張雨瑩 李利彪

腦損傷有多種原因,主要有創(chuàng)傷性腦損傷(TBI),缺血性腦損傷,神經(jīng)退行性病變:阿爾茨海默癥(AD),慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)。臨床中面對(duì)錯(cuò)綜復(fù)雜的原因?qū)е碌哪X損傷,目前影像學(xué)是臨床常用的診斷方法。腦損傷標(biāo)志物是發(fā)生腦損傷后,在血液或腦脊液中檢測(cè)到的化學(xué)物質(zhì),可以幫忙診斷疾病,在劃分腦損傷嚴(yán)重程度,評(píng)估預(yù)后及幫助治療。根據(jù)提取來(lái)源分為血液、腦脊液標(biāo)志物,腦脊液標(biāo)記物特異性高,但是為侵入性檢查,費(fèi)用高,不易得;血液生物標(biāo)記物易得,費(fèi)用低,微創(chuàng)。根據(jù)標(biāo)記物化學(xué)性質(zhì)可以分為RNA、蛋白類(lèi)、蛋白酶、神經(jīng)絲等。本文旨在總結(jié)各種原因?qū)е碌哪X損傷后的生物標(biāo)志物,用來(lái)幫助診斷,預(yù)測(cè)病情預(yù)后,指導(dǎo)治療。

1 RNA類(lèi)(microRNA,miRNA)

miRNA可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、凋亡、器官形成、先天/適應(yīng)性免疫反應(yīng)、缺血-再灌注損傷的反應(yīng)和衰老過(guò)程[1]。血清miRNA比蛋白質(zhì)釋放早,特異性,敏感性更高[2]。Das Gupta等[3]發(fā)現(xiàn),在大鼠輕度創(chuàng)傷性腦損傷后2 d,腦中的miR-9a-3p和miR-136-3p的血漿水平迅速升高,且血漿miRNA水平與腦損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。Schindler等[4]也發(fā)現(xiàn),在重度創(chuàng)傷性腦損傷后的前6 h,血清或血漿miR-423-3p表達(dá)顯著升高。且miR-423-3p水平與腦外傷后損傷嚴(yán)重程度和意識(shí)障礙之間也有顯著相關(guān)性。所以miRNA作為生物標(biāo)記物在創(chuàng)傷性腦損傷中有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值。

在缺血性腦損傷中,miRNA在腦海馬角氨-1區(qū)(CA1)中的表達(dá)存在時(shí)間差異,傷后3 h rno-miR100-5p和rno-miR-125b-5p升高,傷后72 h miR-329-3p較高。雖然CA1神經(jīng)元缺血后更易受損,但其細(xì)胞特異性靶向miRNA表達(dá)可以保護(hù)CA1神經(jīng)元,改善短暫性前腦缺血幸存者的認(rèn)知結(jié)果,這可能有助于靶向基因治療[1]。Yu等[5]檢測(cè)院外心跳驟停患者自主循環(huán)恢復(fù)后的48 h,血清中miR-191-5p水平降低與神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)歸不佳以及死亡率升高有關(guān)。該實(shí)驗(yàn)還表明,miR-191-5p在自主循環(huán)恢復(fù)之后33個(gè)月的隨訪研究中也具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,可能成為心臟驟停后神經(jīng)預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素。Griffiths等[6]在大鼠短暫性腦缺血后2 h或傷后7 d,向海馬角氨-1CA1注射miR-181a拮抗劑,均可見(jiàn)傷后28 d CA1的恢復(fù)。所以,抑制miR-181a對(duì)CA1區(qū)域神經(jīng)元具有恢復(fù)作用。綜上,miRNAs對(duì)腦損傷的預(yù)測(cè)和治療有一定的價(jià)值。

2 蛋白類(lèi)

2.1 Tau蛋白 Tau蛋白通過(guò)促進(jìn)微管聚合與穩(wěn)定,維持神經(jīng)細(xì)胞,軸突,樹(shù)突棘的結(jié)構(gòu)。Tau蛋白磷酸化是其發(fā)揮生理功能的一個(gè)過(guò)程。但病理情況下,Tau蛋白在特定位點(diǎn)發(fā)生過(guò)度磷酸化及錯(cuò)誤折疊,微管發(fā)生纏結(jié)繼而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能破壞,過(guò)度磷酸化的Tau蛋白不易被水解,被釋放入腦脊液和血液中。冬眠、低溫、麻醉等因素會(huì)導(dǎo)致Tau蛋白短暫的過(guò)度磷酸化[7-9]。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙使Tau蛋白濃度上升,TBI后神經(jīng)源性外泌體總Tau(t-tau)在外周循環(huán)中非常穩(wěn)定,所以外泌體t-tau或許可以作為腦損傷的特異性診斷生物標(biāo)志物[10]。Pattinson等[11]發(fā)現(xiàn)持續(xù)輕度創(chuàng)傷性腦損傷(repetitive mild traumatic brain injury,rmTBI)伴有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙退伍軍人,外周血漿的Tau蛋白顯著上升,意味著血漿Tau蛋白的急性升高與神經(jīng)癥狀恢復(fù)不良相關(guān)。并且在rmTBI時(shí),隨著腦部受到損傷的次數(shù)增多,外周血液外泌體磷酸化-tau蛋白(p-tau)濃度更高,慢性神經(jīng)行為癥狀也增多,所以外泌體p-tau可能成為預(yù)測(cè)rmTBI不良預(yù)后的生物標(biāo)志物[12]。

Tau蛋白根據(jù)微管相關(guān)蛋白Tau基因選擇性剪接10外顯子,可以得到含有3個(gè)或4個(gè)重復(fù)微管結(jié)合域的亞型(3R)或(4R)。其中3Rtau蛋白在大腦發(fā)育中占主導(dǎo)地位,4Rtau蛋白在生命早期增加,并在成年后達(dá)到與3R相同的水平[13]。雖然慢性創(chuàng)傷性腦病(CTE)和AD均同時(shí)表達(dá)3Rtau和4Rtau,但早期病理觀察到4Rtau表達(dá)較多,后期3Rtau表達(dá)水平劇增[13,14]。將腦海馬區(qū)分為4S個(gè)不同的區(qū)域(CA4,CA2/3,CA1,下丘),Cherry等[13]觀察到CTE擁有獨(dú)特的以CA4區(qū)Tau蛋白沉積的相對(duì)區(qū)域優(yōu)勢(shì),所以CA4區(qū)Tau蛋白可能是CTE的一個(gè)更好的整體標(biāo)識(shí)。但目前單個(gè)PET示蹤劑很難識(shí)別Tau蛋白的不同亞型,未來(lái)的PET研究可能需要多種示蹤劑來(lái)捕捉疾病的全譜。Turk等[15]發(fā)現(xiàn)p-tau231水平的升高是CTE的顯著預(yù)測(cè)因素。在AD中,Tau蛋白亞型均被過(guò)度磷酸化且不可逆,p-tau蛋白抑制組裝并破壞與每個(gè)Tau亞型預(yù)組裝的微管,其效率與這些亞型相互作用的程度直接相關(guān)[8]。高水平的腦脊液t-tau是AD的一個(gè)特征譜。除了AD,在其他很多種退行性經(jīng)疾病中,腦脊液t-tau濃度較高,如克雅氏病。因此,腦脊液t-tau水平的升高可能預(yù)示著神經(jīng)退行性變[16]。值得注意的是,Shin等[17]的一項(xiàng)研究證明,在腦損傷后的急性期,tau乙酰化作用顯著,磷酸化作用較小。乙?；痶au(ac-tau)導(dǎo)致軸突初始階段退化,對(duì)神經(jīng)元有直接毒性。有TBI病史的AD患者中的血漿ac-tau顯著增加。低劑量水楊酸二氟尼柳可以抑制p300/CBP乙酰轉(zhuǎn)移酶,在不改變tau蛋白總量情況下減少血漿ac-tau數(shù)量,從而保護(hù)神經(jīng)功能,減少AD的發(fā)病。因此,ac-tau可以作為潛在的血液生物標(biāo)志物,也可以成為預(yù)后及治療的靶點(diǎn)。

2.2 淀粉樣蛋白-β(Amyloid-beta,Aβ) Aβ是淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)裂解后產(chǎn)生的一種38-43氨基酸多肽[18]。當(dāng)發(fā)生腦損傷后,軸突發(fā)生廣泛損傷,APP和分泌酶PS 1和BACE在損傷處積累,這些酶可以在腫脹的軸突中切割A(yù)PP形成Aβ肽。游離Aβ寡聚物,原纖維和正在發(fā)育的原纖維可能對(duì)大腦產(chǎn)生毒性和(或)形成斑塊,并可以在創(chuàng)傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)觀察到[19]。所以TBI會(huì)導(dǎo)致腦脊液中的Aβ多肽升高[20]。Streubel-Gallasch等[21]發(fā)現(xiàn)當(dāng)腦外傷與Aβ的累積同時(shí)存在時(shí),對(duì)神經(jīng)元有更大的損害作用。其原因可能是Aβ的直接神經(jīng)毒性作用和抑制了星形膠質(zhì)細(xì)胞的維持穩(wěn)態(tài)、清除碎片和神經(jīng)元保護(hù)作用的雙重影響。因此Aβ不僅作為腦損傷的生物標(biāo)記物,還可能參與了腦損傷的進(jìn)展過(guò)程。

Aβ是AD的標(biāo)志,在AD早期,Aβ斑塊主要由Aβ42構(gòu)成,呈彌漫性[22]。而低水平的腦脊液Aβ42是AD的一個(gè)標(biāo)志物[23]。有趣的是,與AD及對(duì)照組比較,腦脊液Aβ42水平的降低是CTE的顯著預(yù)測(cè)因素,但這作為結(jié)論仍待進(jìn)一步的研究[15]。TBI后患者的外泌體Aβ42持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的慢性升高,載脂蛋白e3/4(APOEe3/4)基因型攜帶者在腦外傷后Aβ42水平升高得更明顯[24],其升高導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變,提示可能與AD和CTE有關(guān)。所以外泌體Aβ42可能作為臨床判斷預(yù)后的生物標(biāo)志物,以確定患者在TBI后是否有發(fā)展成慢性癥狀的風(fēng)險(xiǎn)[10]。但是Lippa等[25]調(diào)查有過(guò)腦損傷的服役或退伍軍人,發(fā)現(xiàn)血漿Aβ42與神經(jīng)認(rèn)知功能、創(chuàng)傷性腦損傷嚴(yán)重程度及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀報(bào)告之間均沒(méi)有顯著關(guān)系,即反映了血漿Aβ42不是腦損傷的顯著生物標(biāo)志物。所以同是Aβ42,測(cè)定的來(lái)源不同,其反映出的結(jié)果也會(huì)不同。

2.3 S100β S100β是一種鈣通道結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白,主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。S100β在生理濃度(腦脊液∶血清/18∶1)下有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng),保護(hù)神經(jīng)的作用。當(dāng)發(fā)生腦損傷時(shí),由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷和血腦屏障的破壞,S100β的濃度會(huì)發(fā)生病理性升高[26,27]。Seidenfaden等[28]測(cè)量輕度創(chuàng)傷性腦損傷(mTBI)患者入院前或院內(nèi)早期(TBI后6 h內(nèi))血清S100β<0.10 μg/L,基本可以排除創(chuàng)傷性顱內(nèi)病變。這能夠減少后期的腦CT的測(cè)量及減少住院時(shí)間。當(dāng)S100β的濃度>0.16 μg/L時(shí),預(yù)估m(xù)TBI的腦CT陽(yáng)性的靈敏性和特異性都很高[26,27,29]。但S100β不能單獨(dú)用于診斷急性創(chuàng)傷患者的mTBI[30]。血清S100β與TBI嚴(yán)重程度及早期預(yù)后密切相關(guān),S100β濃度越高,預(yù)后越差[31]。Tomasiuk等[32]研究表明,聯(lián)合使用S100β蛋白、高斯林搏動(dòng)指數(shù)水平和頸靜脈尖端氧飽和度可以更準(zhǔn)確地評(píng)估創(chuàng)傷性腦損傷的嚴(yán)重程度和治療方式相關(guān)的預(yù)后,也可以評(píng)估TBI患者住院后4 d內(nèi)的死亡率和發(fā)病率。

不同年齡組患者的S100β需要取不同閾值,在新生兒腦損傷的診斷和預(yù)后中,S100β閾值為1.6 μg/L預(yù)示嚴(yán)重腦病,閾值11.4 μg/L預(yù)示死亡/腦癱[33]。成年人mTBI閾值通常取0.1 μg/L。老年人(≥65歲)隨著年齡增長(zhǎng),mTBI的S100β的中位閾值取值應(yīng)該隨之升高,以保證其測(cè)量的特異性。如>80歲的患者在0.15 μg/L閾值下進(jìn)行評(píng)估比較有意義,可以減少腦CT的使用。這可能是因?yàn)槟挲g增長(zhǎng)腦疾病發(fā)生率升高,如果仍用相同的S100β閾值評(píng)估m(xù)TBI,特異性也會(huì)下降,所以在同時(shí)患有癡呆癥的mTBI的老年人中,最佳閾值需要重新評(píng)估[34]。

2.4 神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP) GFAP是一種中間體微絲蛋白,構(gòu)成星形膠質(zhì)細(xì)胞的大部分細(xì)胞骨架,在發(fā)生TBI時(shí),星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放GFAP[26]。血液中GFAP水平在TBI后的幾小時(shí)內(nèi)升高,在sTBI中血液GFAP在傷后幾天均可維持較高的水平[35]。在兒童腦損傷中,血清GFAP水平在傷后6 h達(dá)到最高,升高水平與損傷嚴(yán)重程度有關(guān),即使癥狀較輕時(shí),GFAP也會(huì)升高并且與損傷后的嘔吐密切相關(guān)。因此,GFAP有望成為T(mén)BI的標(biāo)記物[36]。但是血清GFAP水平評(píng)估早產(chǎn)兒腦損傷及嚴(yán)重程度的價(jià)值有限[37]。在成人和兒童的mTBI中,可將GFAP作為有前景的預(yù)測(cè)死亡率和不良后果的標(biāo)記物[27,38,39]。但是目前還沒(méi)有明確定義的預(yù)測(cè)閾值[35]。而且較長(zhǎng)的消除半衰期(24～48 h)也可能會(huì)影響對(duì)疾病進(jìn)展和繼發(fā)性損傷評(píng)估的準(zhǔn)確性[40]。在老年人群中,GFAP似乎可以預(yù)測(cè)認(rèn)知能力下降以及轉(zhuǎn)變?yōu)轱@性癡呆的速度,這使GFAP成為一個(gè)有吸引力的標(biāo)記,可以識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體,最終采取治療措施[41]。血清GFAP預(yù)測(cè)心臟驟停后的神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后有很好的特異性,但是其血清水平容易受靶溫度和溶血的影響[42]。腦卒中的前瞻性評(píng)估證實(shí)了血清GFAP在鑒別腦出血和缺血性腦卒中方面具有較高的準(zhǔn)確性。當(dāng)血清GFAP>789 ng/L,診斷為腦出血的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和特異性均為100%[43]。

3 蛋白酶

3.1 泛素羧基末端水解酶(UCH-L1) UCH-L1是一種主要存在于神經(jīng)元胞質(zhì)中的蛋白質(zhì),幾乎只在大腦中分布[44]。參與蛋白質(zhì)的泛素化,幫助去除氧化或過(guò)剩的蛋白質(zhì)[45]。在mTBI中,UCH-L1損傷1 h內(nèi)可在血清中檢測(cè)到,與損傷嚴(yán)重程度(GCS評(píng)分、腦CT病變)相關(guān)[44]。mTBI患者的血清消除半衰期較短,有利于監(jiān)測(cè)TBI病情的進(jìn)展[40]。UCH-L1在mTBI的預(yù)后結(jié)果的預(yù)測(cè)方面有一定的特異性和敏感性。有研究顯示,血清(UCH-L1)與GFAP聯(lián)合診斷TBI有著更高的特異性和敏感性[46]。UCH-L1在嚴(yán)重TBI的長(zhǎng)期預(yù)后中也有實(shí)用價(jià)值[47]。雖然UCH-L1與TBI后一年以上的瞬時(shí)記憶和延時(shí)記憶功能相關(guān)性不大,但是UCH-L1對(duì)于了解復(fù)雜TBI的預(yù)后可能是有用的[48]。

在缺血性腦中風(fēng)和顱內(nèi)出血時(shí),患者的血清UCH-L1水平在發(fā)病后幾個(gè)小時(shí)內(nèi)顯著升高[45]。心臟驟停后24 h血清UCH-L1預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良的特異性,敏感性均較高。在預(yù)測(cè)心臟驟停患者的神經(jīng)預(yù)后時(shí),UCH-L1與GFAP聯(lián)合測(cè)量結(jié)果的特異性,敏感性較單一生物標(biāo)記物均有所提高。所以不管是單一還是聯(lián)合使用,UCH-L1均有望引入用于臨床實(shí)踐[42]。心臟驟停后進(jìn)行目標(biāo)性體溫管理(TTM),評(píng)估缺血再灌注引發(fā)的腦損傷時(shí),腦脊液UCH-L1的敏感性較血清UCH-L1更高。自主循環(huán)恢復(fù)后立即測(cè)量腦脊液UCH-L1,取7.36 ng/ml的臨界值來(lái)預(yù)測(cè)不良神經(jīng)預(yù)后及是否終止生命維持治療,有100.0%特異性,可以減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[49]。Hayhurst等[50]發(fā)現(xiàn)重癥幸存者在ICU病程早期血漿UCH-L1濃度升高與譫妄發(fā)生率降低相關(guān),在危重癥期間,大腦中蛋白酶體途徑活性的增加可能對(duì)急性腦功能有保護(hù)作用。血清UCH-L1還可以作為神經(jīng)損傷的外周生物標(biāo)記物,評(píng)估兒童癲癇發(fā)作的病情進(jìn)展及嚴(yán)重程度[51]。

3.2 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE) NSE通常在細(xì)胞外液中檢測(cè)不到,當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞受損時(shí),體液中NSE含量升高[27,52]。NSE腦特異性高,血清釋放迅速,且與年齡、性別無(wú)關(guān)[40]。NSE也在紅細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌、小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中表達(dá),因此當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)溶血反應(yīng),出血性休克,腎功能不全,神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤時(shí),NSE的診斷特異性會(huì)降低[53]。NSE在輕度TBI中敏感性不高,有研究顯示在輕度TBI時(shí),傷后24 h內(nèi)NSE血清閾值≥9 μg/L(成人),血清閾值≥15 μg/L(兒童)與腦CT陽(yáng)性有關(guān)[27,54,55]。血清NSE水平可以客觀的評(píng)估中重度TBI不良的神經(jīng)功能預(yù)后和不同嚴(yán)重程度的死亡率,但是最佳NSE閾值仍未知[27,56,57]。中重度TBI患者,受傷后4 h血清NSE水平與傷后3個(gè)月內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后有顯著相關(guān)性,但是NSE有價(jià)值的時(shí)間線比較窄,所以盡量采用早期血液標(biāo)本進(jìn)行測(cè)量,預(yù)測(cè)相關(guān)性更高[58]。重度TBI慢性期(TBI后超過(guò)1年)患者的血清NSE水平降低,這可能是因?yàn)槁云谀X萎縮導(dǎo)致神經(jīng)元減少。AD的患者血清NSE水平也降低,這與TBI后AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高一致[59]。血漿NSE水平為早期識(shí)別新生兒腦損傷提供有用信息,閾值為38.8 μg/L時(shí)可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患兒中重度腦損傷[33]。心臟驟?？赡軐?dǎo)致腦缺血性損傷,心臟驟停后檢測(cè)到血清NSE水平正常有助于預(yù)測(cè)神經(jīng)預(yù)后良好。血清NSE閾值≤17 ng/ml時(shí),預(yù)后良好的準(zhǔn)確性約80%,且對(duì)于心臟驟停后72 h仍昏迷的患者確定其神經(jīng)預(yù)后良好仍有幫助[60]。

4 神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light chain,NFL)

NFL是軸突細(xì)胞骨架的組成部分,主要在大口徑有髓鞘的皮質(zhì)下軸突中表達(dá)。傷后48 h內(nèi)的血清NFL可以區(qū)分是否為CT陽(yáng)性患者。嚴(yán)重TBI患者傷后1年的血清NFL水平與格拉斯哥評(píng)分相關(guān)。腦損傷后5年內(nèi),隨著時(shí)間越長(zhǎng),血清濃度越低。所以單一的TBI可能導(dǎo)致長(zhǎng)期的軸突變性,NFL作為生物標(biāo)志物可以在受傷后數(shù)月到數(shù)年的血清中檢測(cè)到[61]。Moseby-Knappe等[62]在心臟驟停后24、48和72 h對(duì)NFL進(jìn)行測(cè)量,顯示出69%～73%的敏感性和98%的特異性,這比迄今為止調(diào)查的任何其他生物標(biāo)志物都要高然而,但是與GFAP、UCH-L1和NSE相比,NFL分析采用的是種新型超靈敏分析方法,這種方法還沒(méi)有廣泛應(yīng)用。

5 其他

除以上生物標(biāo)志物,還有一些物質(zhì)與腦損傷相關(guān),如血液D-二聚體也可以作為T(mén)BI有效的生物標(biāo)志物評(píng)估腦損傷嚴(yán)重程度,但是單獨(dú)使用時(shí)特異性不高[63]。缺血性中風(fēng)或一過(guò)性腦缺血患者的24 h內(nèi)血液D-二聚體水平升高與死亡率或不良預(yù)后有關(guān)。中風(fēng)后90 d內(nèi)的D-二聚體水平是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與死亡率有關(guān)[64]。血清SERPINE1抗體,是絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一種單鏈糖蛋白,與血栓形成有關(guān)。在急、慢性腦梗死、一過(guò)性腦缺血患者中均升高,SERPINE1抗體是急性腦梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,所以SERPINE1抗體水平可能是檢測(cè)急性腦梗死和動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)有用的生物標(biāo)志物。結(jié)合臨床其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素(年齡,性別,高血脂)可以提高急性腦梗死的預(yù)測(cè)精確度。有望成為幫助預(yù)測(cè)性治療的腦損傷生物標(biāo)志物[65]。

目前單一生物標(biāo)記物或敏感性,或特異性差,沒(méi)有一個(gè)確切的,優(yōu)先的標(biāo)記物用來(lái)評(píng)估腦損傷[66]。每一種標(biāo)記物都有其自身的優(yōu)勢(shì)和局限性。血液生物標(biāo)記物可以計(jì)量并且客觀,但我們也不能完全依賴其進(jìn)行判斷,因?yàn)橛行╂?zhèn)靜下腦外組織也可以釋放生物標(biāo)記物,造成誤差[60]。最具有臨床價(jià)值的生物標(biāo)記物的特點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)迅速,高敏感性,高特異性,易獲得,成本低,臨床相關(guān)性強(qiáng)。未來(lái)的研究方向傾向于縱向研究,發(fā)現(xiàn)目前研究的標(biāo)記物或新型標(biāo)記物的更多特點(diǎn),在眾多種類(lèi)中發(fā)現(xiàn)更具代表性的腦損傷標(biāo)記物。