湯露露 熊宏迪 陳海菊 周燕華 蔣于陽 呂春盈 吳 易

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病科,廣西南寧市 530007)

【提要】 我國特應(yīng)性皮炎的發(fā)病率逐年上升,該病引起的皮疹及瘙癢嚴重影響患者的生活、學(xué)習(xí)和工作。隨著度普利尤單抗的出現(xiàn)及臨床應(yīng)用,大多數(shù)特應(yīng)性皮炎患者的病情得到了明顯改善。然而,度普利尤單抗在少部分特應(yīng)性皮炎患者中的療效存在異質(zhì)性,甚至引發(fā)不良反應(yīng)。本文主要對度普利尤單抗在特應(yīng)性皮炎中的應(yīng)用現(xiàn)狀、不良反應(yīng)及應(yīng)對策略進行總結(jié),以期為特應(yīng)性皮炎的臨床應(yīng)用提供參考。

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種以慢性濕疹樣皮炎為特征的慢性炎癥性疾病。該病常初發(fā)于嬰兒期,1歲前發(fā)病者約占全部患者的50%[1]。2014年,我國首次以皮膚科臨床醫(yī)師診斷為標準開展了針對12個城市的1～7歲兒童的調(diào)查,結(jié)果顯示1～7歲兒童的AD患病率高達12.94%[2]。AD患者常伴有劇烈瘙癢及總IgE水平升高,且同時可伴發(fā)多種2型炎癥性疾病(如哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎等),AD所致的皮疹外觀、慢性瘙癢癥狀、共病及皮膚護理工作等均嚴重影響患者的生活質(zhì)量。此外,在所有皮膚病中AD的社會經(jīng)濟負擔排名第一,且與國家社會經(jīng)濟發(fā)展水平呈正相關(guān)[3]。因此,如何有效治療AD是皮膚科臨床醫(yī)師關(guān)注的重點問題。

既往臨床上常采用口服免疫抑制劑聯(lián)合外用藥物、紫外線光療等方案治療中重度AD,但外用藥物及光療較為煩瑣,患者難以堅持。而環(huán)孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等免疫抑制劑對AD的治療效果欠佳,且存在諸多潛在副作用,如肝腎損傷、致癌風(fēng)險等,導(dǎo)致患者無法耐受藥物而停藥。研究表明,度普利尤單抗對AD具有更優(yōu)的療效及安全性[4]。本文針對度普利尤單抗在AD中的應(yīng)用效果和安全性、不良反應(yīng)及應(yīng)對策略進行總結(jié),以期為AD的臨床治療提供參考。

1 度普利尤單抗治療AD的作用機制

AD發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果,包括皮膚屏障功能障礙、免疫功能異常、皮膚菌群紊亂等,各因素間可相互作用[5]。AD的炎癥類型包括Th2型、Th17型、Th1型和Th22型等,也可出現(xiàn)混合炎癥模式[6]。Th2型炎癥是AD的基本特征,白細胞介素(interleukin,IL)-4和IL-13是介導(dǎo)AD發(fā)病的重要炎癥介質(zhì)[7]。度普利尤單抗能拮抗Th2型炎癥:度普利尤單抗與IL-4受體α鏈亞基(即IL-4和IL-13的共同受體亞基)結(jié)合后阻斷IL-4和IL-13觸發(fā)的信號,隨后通過抑制Th2分化引起的炎癥浸潤、改善聚絲蛋白下調(diào)引起的皮膚屏障功能障礙、抑制Th2細胞因子引起的類向IgE轉(zhuǎn)換[4],從而快速而全面地控制AD患者的病情。

2 度普利尤單抗治療AD的效果及安全性

度普利尤單抗是首個在我國獲批用于治療AD的全人源單克隆抗體,其主要被應(yīng)用于成人及6歲以上兒童的中重度AD。

2.1 治療效果

2.1.1 改善皮損:目前,臨床上一般使用濕疹面積和嚴重程度指數(shù)(eczema area and severity index,EASI)評估皮損改善情況。國外一項納入3 303例AD患者的薈萃分析結(jié)果顯示,使用度普利尤單抗治療后16周,AD患者的EASI50(皮疹較基線消退≥50%)、EASI75(皮疹較基線消退≥75%)和EASI90(皮疹較基線消退≥90%)分別為85.1%、59.8%和26.8%,其中17例患者在治療后52周的EASI90為75.0%[8]。一項針對青少年AD患者的研究顯示,患者使用度普利尤單抗治療后52周的EASI75達到81.2%[9],而兒童可達到94.0%[10]。目前針對老年AD患者的研究較少,有研究報告,老年AD患者接受度普利尤單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素外用治療16周后,其EASI50、EASI75、EASI90分別為100% 、96.67%、86.67%[11]。國內(nèi)3期臨床試驗結(jié)果顯示,中重度成年AD患者使用度普利尤單抗治療后第16周時的EASI50及EASI75分別為70.7%和57.3%,與國外研究結(jié)果無明顯差異[12]?？梢?在國內(nèi)外及各年齡段患者中度普利尤單抗均具有較好的皮損改善效果。但是,少數(shù)情況下度普利尤單抗的治療效果可能會出現(xiàn)異質(zhì)性:(1)在皮疹類型方面,伴結(jié)節(jié)性癢疹的AD患者初始用藥4周時的EASI低于不伴結(jié)節(jié)性癢疹者,直至用藥16周兩者的EASI才無明顯差異[13]。這可能是因為癢疹為皮炎慢性期表現(xiàn),在該階段AD發(fā)病機制相關(guān)的皮膚屏障功能障礙、免疫功能異常及皮膚菌群紊亂等因素相互作用時間長,患者病情更重。(2)在發(fā)病部位方面,度普利尤單抗對患者軀干和四肢皮損的療效優(yōu)于面頸部[6]。引起該現(xiàn)象的原因尚未闡明,可能是由不同部位皮損的炎癥模式差異導(dǎo)致。因此,對不同部位皮損的炎癥模式或相關(guān)基因、蛋白表達進行研究,具有重大的臨床意義。

2.1.2 改善瘙癢:一般在使用度普利尤單抗后2～5 d,AD患者的瘙癢癥狀即可明顯改善[14]。研究顯示,兒童用藥3周后瘙癢指數(shù)可下降22.9%～44.7%[15];成人治療16 周后瘙癢指數(shù)可下降47.9%,治療后52周仍維持穩(wěn)定的瘙癢指數(shù)[14];老年患者治療2周后瘙癢指數(shù)可下降45.52% ,治療16周后進一步下降87.92%[11]。可見,度普利尤單抗可快速控制各年齡段AD患者的瘙癢癥狀,療效無明顯異質(zhì)性。

總之,度普利尤單抗在緩解皮疹及瘙癢方面均表現(xiàn)出優(yōu)越的治療效果,且長期使用可持續(xù)改善癥狀。在真實世界中常聯(lián)合使用外用藥、抗組胺藥物口服,以進一步提高療效。

2.2 治療安全性 相較于傳統(tǒng)免疫抑制劑,度普利尤單抗的藥物毒性更小[4]。一項納入2 116例AD患者的用藥安全性研究顯示,使用度普利尤單抗前后無須常規(guī)監(jiān)測實驗室指標(如血常規(guī)、代謝相關(guān)指標、尿常規(guī)等)[16]。近期有研究發(fā)現(xiàn),6個月至6歲AD患兒對度普利尤單抗也具有良好的耐受性,藥物安全性較高,這與針對年齡較大的兒童和成年人的研究結(jié)果相似[17]。此外,有學(xué)者采用度普利尤單抗治療1例妊娠期重度AD患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后患者并未出現(xiàn)不良的母體或胎兒結(jié)局,提出在充分評估用藥風(fēng)險及收益并與患者充分溝通后,可考慮在孕期使用該藥物[18]。雖然此觀點有類似的病例報告支持[19-20],但仍需要開展大樣本的研究來證實度普利尤單抗在婦女孕期中使用的安全性。總之,度普利尤單抗應(yīng)用于各年齡段AD患者均具有良好的耐受性和安全性[11,15,17,21-22],但在6個月至6歲的兒童及孕婦患者中使用時,則應(yīng)做好充分評估及溝通。

3 度普利尤單抗治療AD的不良反應(yīng)及應(yīng)對策略

注射部位反應(yīng)是度普利尤單抗使用早期報告較多的不良反應(yīng),其發(fā)生率為8%～19%[23]。但一般情況下,注射部位反應(yīng)較輕且能自行緩解,不影響患者繼續(xù)用藥,建議患者用藥前將藥物放置于室溫環(huán)境30 min,并選擇正確的注射部位及深度來減少該不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著度普利尤單抗的廣泛應(yīng)用,一些較為棘手的不良反應(yīng)逐漸被發(fā)現(xiàn),如眼部并發(fā)癥、面頸部紅斑、皮膚T細胞淋巴瘤、銀屑病樣皮炎、斑禿、關(guān)節(jié)炎等,其中大部分不良反應(yīng)能得到控制而不影響度普利尤單抗的繼續(xù)使用,但少數(shù)情況下會導(dǎo)致停藥。

3.1 眼部并發(fā)癥 作為除注射部位反應(yīng)外度普利尤單抗最常見的不良反應(yīng),眼部并發(fā)癥最初被稱為“結(jié)膜炎”,但因其可表現(xiàn)為干眼癥、結(jié)膜炎、瞼緣炎、角膜炎及眼部瘙癢癥等多種形式,故有學(xué)者提出將其稱為度普利尤單抗誘導(dǎo)的眼表疾病(dupilumab-induced ocular surface disease,DIOSD)更為恰當[24]。DIOSD出現(xiàn)的中位時間是用藥后4周左右[25],典型癥狀為流淚、異物感、灼燒感、瘙癢和畏光等,也可出現(xiàn)結(jié)膜纖維化和外翻等后遺癥[26]。DIOSD似乎特發(fā)于AD患者,其在AD患者中的發(fā)生率為8%～40%,而在哮喘患者中卻不會出現(xiàn)[7,27-28]。其他2型炎癥性疾病也會導(dǎo)致身體各部位屏障功能受損,但AD所致的屏障功能受損更常見于眼部,重度AD患者的眼表損傷發(fā)生率可達32.4%～55.8%[27]。因此,AD患者發(fā)生DIOSD可能是因為AD疾病本身更易引起眼部屏障功能損傷,而度普利尤單抗只是加重了原有的眼部損傷進而導(dǎo)致相應(yīng)臨床癥狀。除屏障功能損傷外,關(guān)于DIOSD的發(fā)病機制還存在多個假說,如細胞因子活性的改變導(dǎo)致蠕形螨增多、OX40配體活性增加、嗜酸性粒細胞增多、結(jié)膜中Th1及Th17相關(guān)細胞因子的表達增加、IL-13阻斷引起結(jié)膜杯狀細胞產(chǎn)生的黏蛋白減少等[27,29-30]。

建議在使用度普利尤單抗過程中做好眼部管理:(1)用藥前及用藥期間定期進行眼科評估 (結(jié)膜紅斑、結(jié)膜纖維化、結(jié)膜和角膜染色)以早期發(fā)現(xiàn)眼部改變,必要時可給予預(yù)防用藥;(2)當患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)時給予潤眼液,必要時使用抗組胺藥物口服并轉(zhuǎn)眼科治療,應(yīng)由眼科醫(yī)師決定是否使用激素或免疫抑制劑類藥物,以防誤診的感染性結(jié)膜炎因錯誤用藥而導(dǎo)致角膜潰瘍。大部分DIOSD患者癥狀較輕,經(jīng)治療后可治愈,極少數(shù)患者會因眼部癥狀難以忍受或發(fā)生嚴重后遺癥而停藥[31]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子(thymus and activation regulated chemokine,TARC)、總IgE水平可較為準確地評估AD患者是否為DIOSD易感體質(zhì),認為兩者或可作為DIOSD的預(yù)測指標[32]。

3.2 面頸部紅斑 一般情況下,患者使用度普利尤單抗后全身皮疹可消退,但部分患者會出現(xiàn)軀干四肢皮疹消退但面頸部紅斑不退,或在使用度普利尤單抗后1個月左右出現(xiàn)反常的面頸部紅斑現(xiàn)象。面頸部紅斑的臨床表現(xiàn)為炎性紅斑、鱗屑,伴或不伴瘙癢,主要病理表現(xiàn)為炎癥,伴有中性粒細胞和嗜酸性粒細胞浸潤,伴或不伴表皮增生[33]。

度普利尤單抗治療效果存在部位異質(zhì)性(軀干四肢皮疹消退而面頸部紅斑消退欠佳)的機制尚未明確,可能與不同部位具有不同的炎癥模式和微環(huán)境有關(guān)[6],臨床處理上建議聯(lián)合使用外用藥物。而關(guān)于度普利尤單抗治療后患者出現(xiàn)反常面頸部紅斑的機制,有以下幾種假說:(1)在開始度普利尤單抗治療后立即停用原有的外用藥物如糖皮質(zhì)激素等引起的皮炎復(fù)發(fā);(2)度普利尤單抗阻斷IL-4受體α,可抑制Th0向Th2分化,但促進Th0向Th1分化,進而導(dǎo)致患者潛在的變應(yīng)性接觸性皮炎被觸發(fā);(3)Th2和Th17處于一種動態(tài)平衡,度普利尤單抗抑制Th2后,Th17相應(yīng)增多,導(dǎo)致寄生于正常皮膚上的馬拉色菌增殖,誘發(fā)脂溢性皮炎[34-35]。處理上建議:(1)開始度普利尤單抗治療后,應(yīng)緩慢減少外用藥物的使用頻次及用量;(2)行斑貼試驗查明原因,避免接觸過敏物質(zhì);(3) 完善馬拉色菌涂片及培養(yǎng),或經(jīng)驗使用2%酮康唑乳膏2周,2次/d,觀察治療效果[34]。經(jīng)上述處理后,大部分患者在繼續(xù)使用度普利尤單抗時面頸部紅斑可得到緩解,極少數(shù)患者因癥狀無法緩解而停藥。

3.3 銀屑病樣皮炎 極少數(shù)AD患者使用度普利尤單抗治療后出現(xiàn)銀屑病樣皮炎。銀屑病樣皮炎在度普利尤單抗治療后11.8～15.2周出現(xiàn)[36-37],多表現(xiàn)為頭皮、四肢及其他非AD皮損區(qū)域的紅斑、斑塊、脫屑等,皮損組織的病理改變符合銀屑病的表現(xiàn)[36]。研究表明,AD與銀屑病作為慢性疾病,可能是T淋巴細胞炎癥環(huán)境引發(fā)的兩種相反表型[37]。AD主要與Th2細胞因子IL-4、IL-13等有關(guān),而銀屑病則與Th17細胞因子IL-17和IL-23有關(guān)[36]。IL-4可以抑制Th1和Th17的功能,調(diào)節(jié)樹突狀細胞的表型,從而減少IL-23的產(chǎn)生[38]。此外,IL-4可以抑制銀屑病樣皮損組織表皮細胞中IL-1β和IL-6的分泌[39]。可見,IL-4對銀屑病的發(fā)病有很好的抑制作用。AD患者使用度普利尤單抗后,藥物靶向抑制IL-4/Th2軸,使得Th17軸表達增強,發(fā)生了免疫漂移,導(dǎo)致銀屑病樣皮損的形成,進而出現(xiàn)兩種疾病的重疊模式[40]。出現(xiàn)重疊模式的患者癥狀一般較輕,聯(lián)合使用銀屑病外用藥物后癥狀即可緩解,病情較重者常需停用度普利尤單抗[41]。另有學(xué)者指出,Janus激酶抑制劑[33]、霉酚酸酯[42]可能是治療存在重疊模式的AD伴銀屑病樣皮炎患者的潛在方法,而IL-23A可能是存在重疊模式的患者的治療靶點[37]。尋找相關(guān)生物標志物預(yù)測漂移模型,可能是未來AD伴銀屑病樣皮炎精準治療的重點研究方向。

3.4 斑禿 斑禿是炎癥性自身免疫性疾病,可并發(fā)多種疾病如AD[43],而AD患者后期也可并發(fā)斑禿[44]?；颊呤褂枚绕绽葐慰购蟪霈F(xiàn)斑禿的中位時間約為6.5周[41]。多項研究表明,斑禿患者的血液及病變組織不僅有Th1細胞因子(γ干擾素和IL-2)水平的升高,同時也伴有Th2細胞因子(IL-13)和Th17細胞因子(IL-17)水平的升高,提示斑禿具有復(fù)雜的發(fā)病機制,使用度普利尤單抗后出現(xiàn)斑禿,可能是Th2被抑制后Th1反應(yīng)增強所致[33,45]。斑禿出現(xiàn)后,建議給予相關(guān)外用藥物治療,如糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、米諾地爾,必要時可予全身糖皮質(zhì)激素治療。大部分經(jīng)度普利尤單抗治療后出現(xiàn)斑禿的患者,聯(lián)合局部外用藥物后其斑禿能夠緩解,僅少數(shù)患者需停用度普利尤單抗[41]。有研究報告,AD患者皮損組織中TARC的升高,可能提示Th2顯性,繼續(xù)使用度普利尤單抗治療可改善斑禿,反之則是Th1顯性,用藥將無效甚至加重病情[46]。

3.5 關(guān)節(jié)炎 度普利尤單抗誘發(fā)關(guān)節(jié)炎鮮有文獻報道。一般在使用度普利尤單抗后的前幾個月內(nèi)可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎,其發(fā)生率為0.8%～4.5%,與安慰劑相當[23,25,47]。度普利尤單抗誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵、行動受限等,可累及大小關(guān)節(jié);患者的炎癥標志物、肌酸激酶、自身免疫血清學(xué)指標多為陰性,部分患者可出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白和紅細胞沉降率升高;影像學(xué)檢查可有滑膜炎、關(guān)節(jié)積液、組織腫脹等表現(xiàn),部分患者還存在肌腱周圍炎等病變[23,48]。度普利尤單抗誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的機制尚未明確。有研究表明,在關(guān)節(jié)炎動物模型中IL-4和IL-13可抑制軟骨損傷和骨破壞,而度普利尤單抗可抑制IL-4和IL-13的表達,從而可能促使IL -17介導(dǎo)的炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)生,如外周脊柱關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等[23]。度普利尤單抗誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的因素可能不僅與IL-17有關(guān),還可能涉及更多的細胞因子,包括干擾素、 IL-10、IL-23、IL-4和IL-13等[47]。

使用度普利尤單抗后出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的AD患者預(yù)后欠佳,少部分患者聯(lián)合使用治療關(guān)節(jié)炎的藥物后病情可有所改善,但多數(shù)患者在停用度普利尤單抗后關(guān)節(jié)炎仍不能有效緩解,甚至停藥并使用治療關(guān)節(jié)炎的藥物仍無效[23,25],因此在臨床中應(yīng)高度重視此類不良反應(yīng)。另一項研究中,1例AD患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎后使用司庫奇尤單抗(IL-17A抑制劑)治療無效,但采用巴瑞替尼(Janus激酶抑制劑)治療8周后,不僅關(guān)節(jié)炎得到控制,AD皮疹也完全消退[47]。因此,Janus激酶抑制劑可能是AD患者采用度普利尤單抗治療出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎后替換度普利尤單抗的藥物選擇,其不僅能控制度普利尤單抗誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎,也能較好地控制AD癥狀。

3.6 其他不良反應(yīng) AD患者在使用度普利尤單抗過程中還可能出現(xiàn)頭痛、惡心、局部單純皰疹病毒感染等不良反應(yīng),但一般不影響度普利尤單抗的繼續(xù)使用。少數(shù)患者會出現(xiàn)短暫的中性粒細胞或血小板減少、嗜酸性粒細胞增加,但均無需處理[16]。

4 展 望

今后可就度普利尤單抗治療AD的相關(guān)不良事件的驅(qū)動分子因素開展更深入的研究,確定預(yù)測AD不良事件的生物標志物,這將有助于了解Th2與Th1/Th17免疫反應(yīng)之間的聯(lián)系,并可探索AD的靶向治療,從而進一步提高AD患者的治療效果。