量。CYFRA 21-1 在頭頸部鱗癌患者中有一定的研究意義，但由于血清腫瘤標(biāo)志物均為非特異性的腫瘤相關(guān)抗原，單一檢測有一定的局限性。在日后的科研工作中，可考慮聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物進行檢測提高癌癥的陽性檢出率。