□ 盧建雙 LU Jian-shuang 金小亞 JIN Xiao-ya 王楸 WANG Qiu 黃明宇 HUANG Ming-yu

新生兒早發(fā)感染為出生后72小時內(nèi)發(fā)生的致病菌感染，通常起病急、進展快，新生兒敗血癥是早發(fā)感染中的主要類型，也是導(dǎo)致新生兒神經(jīng)認知后遺癥和死亡的重要原因。全球每10 萬活產(chǎn)新生兒約有2202 例發(fā)生新生兒敗血癥，死亡率在11%至19%之間[1]?？咕幬锸切律鷥焊腥局委熥畛Ｓ玫乃幬?，臨床醫(yī)生使用抗菌藥物時部分依據(jù)抗菌藥物敏感性試驗結(jié)果，絕大多數(shù)抗菌藥物使用源于醫(yī)生經(jīng)驗，即懷疑感染時開始使用抗菌藥物，排除感染時停止使用。一項關(guān)于2009—2015年美國新生兒重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care units，NICUs)早產(chǎn)兒早期使用抗生素的研究發(fā)現(xiàn)[2]，早產(chǎn)兒抗菌藥物使用率近年來持續(xù)處于較高水平，但不同醫(yī)療機構(gòu)之間抗菌藥物使用情況差異很大，絕大多數(shù)早產(chǎn)兒在出生后幾天內(nèi)接受過抗菌藥物治療，甚至在住院期間接受過多次抗菌藥物治療。Joseph Schulma 等[3]也發(fā)現(xiàn)NICU 每年新生兒感染性疾病發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但抗菌藥物使用存在巨大差異，以上研究均說明NICU 普遍存在抗菌藥物過度使用或誤用情況。新生兒處于微生物群和免疫系統(tǒng)發(fā)育的獨特和關(guān)鍵時期，早期抗菌藥物使用不僅易引發(fā)耐藥菌滋生，也會影響母乳喂養(yǎng)，造成兒童期喘息、肥胖、自身免疫和生態(tài)失調(diào)[4]。早產(chǎn)兒作為新生兒的特殊群體，抗菌藥物不當(dāng)使用更可對其構(gòu)成獨特的健康威脅，抗菌藥物暴露的增加與患兒遲發(fā)性敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎、侵入性念珠菌病、慢性肺病、視網(wǎng)膜病變、腦損傷和死亡相關(guān)[5-6]。

2013年，美國疾病控制與預(yù)防中心宣布抗菌藥物耐藥是對公共衛(wèi)生的全球威脅。由此全球掀起了遏制耐藥菌國家行動計劃，其中抗菌藥物管理項目(antimicrobial stewardship program，ASP)是以處方限制與藥師預(yù)授權(quán)、及時反饋策略為核心，多種輔助策略組合的抗菌藥物管理模式，已成為抑制細菌耐藥的重要措施，且在較多醫(yī)療機構(gòu)取得成功[7]，但是關(guān)于新生兒ASP 實施和評估的研究尚不足。

為了加強我院NICU 抗菌藥物的合理使用的管理，本研究回顧性審查了過去1年的抗菌藥物使用方案，以確定可以安全減少抗菌藥物使用的領(lǐng)域，根據(jù)相關(guān)指南和專家共識[8-9]，我院NICU 早發(fā)感染經(jīng)驗性用藥主要為青霉素和第三代頭孢菌素。本研究選用早發(fā)感染經(jīng)驗性用藥作為研究對象，制定抗菌藥物管理方案，探討抗菌藥物管理方案對于優(yōu)化新生兒早發(fā)感染經(jīng)驗性使用抗菌藥物的效果。

資料與方法

1.對象與方法。利用我院醫(yī)院感染管理系統(tǒng)、電子病歷系統(tǒng)以及杏林醫(yī)院感染實時監(jiān)控系統(tǒng)收集抗菌藥物使用以及病歷資料相關(guān)信息。以2022年1月1日溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院院內(nèi)感染管理處針對新生兒科實施抗菌藥物管理方案為節(jié)點，分別收集方案實施前后抗菌藥物使用情況。選取溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2021年1月1日—12月31日入住NICU 的新生兒為對照組(n=1258)，采用常規(guī)抗生素使用管理模式，包括抗菌藥物分級管理、抗菌藥物處方點評、及時正確的病原學(xué)送檢。將2022年1月1日—12月31日住院的新生兒作為觀察組(n=1313)，采用抗菌藥物管理方案管理，包括：(1)建立兒科醫(yī)生、院感醫(yī)師、臨床藥師組成的抗菌藥物管理團隊，參照相關(guān)指南及專家共識[8-9]，制定個體化臨床實踐指南，明確早發(fā)感染抗菌藥物使用及停用指針(見圖1)，統(tǒng)一感染性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。后采用宣教學(xué)習(xí)并考核，使所有醫(yī)務(wù)人員熟練掌握個體化臨床實踐指南；(2)信息化抗菌藥物管理系統(tǒng)：對已有的抗菌藥物信息管理系統(tǒng)根據(jù)新生兒特點進行個性化完善。除已有的抗菌藥物權(quán)限、特殊使用級抗菌藥物會診、聯(lián)合用藥監(jiān)控、微生物標(biāo)本送檢外，新嵌入早發(fā)感染高危新生兒管理標(biāo)準(zhǔn)(見圖1)，明確新生兒抗菌藥物個性化用藥指針；(3)院感醫(yī)師每周監(jiān)督抗菌藥物使用病例并反饋；(4)專家團隊對新生兒抗菌藥物使用進行定期處方點評。納入標(biāo)準(zhǔn)：2021年1月1日—2022年12月31日入住NICU的新生兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完整。

圖1 高危新生兒早發(fā)感染處置流程

2.評價指標(biāo)。主要評價指標(biāo)包括：兩組住院患兒抗菌藥物使用率(antibiotics's utilization ratio， AUR)，出院患兒抗菌藥物使用強度(antibiotics use density， AUD)、1000 個住院日抗生素治療天數(shù)(DOT/1000PDs)、抗菌藥物使用時間。次要指標(biāo)包括：兩組新生兒呼吸機使用天數(shù)、住院天數(shù)、均次住院費用。整個研究期間，保留新生兒醫(yī)師自主選擇治療方案的權(quán)利。住院患兒抗菌藥物使用率＝住院患兒抗菌藥物使用人數(shù)／同期住院患兒人數(shù)×100%?？咕幬锸褂脧姸?抗菌藥物消耗量(累計DDD 數(shù))×100/同期收治患兒人天數(shù)。同期收治患兒人天數(shù)=同期收治患兒人數(shù)×同期患兒平均住院天數(shù)。

3.統(tǒng)計學(xué)方法。采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 22.0 進行數(shù)據(jù)分析，計量資料若符合正態(tài)分布，采用±s 表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)M(P25，P75)表示，兩組間采用t檢驗或非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗，計數(shù)資料采用頻數(shù)(百分率)表示，組間比較采用卡方檢驗，p＜0.05 提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組新生兒一般情況。本次納入研究的兩組新生兒，在性別、體重、1 分鐘Apgar 評分以及感染例數(shù)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。觀察組平均胎齡為38.30(36.20，39.50)周，小于對照組的平均胎齡38.50(36.60，39.50)周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)，見表1。

表1 新生兒基本情況

2.兩組抗生素使用情況比較。結(jié)果提示，觀察組的三項抗菌藥物使用率（頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦鈉、青霉素）、頭孢哌酮舒巴坦鈉使用率、抗菌藥物使用天數(shù)均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)。觀察組頭孢他啶使用率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)。兩組青霉素的使用率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)。觀察組的抗菌藥物使用強度以及1000 個住院日抗生素治療天數(shù)較對照組下降，見表2。

表2 新生兒抗菌藥物使用情況[n(%)]

3.兩組患兒治療情況比較。兩組患兒在住院時間、住院費用、呼吸機使用時間上差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)，見表3。觀察期間，兩組患兒一個月內(nèi)的再入院率均為0.00%。

表3 患兒治療情況比較[M(P25, P75)]

討論

新生兒早發(fā)感染是生后72 小時內(nèi)發(fā)生的感染，總體發(fā)病率不高，但是一旦發(fā)病，病情極易進展，甚者會給患兒帶來多臟器功能衰竭、死亡等嚴(yán)重后遺癥。西方國家最常使用氨芐西林+氨基糖苷類(主要是慶大霉素)作為新生兒早發(fā)感染的經(jīng)驗性用藥，因氨基糖苷類具有耳毒性，我國有關(guān)部門已明確規(guī)定在年齡低于6 歲小兒禁用氨基糖苷類，故而我國的新生兒早發(fā)感染抗菌藥物一線用藥為第三代頭孢菌素和氨芐西林(或青霉素)[9]。我科早發(fā)感染經(jīng)驗性用藥主要為頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶以及青霉素，因早發(fā)感染診斷無特異性，需結(jié)合圍產(chǎn)高危因素、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查等綜合考慮，由此NICU 存在較多非必要的抗菌藥物使用，亟需在NICU開展抗菌藥物管理項目(antimicrobial stewardship program，ASP)，故此次我院新生兒科開展抗菌藥物管理方案管理新生兒早發(fā)感染的一線經(jīng)驗性用藥，結(jié)果表明該方案科學(xué)合理避免更多新生兒過早暴露于不必要的抗菌藥物，并且未增加患兒住院時間、住院費用等不良結(jié)局。

新生兒早發(fā)感染臨床表現(xiàn)無特異性、病原學(xué)培養(yǎng)陽性率低，無特異性的診斷指標(biāo)，故而新生兒抗菌藥物的使用，往往基于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗性判斷，通常在產(chǎn)前或產(chǎn)時對懷疑有感染危險因素的新生兒進行病原學(xué)檢查的同時使用抗生素進行預(yù)防性治療，只有小部分抗生素的使用是針對已證實的感染，由此引起各NICU 的抗菌藥物使用率存在較大的差異。新生兒在生命早期過多且不必要的暴露于抗菌藥物，不僅會增加耐藥菌的定植[10]，也可引起較多早期或晚期并發(fā)癥，包括新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、代謝和免疫發(fā)育障礙以及腸道微生物組學(xué)的改變[10-12]。

研究表明我國目前新生兒早發(fā)敗血癥致病微生物以大腸埃希菌和無乳鏈球菌為主[13]，故我院新生兒重癥監(jiān)護室選用青霉素、第三代頭孢菌素加或不加β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作為新生兒早發(fā)敗血癥組為一線抗菌藥物組合。盡管第三代頭孢菌素抗菌譜更廣，但是引起新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率、誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生以及繼發(fā)真菌感染可能性也更高，故規(guī)范正確的管理早發(fā)感染新生兒抗菌藥物的使用，不僅可以最大化降低患兒死亡率，且能遏制抗生素濫用帶來的副作用。

ASP 是美國感染病協(xié)會(infectious diseases society of america，IDSA)和美國醫(yī)療保健流行病協(xié)會(society for healthcare epidemiology of america，SHEA)聯(lián)合提出的抗菌藥物合理使用和耐藥控制的抗菌藥物管理方案，對改善抗菌素使用，最大限度地減少抗菌素耐藥性的出現(xiàn)和傳播具有重大影響。近年來，越來越多醫(yī)療機構(gòu)采取多部門合作的綜合管理措施促進抗菌藥物的合理使用，并取得了明顯成效。其中，加強信息化管理是必不可少的技術(shù)基礎(chǔ)，它可以為抗菌藥物管理策略的有效落實提供保障。Gustavsson 等研究[14]表明優(yōu)化抗生素管理后，抗生素治療天數(shù)由287DOT/1000PDs 減少到了197DOT/1000PDs，且新生兒的死亡率并未增加。英國一家新生兒重癥監(jiān)護室通過實施計劃—執(zhí)行—研究—行動(PDSA)周期循環(huán)后，抗生素治療天數(shù)由干預(yù)前的347DOT/1000PDs 下降到干預(yù)后的198DOT/1000PDs，且新生兒年死亡率和壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率也達到歷年最低[15]。Astorga 等[16]將高危感染新生兒的抗菌藥物(氨芐西林以及青霉素)的使用時間設(shè)定成48 小時自動停止，每位患兒的總劑量減少了35%，每位患兒每天的劑量減少了25%。印度一家NICU 的研究顯示，通過對新生兒敗血癥實施抗菌藥物管理措施，降低了第三代頭孢菌素的抗菌藥物使用強度[17]。在中國北京兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護室實施每周一次的抗生素查房討論后，總抗生素使用率由94.4%降至74.2%[18]。Lamba 等人[19]建立多學(xué)科抗菌藥物管理團隊，并在研究過程中實施多個計劃—執(zhí)行—研究—行動循環(huán)，最終使晚發(fā)敗血癥的抗生素更加合理規(guī)范。以上研究表明在NICU 建立ASP 不僅能減少不必要抗生素的使用，且不會給新生兒帶來不利的后果。

新生兒早發(fā)感染的診斷缺乏特異性，臨床醫(yī)生需掌握的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及用藥指針較復(fù)雜，在繁忙的臨床工作中，容易因個人經(jīng)驗的不同造成用藥指針的偏差，故本次研究采用抗菌藥物管理模式，聯(lián)合信息化抗菌藥物信息管理系統(tǒng)，發(fā)揮臨床藥師在抗菌藥使用中的指導(dǎo)作用，規(guī)范院感科專職人員的督查，克服不同臨床醫(yī)生在抗菌藥物合理應(yīng)用知識方面的弱點，對新生兒高危感染抗菌藥物使用進行規(guī)范化管理。此次研究表明我院干預(yù)前后新生兒重癥監(jiān)護室的兩組的抗菌藥物使用率分別為26.95%和25.06%，感染患兒所占比例分別為20.91%和22.01%，表明3%～6%的患兒仍可避免抗菌藥物暴露，這部分患兒可能為具有高危因素但最終確診無感染新生兒，因新生兒感染臨床癥狀以及實驗室檢查無特異性，此部分新生兒的抗菌藥物暴露較難規(guī)避，Liao 等人研究2008—2010年我國61 家醫(yī)院住院新生兒抗生素使用率為 68.7%[20]，明顯高于我院新生兒重癥監(jiān)護室的抗菌藥物使用率，提示我院新生兒重癥監(jiān)護室抗菌藥物使用率的降低空間有限，這可能也是此次總體抗菌藥物使用率以及青霉素使用率尚未降低，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用率降低的同時頭孢他啶使用率明顯升高的原因，未來可能需要進行更多的探索以提高感染的檢出技術(shù)。

采用抗菌藥物管理模式后，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的使用率由原來的20.51%降為10.89%，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢他啶和青霉素的三項抗菌藥物使用率由26.39%降低為23.00%，頭孢他啶的使用率由6.04%升高為13.33%，干預(yù)后抗菌藥物使用強度從9.65DDD 下降至9.00DDD，1000個住院日抗生素治療天數(shù)也從328.80 DOT/1000PDs 下降至268.53 DOT/1000PDs，表明實施抗菌藥物管理方案后，目標(biāo)抗菌藥物的使用率降低，也控制了抗菌藥物使用強度，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉大部分被頭孢他啶所替代，減少了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的過度使用，而兩組住院時間、呼吸機使用天數(shù)、住院費用差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明我院新生兒重癥監(jiān)護室盡管抗菌藥物使用率不高，但抗菌藥物的合理選擇上仍存在不足，此次抗菌藥物管理方案科學(xué)合理的實施，優(yōu)化了新生兒抗菌藥物的合理使用，并且未增加新生兒的不良結(jié)局。

總之，新生兒抗菌藥物管理方案的實施不僅能減少不必要抗菌藥物暴露，也能使抗菌藥物的選擇更加合理化，且沒有觀察到不良后果。本次研究局限在于：(1)只觀察了1年的數(shù)據(jù)，需要進一步監(jiān)測，以保證該管理方案的持續(xù)性；(2)尚未對抗菌藥物停用時間進行限定，需要探索更多的管理方法，進一步優(yōu)化抗菌藥物的療程；(3)此次未對特殊級抗菌藥物進行干預(yù)。