劉 迪,柳科軍,卜 陽

肝細胞癌(HCC)的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢,目前已居于惡性腫瘤發(fā)病率第5位,死亡率居第3位[1]。早期準確預測HCC患者的預后對優(yōu)化肝癌診療策略和延長生存時間至關重要,腫瘤TNM分期作為預測HCC患者生存預后的經(jīng)典評價指標具有明顯的滯后性,臨床亟須更多敏感且可靠的預后指標來監(jiān)測HCC的進展與評估患者的生存預后情況。HCC的發(fā)生及發(fā)展受到腫瘤微環(huán)境及機體抗腫瘤免疫反應的影響,其中炎癥反應能夠誘導腫瘤細胞的激活增殖、促進免疫逃逸、抵抗細胞凋亡及侵襲轉(zhuǎn)移[2]。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(SII)是由血小板、中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)計算得出的,能夠更好地綜合反映腫瘤患者的局部免疫狀態(tài)與全身炎癥反應的關系[3]。SII在消化道腫瘤的診斷和預后中具有重要預測意義[4]。肝臟中γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GGT)主要參與機體的氧化應激反應和細胞外谷胱甘肽合成與代謝[5]。而在嚴重的肝臟炎癥、肝硬化及晚期腫瘤中,血清γ-GGT升高與疾病進展及不良預后也具有正相關性[6]。在臨床工作中,腫瘤患者免疫狀態(tài)及肝功能是影響診療效果和預后的重要因素。同理,針對HCC患者,綜合評估其全身炎癥狀態(tài)和肝功能,可能更有利于準確預測其疾病預后,并有助于為個體化治療提供精準方案。為此,本研究旨在探討SII聯(lián)合γ-GGT與肝癌患者臨床病理特征和預后的相關性,期望為準確評估肝癌患者生存預后提供更多、更為可靠的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料:收集2013年1月至2019年9月寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院收治HCC患者的臨床資料,并進行回顧性分析。納入研究的患者共213例,其中,男性166例,女性47例;年齡分布為23～82歲,平均年齡為(52.65±9.72)歲。

1.1.1 納入標準:①患者為初次就診,經(jīng)手術(肝癌根治性切除術)切除標本病理檢查證實為肝細胞癌;②年齡>18歲者;③患者術前未接受抗腫瘤治療;④患者術前檢查未見淋巴結轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移;⑤患者術前肝功能Child-Pugh分級為A級或B級者;⑥隨訪資料完整者。

1.1.2 排除標準:①患免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者;②入院前6個月內(nèi)有大手術史者;③合并其他部位的惡性腫瘤者;④患嚴重心腦血管疾病者(例如心肌梗死、腦梗死等)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集:利用寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院電子病歷管理系統(tǒng)收集患者的一般臨床資料、病理資料和實驗室檢查數(shù)據(jù)。根據(jù)術前血常規(guī)檢測結果計算SII值,計算公式為SII =血小板計數(shù)(×109/L)×中性粒細胞計數(shù)(×109/L)/淋巴細胞計數(shù)(×109/L)。本研究將腹部增強CT或腹部磁共振成像明確顯示肝內(nèi)存在新發(fā)腫瘤病灶或于其他系統(tǒng)內(nèi)發(fā)現(xiàn)新的腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的情況稱作肝癌術后復發(fā)。而將從手術當天起一年時間內(nèi),經(jīng)相關影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)具有新發(fā)腫瘤病灶的情形定義為肝癌術后肝內(nèi)腫瘤早期復發(fā)。

1.2.2 隨訪:對納入研究的患者進行術后定期隨訪,記錄患者影像學檢查、實驗室檢查等結果。隨訪終止日期為2022年12月31日?；颊咝g后生存時間從手術時間開始算起,到患者死亡時間或末次隨訪時間為止。

1.3 統(tǒng)計學方法:采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件,計數(shù)資料以頻數(shù)表示,比較采用χ2檢驗。根據(jù)患者的生存狀態(tài),利用ROC曲線確定SII和γ-GGT分組的最佳臨界值。采用Spearman分析術前SII和γ-GGT與肝癌患者臨床病理相關性。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,組間差異比較采用Log-rank檢驗。采用Cox比例風險模型評估不同因素影響患者預后的價值,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術前SII、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶臨界值的確定:SII的ROC曲線下面積為0.794(95%CI:0.745～0.844),P<0.05,γ-GGT的ROC曲線下面積為0.847(95%CI:0.803～0.891),P<0.05。根據(jù)ROC曲線計算出SII和γ-GGT的最佳臨界值分別為194.38和40.50,見圖1(封三)。根據(jù)最佳臨界值,分為低SII組(SII≤194.38,n=89)和高SII組(SII>194.38,n=124),以及低γ-GGT組(γ-GGT≤40.50,n=90)和高γ-GGT組(γ-GGT>40.50,n=123)。

2.2 術前SII和γ-GGT與肝癌患者臨床病理特征的關系:如表1、表2所示,低SII組與高SII組在性別、吸煙史、飲酒史、白蛋白水平及病理分型上比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但高SII組的T分期、N分期較低SII組晚,腫瘤肝內(nèi)早期復發(fā)率較低SII組高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與低γ-GGT組比較,高γ-GGT組的TNM分期較晚,腫瘤肝內(nèi)早期復發(fā)率高,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者之間的其他病理特征比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 術前SII和γ-GGT與肝癌患者一般臨床資料的關系[n(%)]

表2 術前SII和γ-GGT與肝癌患者臨床病理特征的關系[n(%)]

2.3 術前SII和γ-GGT與肝癌患者臨床病理相關性的Spearman秩相關分析:Spearman秩相關分析顯示,術前SII與T分期、N分期及肝內(nèi)早期復發(fā)呈正相關關系,而與腫瘤病理分化程度呈負相關關系。術前γ-GGT與吸煙、飲酒、T分期及肝內(nèi)早期復發(fā)也呈正相關關系,見表3。

表3 術前SII和γ-GGT與肝癌患者臨床病理相關性的Spearman分析

2.4 術前SII和γ-GGT與肝癌患者術后生存時間的分析:納入研究213例患者總生存時間為1～105個月,中位生存時間為36個月。結果顯示,低 SII組和高SII組患者的中位生存時間分別為55個月(95%CI:39.658～70.342)和22個月(95%CI:11.087～32.913),P<0.05,見圖2A(封三)。低γ-GGT組和高γ-GGT組患者的中位生存時間分別為53個月(95%CI:35.243～70.757)和26個月(95%CI:11.984～40.016),P<0.05,見圖2B(封三)。同時我們根據(jù)SII聯(lián)合γ-GGT將肝癌患者分為3組,見表4。結果顯示,低風險、中風險和高風險患者的中位生存時間分別為68個月(95%CI:32.887～103.113)、42個月(95%CI:26.031～57.969)和18個月(95%CI:9.235～26.765),P<0.05,見圖2C(封三)。

表4 SII聯(lián)合γ-GGT預測肝癌患者預后的風險評分(分)

2.5 術前SII和γ-GGT與肝癌患者術后預后的Cox比例風險模型:我們將飲酒、腫瘤組織病理分化程度、T分期、白蛋白、AFP水平、SII及γ-GGT納入Cox比例風險模型中進行分析,單因素Cox比例風險模型分析發(fā)現(xiàn)T分期、SII及γ-GGT是肝癌患者術后總體生存的獨立危險因素。多因素分析顯示術前SII和γ-GGT是肝癌患者術后生存預后的獨立危險因素(P<0.05),見表5。

表5 肝癌患者術后生存預后影響因素的Cox回歸分析

3 討論

本研究探討了術前SII和γ-GGT對肝癌患者臨床病理特征及預后的影響,結果顯示SII和γ-GGT與臨床分期、腫瘤肝內(nèi)早期復發(fā)相關,術前SII和γ-GGT是影響肝癌患者術后總生存時間的獨立危險因素,術前低SII和低γ-GGT組的肝癌患者術后生存預后更佳。

1986年Dvorak等認為腫瘤的結構組成與外傷后機體愈合時形成的肉芽組織極為相似,指出了炎癥反應和腫瘤之間的關系[7]。炎癥反應是機體一種重要的免疫防御機制,但是炎癥反應能夠促使機體釋放致炎因子、促血管生成因子、細胞外基質(zhì)降解酶等細胞因子,促進腫瘤細胞增殖、血管新生、侵襲和轉(zhuǎn)移[2]。研究發(fā)現(xiàn)與中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)或血小板與淋巴細胞比率(PLR)等臨床指標相比,SII對惡性腫瘤具有更好的預后價值[8]。作為一個綜合反映淋巴細胞、中性粒細胞和血小板的臨床參數(shù),SII能夠綜合評估機體全身炎癥反應水平及抗腫瘤免疫狀態(tài)。而SII升高的原因主要是淋巴細胞減少、中性粒細胞增多和血小板數(shù)量增多。其中淋巴細胞作為機體免疫應答功能的主要免疫細胞,其介導的細胞毒性作用及釋放的細胞因子能夠抑制腫瘤的增殖及轉(zhuǎn)移[9]。而中性粒細胞可以促進炎癥因子的釋放,協(xié)助構建腫瘤細胞生長的微環(huán)境,從而為腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和復發(fā)提供條件[10]。在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中,機體血小板的活性增強能促使血管內(nèi)皮生長因子分泌增加,從而為腫瘤組織的血管形成提供土壤[11]。這也佐證了術前SII升高與肝癌患者不良預后相關,也提示抗感染治療可能改善腫瘤患者的遠期預后。

γ-GGT參與谷胱甘肽(GSH)的代謝,γ-GGT可在GSH代謝期間產(chǎn)生額外的ROS,以ROS為代表的化學物質(zhì),可進一步誘導腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移,γ-GGT的促氧化活性可能導致持續(xù)的氧化應激反應,最終致細胞增殖或凋亡,增大腫瘤發(fā)生的風險[6]。而γ-GGT對肝癌的影響可能是由于腫瘤細胞中γ-GGT增多和癌組織本身或其周圍的炎癥刺激作用,使肝細胞膜的通透性增加,導致血中γ-GGT增高,同時腫瘤細胞γ-GGT表達升高將導致ROS的連續(xù)產(chǎn)生,可能促進腫瘤細胞的增殖及侵襲[12]。Fu等[13]對130名接受肝移植治療的肝癌患者的術前血清γ-GGT進行了統(tǒng)計分析,顯示γ-GGT是接受肝移植治療的肝癌患者總生存時間的獨立預測因素,與本研究結果一致。同時,我們的結果表明SII聯(lián)合γ-GGT更能反映機體全身炎癥反應水平、抗腫瘤免疫狀態(tài)及肝功能情況,可以更準確地預測肝癌患者的生存預后。基于本研究預后風險評分,SII聯(lián)合γ-GGT可以準確預測肝癌患者術后不良預后,術前SII>194.38和γ-GGT>40.50為高風險患者,可以在早期進行術后輔助治療(如預防性TACE、靶向免疫調(diào)節(jié)治療和全身治療等),以期為患者爭取更好的預后。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)術前SII和γ-GGT與臨床分期、腫瘤肝內(nèi)早期復發(fā)相關,術前SII和γ-GGT升高的患者預后較差。SII和γ-GGT作為一種無創(chuàng)性、易監(jiān)測的實驗室指標,可納入臨床評估肝癌患者生存預后的預測模型中,為臨床醫(yī)生制定更好的個體化治療方案提供一定的參考。