程永華,曹秋彩,王元元

(1.鄭州市第九人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)中心四病區(qū), 河南 鄭州 450053; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科, 河南 鄭州 450000)

支氣管哮喘是由氣道上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等參與的慢性炎癥性疾病,臨床表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、氣短、喘息等,各年齡段均可罹患[1]。隨著社會(huì)發(fā)展,不良生活習(xí)慣、飲食問題加重和空氣質(zhì)量下降等因素導(dǎo)致支氣管哮喘的發(fā)病率逐年增加。趙紅杰研究發(fā)現(xiàn),我國哮喘患者在全球哮喘患者中占比高達(dá)10%[2]。緩解期患者伴隨氣道炎癥,當(dāng)遇到過敏原、寒冷空氣等刺激時(shí)易反復(fù)發(fā)作,患者長期處于免疫系統(tǒng)紊亂狀態(tài),生命質(zhì)量受到影響[3-4]。西醫(yī)常采用β2受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素治療,可擴(kuò)張支氣管,抑制機(jī)體炎癥,但易反復(fù)發(fā)作。中醫(yī)學(xué)歷史悠久,遵從辨證論治,治療哮喘有較多臨床經(jīng)驗(yàn)。哮喘多由脾肺虛弱、氣虛津虧、經(jīng)絡(luò)瘀滯所致,而祛風(fēng)膏具有健脾益肺、解痙平喘、補(bǔ)氣、化痰通絡(luò)、止咳的功效。2019年10月—2020年10月,筆者采用滋陰祛風(fēng)膏聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療緩解期哮喘,觀察其療效及對(duì)氣道阻力、血清Clara細(xì)胞分泌蛋白、肺神經(jīng)源性P物質(zhì)(substance P,SP)的影響,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇鄭州市第九人民醫(yī)院就診的112例緩解期哮喘患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組,治療組56例,女31例,男25例;年齡21～59歲,平均(45.12±5.62)歲,病程31～70個(gè)月,平均(50.37±10.41)月。對(duì)照組56例,男27例,女29例,年齡19～60歲,平均(45.24±5.41)歲;病程30～69個(gè)月,平均(50.72±10.57)月。兩組患者一般資料對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究方案經(jīng)鄭州市第九人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照參考文獻(xiàn)[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①氣急、喘息反復(fù)發(fā)作,伴或不伴咳嗽或胸悶,多發(fā)于夜間及晨間,常與接觸冷空氣、變應(yīng)原、化學(xué)或物理性刺激,以及運(yùn)動(dòng)、上呼吸道感染等有關(guān);②發(fā)作時(shí)雙肺可聞及哮鳴音,呼氣相延長。③治療后癥狀、體征可緩解或自行緩解。④可變氣流受限檢查示:支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性,支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性,呼氣流量峰值平均每日晝夜變異率>10%。符合上述①、②、③標(biāo)準(zhǔn),且具備④中任何一項(xiàng)檢查即可診斷。哮喘緩解期是指患者肺功能正常,且無氣喘、氣促、胸悶、咳嗽4周以上,1年內(nèi)無急性發(fā)作。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《支氣管哮喘中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[6],辨證屬肺脾氣虛型。主癥 :乏力,神疲,肢體困倦,納呆,易感冒,便溏,食少;舌邊齒痕,舌質(zhì)淡,苔薄白,脈細(xì),脈沉。次癥:自汗,胃脘痞滿,面色少華或無華,食后腹脹加重。舌脈:舌體胖大,脈緩弱。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡18～60歲;③入組前24 h停用β2受體激動(dòng)劑者;④患者及家屬簽署知情同意書。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①合并風(fēng)濕性心臟病、感染、臟腑功能不全、血液病者;②近1個(gè)月內(nèi)有呼吸道感染者;③近1個(gè)月采用全身糖皮質(zhì)激素治療者;④患有精神障礙者;⑤對(duì)本次所用藥物過敏者;⑥1周內(nèi)服用茶堿及抗組胺制劑者;⑦哺乳期或妊娠期婦女。

4 治療方法

對(duì)照組給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(由AstraZeneca AB生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào) 20170323011,160 μg/4.5 μg/吸),2吸/次,2次/d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予滋陰祛風(fēng)膏治療,藥物組成:浙貝母、山藥、清半夏、款冬花、黨參、紫苑、五味子、黃芪各15 g,北沙參、麥冬、蘆根、牡丹皮、知母、荊芥、蘇葉、竹瀝、杏仁各10 g、橘絡(luò)、茯苓、射干、生地黃、牛蒡子各12 g、麻黃、甘草片各10 g,地龍20 g,澤瀉6 g。藥物由鄭州市第九人民醫(yī)院中藥制劑室制備,1 d 1劑,煎取膏劑20 mL,每次10 mL,分早晚2次服用。

兩組均連續(xù)治療1個(gè)月判定療效。

5 觀測指標(biāo)及方法

5.1 血液指標(biāo)

治療前后抽取兩組靜脈血5 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血清Clara細(xì)胞分泌蛋白水平;采用高效液相聯(lián)合質(zhì)譜法檢測非對(duì)稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)水平;采用放射免疫分析法檢測血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)水平。

5.2 痰液指標(biāo)

取患者痰液,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定兩組SP水平。

5.3 阻力指標(biāo)對(duì)比

采用由濟(jì)南歐萊博科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)的FGY-200肺功能檢測儀檢測呼氣流量峰值(peak expiratory flow,PEF)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)水平;采用呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)檢測系統(tǒng)檢測FeNO水平;采用德國耶格Master Screen IOS脈沖震蕩肺功能儀檢測近端氣道黏性阻力、周邊彈性阻力、氣道總黏性阻力、氣道總阻抗水平。

5.4 哮喘控制情況

采用哮喘控制測試表(asthma control test,ACT)[7]評(píng)價(jià)患者哮喘控制情況。此表包含夜間癥狀、呼吸困難程度、對(duì)患者日常活動(dòng)的影響、哮喘控制水平及急救藥物使用情況5題,每題分為5個(gè)等級(jí),總分25分。分?jǐn)?shù)越高提示哮喘控制得越好。

5.5 中醫(yī)證候積分

主癥:①乏力;②神疲;③肢體困倦;④納呆;⑤易感冒;⑥便溏;⑦食少。次癥:①自汗;②胃脘痞滿;③面色少華或無華;④食后腹脹加重。主癥每項(xiàng)根據(jù)癥狀輕重程度計(jì)0～6分,總分42分;次癥每項(xiàng)計(jì)0～3分,總分12分。舌脈不計(jì)分。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]。顯效:體征、臨床癥狀明顯改善,證候積分減少≥70%。有效:體征、臨床癥狀好轉(zhuǎn),30%≤證候積分減少<70%。無效:體征、臨床癥狀無改善,證候積分減少<30%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比,經(jīng)Ridit分析,u=2.72,P<0.01,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組緩解期哮喘患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后Clara細(xì)胞分泌蛋白、ADMA、VIP水平對(duì)比

兩組患者治療后,Clara細(xì)胞分泌蛋白、ADMA、VIP較治療前均升高(P<0.01),且治療組Clara細(xì)胞分泌蛋白、ADMA高于對(duì)照組(P<0.01)。治療組VIP雖升高,但較對(duì)照組治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組緩解期哮喘患者治療前后Clara細(xì)胞分泌蛋白、ADMA、VIP水平對(duì)比

8.3 兩組治療前后肺神經(jīng)源性SP、PEF、FEV1、FeNO水平對(duì)比

兩組患者治療后,肺神經(jīng)源性SP、FeNO水平較治療前均降低,PEF、FEV1均升高(P<0.01),且治療組各指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 兩組緩解期哮喘患者治療前后SP、PEF、FEV1、FeNO水平對(duì)比

8.4 兩組治療前后氣道阻力指標(biāo)對(duì)比

兩組患者治療后,近端氣道黏性阻力、周邊彈性阻力、氣道總黏性阻力、氣道總阻抗較治療前均下降(P<0.01),且治療組低于對(duì)照組(P<0.01)。見表4。

表4 兩組緩解期哮喘患者治療前后氣道阻力指標(biāo)對(duì)比

8.5 兩組治療前后中醫(yī)證候積分和ACT評(píng)分對(duì)比

兩組患者治療后,ACT評(píng)分較治療前均升高、中醫(yī)證候積分降低(P<0.01),且治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。見表5。

表5 兩組緩解期哮喘患者治療前后中醫(yī)證候積分和ACT評(píng)分對(duì)比 分,

9 討 論

支氣管哮喘是呼吸內(nèi)科常見疾病,是由呼吸道上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等多種細(xì)胞參與的氣道炎癥[9]。吳波等[10]研究發(fā)現(xiàn),支氣管哮喘發(fā)病與氣道高反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、氣道重塑、神經(jīng)調(diào)節(jié)、氣道炎癥、心理因素等有關(guān)。當(dāng)患者接觸過敏原,氣道受到刺激,上皮細(xì)胞脫落,導(dǎo)致平滑肌感覺神經(jīng)末梢暴露,過敏刺激加速傳導(dǎo),致使氣道快速收縮、痙攣,誘發(fā)哮喘[11]。粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞形成抗原呈遞作用,激活并調(diào)控淋巴細(xì)胞,產(chǎn)生免疫球蛋白,將其黏附于嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞,導(dǎo)致氣道產(chǎn)生炎癥。氣道重塑也是哮喘的病理特征,當(dāng)氣道平滑肌產(chǎn)生遷移、肥大、增殖,可引起氣道重塑,炎癥因子使動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為上皮細(xì)胞,誘發(fā)哮喘[12]。氣道分布豐富的感覺神經(jīng)纖維,在外界環(huán)境刺激下氣道收縮,過度產(chǎn)生黏液,導(dǎo)致支氣管哮喘。心理因素也是哮喘的誘發(fā)因素,患者情緒過度起伏可刺激大腦皮層,興奮迷走神經(jīng),使乙酰膽堿過度分泌,支氣管平滑肌張力增加,平滑肌收縮,氣道通氣功能下降,發(fā)為哮喘[13]。

支氣管哮喘屬中醫(yī)學(xué)“哮病”范疇,基本病機(jī)為脾肺氣虛,無以納諸氣。肺為嬌臟,若患者肺氣虛弱則無以收斂津液,且氣隨津出,加重氣虛之癥。衛(wèi)外功能減弱,外邪侵襲伏肺,久滯于內(nèi)化熱,肺失宣降,致以氣道喘急。脾虛不運(yùn),濕濁聚集,聚而為痰,邪氣侵襲,瘀堵于內(nèi),纏綿反復(fù),臟腑受損,加重病情[14]。滋陰祛風(fēng)膏中黃芪健脾補(bǔ)中,益衛(wèi)固表,升陽;杏仁潤肺,通利肺氣,平喘;橘絡(luò)化痰止咳,通絡(luò);桔梗宣肺利咽,祛痰;浙貝母平喘,祛痰;山藥消渴生津,補(bǔ)中益氣;荊芥、防風(fēng)祛風(fēng)散寒;麻黃宣肺平喘,利水消腫,散結(jié);蘇葉理氣,營衛(wèi),祛痰;射干化痰利咽,清熱解毒;五味子潤肺滋腎,養(yǎng)陰;竹瀝化痰利竅,宣肺降火;清半夏燥濕化痰;黨參補(bǔ)血益氣,健脾,生津;茯苓健脾寧心,利水燥濕;白術(shù)補(bǔ)氣健脾,燥濕利水;地龍平喘,逐瘀通經(jīng);僵蠶化痰散結(jié);蟬蛻利咽;北沙參清肺養(yǎng)陰,益胃生津;麥冬、蘆根潤喉清肺,養(yǎng)陰生津;生地黃養(yǎng)陰生津;山茱萸生津止咳,滋補(bǔ)肝腎;牡丹皮活血散瘀;澤瀉滲濕;知母清肺化痰,滋陰潤燥,補(bǔ)腎;紫菀化痰止咳,溫肺下氣;款冬花止咳平喘,潤肺;前胡降氣化痰;海浮石清肺化痰;瓜蔞皮清熱化痰;葶藶子瀉肺平喘;牛蒡子解毒利咽,宣肺;甘草片補(bǔ)益肺氣,調(diào)和諸藥。諸藥合用,共奏健脾益肺、補(bǔ)氣生津、平喘止咳、利咽的之效?，F(xiàn)代藥理研究表明:杏仁中含有杏仁苷,可抑制支氣管平滑肌細(xì)胞,產(chǎn)生止咳平喘作用,治療哮喘[15];款冬花含有生物堿、揮發(fā)油等有效成分,可抑制機(jī)體炎癥,有鎮(zhèn)咳祛痰的作用[16]。

Clara細(xì)胞分泌蛋白是內(nèi)源性抗炎因子,可調(diào)節(jié)免疫作用,抑制炎癥,保護(hù)肺細(xì)胞[17]。VIP為氣管擴(kuò)張劑,可保護(hù)支氣管;ADMA可結(jié)合一氧化氮合酶,抑制肺組織中一氧化氮蓄積[18]。肺神經(jīng)源性SP可加重氣道高反應(yīng)性,促進(jìn)平滑肌收縮,阻塞氣道[19]。

綜上所述,滋陰祛風(fēng)膏聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療緩解期哮喘可降低氣道阻力,提高Clara細(xì)胞分泌蛋白、ADMA、VIP水平,降低肺神經(jīng)源性SP水平,提高肺功能,改善病情,減少復(fù)發(fā)。