崔維恒,陳元闊

[中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院(?？谑腥嗣襻t(yī)院)藥學(xué)部,海南 ?？?570208]

小兒反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory tract infection,RRTI)是指1年內(nèi)頻繁發(fā)生上、下呼吸道感染,并符合《兒童反復(fù)呼吸道感染臨床診治路徑(2022版)》[1]中兒童反復(fù)呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床表現(xiàn)為0～2歲嬰幼兒年均7次反復(fù)呼吸道感染,年均3次反復(fù)氣管支氣管炎,年均2次反復(fù)肺炎;2～5歲幼兒年均6次反復(fù)呼吸道感染,年均2次反復(fù)氣管支氣管炎,年均2次反復(fù)肺炎;5～14歲幼兒年均5次反復(fù)呼吸道感染,年均2次反復(fù)氣管支氣管炎,年均2次反復(fù)肺炎。6個(gè)月～6歲兒童更容易患反復(fù)氣管支氣管炎和反復(fù)肺炎,特別是在冬、春季節(jié)和氣候驟變時(shí)會(huì)重復(fù)發(fā)病,癥狀纏綿難愈,易引發(fā)其他疾病。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為,RRTI發(fā)病機(jī)制與被動(dòng)吸煙、入托、早產(chǎn)、過(guò)敏體質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)不良等因素密切相關(guān)[2]。中醫(yī)學(xué)講究整體觀念及辨證論治,重視平調(diào)患兒體質(zhì)以求恢復(fù)陰平陽(yáng)秘狀態(tài),通過(guò)辨證選用中藥治療RRTI能有效改善患兒免疫功能[3]、恢復(fù)微生物穩(wěn)態(tài)[4],對(duì)改善臨床癥狀、減少呼吸道感染發(fā)作頻率及預(yù)防復(fù)發(fā)療效確切。近年來(lái),中醫(yī)藥在治療小兒RRTI方面取得了顯著進(jìn)展。

1 病因病機(jī)探討

小兒RRTI病因較多,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜?！吨形麽t(yī)結(jié)合防治兒童反復(fù)呼吸道感染專家共識(shí)》[5]指出,該病的發(fā)生可能與護(hù)理不當(dāng)、特異性體質(zhì)、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、缺母乳喂養(yǎng)、過(guò)早日托、大家庭、有學(xué)齡期同胞、母親圍產(chǎn)及懷孕期抽煙、營(yíng)養(yǎng)不良、應(yīng)激、疲勞、疫苗接種缺陷、氣候變化、環(huán)境潮濕及仰臥喂奶等有關(guān)?！吨嗅t(yī)兒科學(xué)》[6]指出,該病的病因可能是由于遺傳因素、不當(dāng)?shù)奈故?、不?dāng)?shù)淖o(hù)理及體內(nèi)熱量過(guò)高等原因所致;病機(jī)可分為虛實(shí)兩種,正氣不足、外部不穩(wěn)固為虛,邪熱內(nèi)伏為實(shí)。臨床醫(yī)家對(duì)該病病因病機(jī)有一些新的認(rèn)識(shí),可概括為內(nèi)因說(shuō)、外因說(shuō)和內(nèi)外因說(shuō)3類。

1.1 內(nèi)因說(shuō)

內(nèi)因是事物發(fā)展和變化的根本原因。正氣缺失是病癥產(chǎn)生的根源。清代馮楚瞻《馮氏錦囊秘錄》指出:正氣不足的人容易被外邪侵襲,而且病情會(huì)變得更加嚴(yán)重,治療也更加困難。因此,不少醫(yī)家認(rèn)為RRTI多由患兒正氣虛弱導(dǎo)致。劉莉等[7]研究江育仁的經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為小兒RRTI發(fā)病機(jī)制“不在邪多而在正虛”。汪受傳繼承發(fā)揚(yáng)江育仁的經(jīng)驗(yàn),闡釋正虛即為衛(wèi)陽(yáng)不足,是該病的最終病機(jī)[8]。彭玉指出,“正氣產(chǎn)生不足”是RRTI病程的核心,“脾胃之氣難于充養(yǎng)肺氣”是復(fù)發(fā)和持續(xù)發(fā)作的關(guān)鍵,也是復(fù)發(fā)和惡性循環(huán)的重要因素[9]。喻清和認(rèn)為,該病病位在肺,本在脾腎,主張肺脾腎三臟同治,宣肺同時(shí)注重健脾補(bǔ)腎[10]。趙鳳等[11]認(rèn)為,小兒食積于陽(yáng)明胃腸,日久化熱,腑病及臟,損害脾肺,致使水濕內(nèi)停,濕與胃內(nèi)積熱相互搏結(jié)困郁中焦,日久化火,壯火食氣,損害正氣,衛(wèi)外不固,從而發(fā)病?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》五臟一體觀的觀點(diǎn)表明,該病的發(fā)病與五臟的功能狀態(tài)有著密不可分的關(guān)系[12]。

1.2 外因說(shuō)

外因是RRTI發(fā)展變化的重要因素。張子和《儒門事親》認(rèn)為,RRTI的產(chǎn)生可能是由外界因素引起的,而這些因素可能是由于感染的邪氣所致,有時(shí)甚至是發(fā)病的關(guān)鍵。外因說(shuō)觀點(diǎn)認(rèn)為,食積內(nèi)熱是RRTI發(fā)病的關(guān)鍵,因此,清化胃腸積熱治療兒童反復(fù)呼吸道感染的效果顯著[13],可以有效改善RRTI的發(fā)病,降低RRTI發(fā)病率。有學(xué)者認(rèn)為,疾病可能是由痰、熱、瘀等病邪引起的。崔霞認(rèn)為現(xiàn)代兒童RRTI的主要病因病機(jī)為瘀熱內(nèi)結(jié),提出從“瘀熱”理論著手治療小兒反復(fù)呼吸道感染,在治療過(guò)程中注重散瘀涼血[14]。孫麗平指出,該病的反復(fù)易感性不是由于正虛而是內(nèi)熱積滯所致,并且明確提出“清熱即是扶正”的理論[15]。姜之炎認(rèn)為,該病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是痰、熱、瘀,三者相互影響,于肺絡(luò)處搏結(jié),導(dǎo)致病根難祛,疾病難愈、反復(fù)發(fā)作[16]。

1.3 內(nèi)外因說(shuō)

事物的發(fā)生、事情的發(fā)展往往是內(nèi)在和外部因素聯(lián)合影響的結(jié)果。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,邪正斗爭(zhēng)貫穿疾病始終,邪正相搏,邪勝正負(fù)則發(fā)病。臨床大多數(shù)醫(yī)家支持內(nèi)外因說(shuō),認(rèn)為小兒RRTI由正虛和邪侵共同引發(fā)[17]。王瑞芳等[18]認(rèn)為,該病可能是脾肺腎三臟不足、喂養(yǎng)不當(dāng)導(dǎo)致胃納失和,復(fù)感外邪而發(fā)病;或者是患兒體虛感冒治療不當(dāng)?shù)仍蚴蛊⑽笓p傷,臟腑功能紊亂,復(fù)感外邪而致病情反復(fù)。莫珊等[19]認(rèn)為,RRTI 病位在臟腑,兒童臟腑嬌嫩,脾肺不足,正氣虧損,常因調(diào)護(hù)不當(dāng)、飲食不節(jié)而外感致病,宜以補(bǔ)肺、健脾、益氣為治療原則進(jìn)行辨證論治。

2 臨床研究

2.1 疾病分期與辨證論治

辨證論治是中醫(yī)診療的精髓,為歷代醫(yī)家所遵循。由于小兒RRTI發(fā)病不同階段臨床癥狀不同,病機(jī)存在邪正消長(zhǎng)動(dòng)態(tài)演變規(guī)律,因此,臨床醫(yī)家大多通過(guò)疾病分期,在分期基礎(chǔ)上運(yùn)用臟腑、八綱辨證遣方用藥。多數(shù)醫(yī)家將該病分為2～4期不等,辨證用方各具特色。

一些醫(yī)家臨證將該病分急性感染期和緩解期(平穩(wěn)期)2期。鄭軍認(rèn)為:緩解期用藥以扶正為主,自擬防感方加減(生黃芪、黃精、女貞子、墨旱蓮、防風(fēng)、玄參、浮小麥、薏苡仁);急性期用藥以解表透邪、養(yǎng)陰益氣為主,自擬加減葳蕤湯(青蒿、白薇、地骨皮、秦艽、紫蘇子、黃芩、苦杏仁、前胡、牛蒡子、玄參)[20]。姜之炎認(rèn)為急性期以通調(diào)肺絡(luò)為要,方選自擬清肺通絡(luò)湯(桑白皮、地骨皮、紫蘇子、葶藶子、杏仁、桃仁、甘草片);平穩(wěn)期以調(diào)補(bǔ)肺脾為先,肺氣不足、肺陰不足者分別予玉屏風(fēng)散、沙參麥冬湯治療[16]。崔霞教授認(rèn)為急性發(fā)作期以宣肺清熱為主,予自擬方(生石膏、黃芩、柴胡、天花粉、玄參、赤芍、辛夷、金銀花、連翹、知母、枳殼、梔子、蒼耳子、川芎)治療;慢性緩解期給予益氣養(yǎng)陰、涼血散瘀治療,方以當(dāng)歸六黃湯加味[14]。侯江紅提出了一種新的辨證思路,即首先要分辨疾病的急緩,其次再依據(jù)虛實(shí)來(lái)加以治療。①急性期,宜以治療肺部疾病為主,同時(shí)要注意保護(hù)脾胃。對(duì)于實(shí)證患者,使用桑白皮、射干、白前、黃芩等清除肺熱,降低肺氣;紫菀、百部、枇杷葉、桔梗等潤(rùn)肺化痰止咳;姜半夏燥濕化痰;同時(shí)可用厚樸、檳榔、大黃、炒牽牛子、枳殼等行氣消積導(dǎo)滯。對(duì)于虛證患者,宜用黃芪、白術(shù)、黨參、炒白扁豆、茯苓、生甘草等增強(qiáng)脾胃功能,補(bǔ)充肺氣;百部、紫菀等潤(rùn)肺止咳;白前、枇杷葉、姜半夏等降氣止咳。②緩解期,宜以調(diào)脾為主,兼以治肺。對(duì)于虛證患者,應(yīng)以健脾助運(yùn)為主,同時(shí)使用白術(shù)、白扁豆、蒼術(shù)、茯苓、甘草等藥物補(bǔ)充肺氣,大黃、枳殼、萊菔子等藥物行氣消積導(dǎo)滯,并結(jié)合黨參、黃芪、太子參、山藥等藥物,達(dá)到肺脾同治的效果。研究表明,牛蒡子、牽牛子、大黃、神曲、枳殼、白術(shù)、黃芪、蒼術(shù)、茯苓等藥物可以消食導(dǎo)滯,同時(shí)還能夠增強(qiáng)脾胃功能;而桑白皮、黃芩、梔子等藥物則可以促進(jìn)血液循環(huán);白茅根等清肺胃熱盛[21]。尹丹建議,在急性發(fā)作期,應(yīng)重點(diǎn)使用銀翹散、桑菊飲、麻杏石甘湯、定喘湯、清瘟敗毒飲等方劑,并加入石膏、黃芩、焦三仙等藥物清除中焦積熱,或者加入麻子仁、瓜蔞等藥物通便瀉熱;在非急性期,以“清運(yùn)”為主,自擬“運(yùn)脾感康顆?！敝委熓亲罴逊桨竅22]。

大多數(shù)兒科專家將該病分為感染期、遷延期和恢復(fù)期(穩(wěn)定期或間隙期)3期論治。俞景茂將小兒反復(fù)呼吸道感染分為3個(gè)階段,感染期重點(diǎn)治療癥狀,遷延期標(biāo)本兼顧,恢復(fù)期以固本為主;提出用柴桂湯加味治療小兒反復(fù)呼吸道感染;認(rèn)為此是預(yù)防和治療該病的基本方法[23]。劉祖貽認(rèn)為:在急性感染期,宣清應(yīng)作為首選,自擬銀花宣肺方加減;在遷延期,表虛邪戀更為常見,扶正祛邪應(yīng)作為首選,自擬固表止咳散加減;在感染間歇期,肺脾氣虛更為常見,扶正御邪應(yīng)作為首選,自擬固表防感方加減[24]。另有部分兒科專家認(rèn)為,感染期主要病機(jī)為邪氣盛實(shí)且正氣不虛,臨證常有風(fēng)寒、風(fēng)熱、寒熱錯(cuò)雜及夾痰、夾滯的區(qū)別,治療重點(diǎn)在于祛邪,選用方劑多屬宣肺祛邪類如桑菊飲、銀翹散、麻杏石甘湯。在此基礎(chǔ)上兼具典型特色的是:汪受傳強(qiáng)調(diào)感染期存在衛(wèi)陽(yáng)不足,治療時(shí)加益氣藥以兼顧衛(wèi)陽(yáng)生發(fā)[8]。彭玉教授師承黃建業(yè),臨證用黃老經(jīng)驗(yàn)方益氣固表湯補(bǔ)氣血,增強(qiáng)機(jī)體免疫力;認(rèn)為正氣不足貫穿該病始終,疾病全程都應(yīng)重點(diǎn)治脾扶正[9]。遷延期的表現(xiàn)為邪戀正虛,余邪未盡,虛實(shí)摻雜,臨床常見面色不華、輕度干咳、喉間痰鳴、鼻塞噴嚏、納呆多汗、大便不調(diào)等,治療多主張扶正祛邪[8],以求正復(fù)邪退而病安。不同醫(yī)家在遷延期治療上的重點(diǎn)及選方略有差異:史英杰認(rèn)為遷延期以解熱益氣滋陰為主,仍有干咳者可加用沙參麥冬湯,仍低熱不退者可加用竹葉石膏湯[25]。盛麗先認(rèn)為治療應(yīng)從調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、清熱化濕兩方面論治,從而達(dá)到改善病情、恢復(fù)健康的目的[26]。彭玉臨證用黃建業(yè)經(jīng)驗(yàn)方益氣固表湯補(bǔ)氣血,增強(qiáng)機(jī)體免疫力;認(rèn)為正確治療是恢復(fù)期的治療關(guān)鍵,常用柴胡桂枝湯、三仁湯等方劑[9]。汪受傳主張采用疏風(fēng)宣肺、化痰解毒、清除余邪等方法,如黃芪四君子湯、黃精等,可以達(dá)到補(bǔ)虛固表、益肺健脾的效果[8]?；謴?fù)期病機(jī)是虛多邪少,多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為該期是治愈RRTI的關(guān)鍵。該期臨床癥狀雖少,但本虛證候明顯,癥狀特點(diǎn)是易食積、易感冒、易腹瀉、易納呆、易汗出乏力等。治宜健脾益氣固表。不同醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)可大致概括為營(yíng)衛(wèi)不和、肺脾兩虛、肺腎陰虛、腎虛骨弱4證,分別予以桂枝加龍骨牡蠣湯、玉屏風(fēng)散加減、固元湯加減、補(bǔ)腎地黃丸加味治療[8,25,26]。

少數(shù)醫(yī)家認(rèn)為小兒RRTI應(yīng)分4期論治。王素梅將該病分為急性期、亞急性期、緩解期和恢復(fù)期4個(gè)階段,并將其分成風(fēng)邪犯肺、余邪未盡、衛(wèi)表不固和脾肺兩虛4種證型,強(qiáng)調(diào)分期與證型之間并非完全一致。急性期風(fēng)邪犯肺證可表現(xiàn)為夾滯、夾痰、夾驚、夾濕等各種癥狀;亞急性期余邪未盡證可表現(xiàn)為陰傷、邪戀等各種癥狀;緩解期衛(wèi)表不固證可表現(xiàn)為氣虛、陰虛等各種癥狀;恢復(fù)期脾肺兩虛證可表現(xiàn)為脾虛、肺虛等各種癥狀[27]。

2.2 辨體論治

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)是一門新興的學(xué)科,以認(rèn)識(shí)身體的特點(diǎn)、狀況和身體類型為基礎(chǔ),構(gòu)建因人制宜的中醫(yī)診療體系,以期達(dá)到治療疾病的目的。郁燕等[28]研究發(fā)現(xiàn),RRTI兒童的中醫(yī)體質(zhì)類型以氣陰兩虛型、脾肺兩臟氣虛型、積滯蘊(yùn)熱型為主。王振宇等[29]認(rèn)為,對(duì)于體質(zhì)與疾病相關(guān)性強(qiáng)、未病先防、瘥后防復(fù)這3種情況適合以辨體論治為主治療。RRTI多見于稟賦不足或素稟體熱患兒,呼吸道感染癥狀反復(fù)出現(xiàn)為該病典型特征,穩(wěn)定期調(diào)治是防止復(fù)發(fā)的關(guān)鍵,可見該病適宜結(jié)合辨體論治。研究表明,中醫(yī)體質(zhì)與小兒RRTI的發(fā)病機(jī)制、感染特性、發(fā)病表現(xiàn)及疾病轉(zhuǎn)歸之間存在著密切的聯(lián)系,因此,辨體-辨病-辨證的方法[30]可以高效改善治療效果。高樹彬等[31]基于辨體論治及治未病思想,在RRTI急性感染期之前采用小兒傷食方(由焦三仙、鳳凰衣、蟬蛻、竹茹、疳積草組成)和益氣養(yǎng)陰方(由黨參、白術(shù)、黃芪、山藥、生地黃、麥穗癀、人字草、玄參組成)以改善胃腸積熱型及氣陰兩虛型體質(zhì),從而達(dá)到治療RRTI的目的。袁斌認(rèn)為,在治療RRTI時(shí),分期-辨質(zhì)-辨證三位一體的原則應(yīng)予以重視,以緩解期辨質(zhì)論治為主,以遷延期證質(zhì)綜合論治為輔;對(duì)于肺脾氣陰兩虛質(zhì)、伏邪質(zhì)(氣郁質(zhì)、咳嗽質(zhì)、積滯質(zhì)、內(nèi)熱質(zhì))及特稟質(zhì),采用“袋泡茶”式中藥散劑提前干預(yù)可取得顯著療效,并且自創(chuàng)健兒黃白湯(異功散合益胃湯加減)用以調(diào)治脾氣陰兩虛質(zhì),取得了滿意療效[32]。另有報(bào)道[33],北京地區(qū)的小兒RRTI體質(zhì)分型主要為平和質(zhì)和基本平和質(zhì),這表明,重視小兒日常護(hù)理和維護(hù)身體平衡對(duì)于預(yù)防疾病至關(guān)重要。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合治療

臨床研究證實(shí),中西醫(yī)結(jié)合治療RRTI效果優(yōu)于單純西醫(yī)治療。張俊華等[34]將80例反復(fù)上呼吸道感染患兒按就診順序奇偶分為兩組。觀察組給予美敏偽麻液聯(lián)合中藥抗復(fù)感方治療,對(duì)照組給予美敏偽麻液治療,結(jié)果觀察組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05), 隨訪1年結(jié)果顯示觀察組的患兒發(fā)病次數(shù)明顯減少。提示兩藥聯(lián)合治療小兒反復(fù)上呼吸道感染可提高療效并有效預(yù)防反復(fù)感染。成舉森等[35]將100例氣陰兩虛型RRTI 患兒隨機(jī)分為2組,每組50例。對(duì)照組接受常規(guī)西藥療法,防治組則在此基礎(chǔ)上加用四生湯治療。治療4周,與對(duì)照組對(duì)比,防治組的臨床療效顯著升高,中醫(yī)癥狀評(píng)分和血清炎癥因子水平降低,血清免疫球蛋白和血清維生素水平則顯著提高;此外,防治組患兒的病死率也低于對(duì)照組(P<0.05)。單衛(wèi)超等[36]將反復(fù)呼吸道感染兒童79例分成觀察組40例和對(duì)照組39例,對(duì)照組接受布拉氏酵母菌治療,觀察組接受健脾宣肺方聯(lián)合布拉氏酵母菌治療,結(jié)果觀察組的臨床治療效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療后,觀察組患兒重復(fù)發(fā)燒、自汗、神疲乏力、干咳、納呆、大便不調(diào)、腹脹及中醫(yī)證候總分小于對(duì)照組(P<0.05)。莫珊等[37]將181例RRTI兒童隨機(jī)分成4組。A組給予脾氨肽口服凍干粉治療,B組給予天灸治療,C組給予小兒健脾補(bǔ)肺膏療法,D組給予接受脾氨肽口服凍干粉、天灸及小兒健脾補(bǔ)肺膏療法。結(jié)果表明,聯(lián)合治療組的效果優(yōu)于另外3組。張振宇等[38]將240例RRTI兒童隨機(jī)地分成兩組,對(duì)照組接受維生素AE療法,聯(lián)合組加服桑杏石膏湯,持續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果聯(lián)合組的總有效率,血清CD3、CD4、免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)A、IgG和IgM水平高于對(duì)照組,而腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-4、IL-6、IL-8和CD8水平低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 實(shí)驗(yàn)研究

隨著中醫(yī)藥防治小兒RRTI的研究不斷深入,利用現(xiàn)代生物技術(shù)探討中醫(yī)藥防治RRTI的機(jī)制研究取得了一定的進(jìn)展,作用機(jī)制主要是調(diào)節(jié)菌群紊亂、改善低下的免疫狀態(tài)、提高天然免疫功能、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答平穩(wěn)。吳月瀅[39]研究肺系調(diào)治方(由生黃芪、防風(fēng)、辛夷、白芷、蒼耳子、杏仁、炒葶藶子、生甘草組成)防治RRTI機(jī)制,結(jié)果提示該方對(duì)腸黏膜屏障的修復(fù)可能是其防治小兒RRTI的生物學(xué)基礎(chǔ)。陳志鑫等[40]研究了高良姜素通過(guò)核因子-κB/干擾素調(diào)節(jié)因子3通路對(duì)反復(fù)呼吸道感染小鼠肺功能的改善及對(duì)炎癥的抑制作用。張永輝等[41]的研究表明,益氣固表方可以調(diào)控IgA、IgG、IgM和分泌型Ig的表達(dá),從而改善肺脾氣虛型免疫低下RRTI小鼠的免疫力,并降低呼吸道感染的發(fā)生率。

4 展 望

近年來(lái),多位一體的診療體系不斷發(fā)展,從多個(gè)角度深入分析病證的特征和病因病機(jī),拓展了臨床思維,提升了治療效果。更多的臨床及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了中醫(yī)理論體系下運(yùn)用中醫(yī)藥或中西醫(yī)結(jié)合治療小兒RRTI療效確切。對(duì)于小兒RRTI,防的意義不亞于治,該病發(fā)生與飲食調(diào)護(hù)失宜、飲食積滯、食積內(nèi)熱及外邪襲擾等相關(guān),加強(qiáng)兒童的日常護(hù)理是預(yù)防和治療反復(fù)呼吸道感染的關(guān)鍵。

未來(lái)應(yīng)建立一個(gè)完善的診療體系,以辨病-分期-辨質(zhì)-辨證-中西醫(yī)結(jié)合-預(yù)防為主要內(nèi)容,重點(diǎn)研究針對(duì)RRTI的能夠有效預(yù)防、快速起效及愈后防瘥的中藥,并利用全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)揭示其生物學(xué)基礎(chǔ)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究,建立一個(gè)能夠滿足臨床需求的動(dòng)物模型是深入探究中醫(yī)藥治療RRTI機(jī)制的重要研究方向。總之,緊密結(jié)合中醫(yī)理論與臨床實(shí)踐,吸收應(yīng)用西醫(yī)學(xué)研究成果,進(jìn)一步提高RRTI的臨床預(yù)防與治療效果。