王月華，楊 帆，馬 赟，郭 帥，劉利飛，黃家安，陳志強(qiáng), *

補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁對(duì)Ⅲ-Ⅳ期糖尿病腎病的臨床療效及腎小管損傷的保護(hù)作用

王月華1，楊 帆1，馬 赟2，郭 帥3，劉利飛1，黃家安1，陳志強(qiáng)1, 2*

1. 河北中醫(yī)藥大學(xué)，河北 石家莊 050091 2. 河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050017 3. 河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，河北 石家莊 050051

觀察補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁治療氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻證糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）Ⅲ-Ⅳ期患者臨床療效及對(duì)腎小管損傷的保護(hù)作用。將132例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的DKD患者分為對(duì)照組和中藥組，各66例。對(duì)照組給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療并聯(lián)合恩格列凈片，中藥組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁方，兩組患者連續(xù)用藥12周。觀察兩組患者臨床療效，比較兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、糖尿病生存質(zhì)量特異性量表（diabetes specific quality of life scale，DSQL）評(píng)分、糖脂代謝指標(biāo)、腎功能指標(biāo)、腎小管損傷指標(biāo)、炎癥因子的表達(dá)及不良反應(yīng)的發(fā)生率。中藥組的總有效率（87.93%）明顯高于對(duì)照組（75.00%）（＜0.05）。治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分、DSQL評(píng)分、糖脂代謝指標(biāo)、腎小管損傷指標(biāo)、炎癥因子的表達(dá)顯著降低，血白蛋白（albumin，ALB）明顯升高（＜0.05），以中藥組的中醫(yī)證候積分、DSQL評(píng)分、腎小管損傷指標(biāo)、炎癥因子的表達(dá)降低更明顯（＜0.05）。此外，與治療前相比，治療后對(duì)照組血尿素氮（urea nitrogen，BUN）、血肌酐（creatinine，Scr）無(wú)明顯差異（＞0.05），而中藥組BUN、Scr明顯降低（＜0.05）；治療后兩組比較，BUN、Scr差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁治療DKD的療效確切，可有效地降低患者尿蛋白排泄，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，抑制炎癥因子表達(dá)，改善腎臟損傷，延緩DKD進(jìn)展，且安全性良好。

糖尿病腎?。谎a(bǔ)陽(yáng)還五湯；參芪地黃湯；臨床療效；腎小管損傷

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病常見(jiàn)而嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一[1]。據(jù)估計(jì)到2040年，全世界范圍內(nèi)將會(huì)有6.42億人罹患糖尿病，其中30%～40%患者將會(huì)發(fā)展為DKD[2]。DKD起病緩慢，當(dāng)患者出現(xiàn)臨床蛋白尿，其腎臟病理?yè)p害將無(wú)法逆轉(zhuǎn)，且病情發(fā)展迅速，很快進(jìn)展至終末期腎病，最終行腎臟替代治療[3]。目前DKD的治療仍僅以控制血糖、血脂、血壓及對(duì)癥支持治療為主，雖然近年來(lái)幾種新型降糖類藥物如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑以及內(nèi)皮素受體拮抗劑顯示出一定的腎臟保護(hù)作用，但糖尿病患者進(jìn)展至腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高[4]。

中醫(yī)藥學(xué)在防治DKD進(jìn)展中顯示出巨大的優(yōu)勢(shì)。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁能有效改善早期DKD患者的臨床癥狀。基于此，本研究進(jìn)一步觀察了補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁治療早期DKD患者的臨床療效及對(duì)DKD患者的糖脂代謝及腎小管損傷標(biāo)志物等指標(biāo)的影響，為進(jìn)一步研究其作用機(jī)制提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 樣本量估算、病例來(lái)源及方案設(shè)計(jì)

按照中藥組與對(duì)照組比例為1∶1的研究方法，依據(jù)樣本推算公式[5]預(yù)估每組需要病例數(shù)55例，考慮研究患者的依從性問(wèn)題，以20%的失訪率計(jì)算，每組需要66例患者，共需132例患者。

選取2020年1月—2022年1月于河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院、河北中醫(yī)學(xué)院、河北省中醫(yī)院就診的門診及住院DKD患者132例。應(yīng)用分層隨機(jī)化分組方法將納入病例隨機(jī)分為對(duì)照組和中藥組，各66例?？紤]到本研究非注冊(cè)性臨床，不設(shè)盲?；颊咴谌虢M前均向其說(shuō)明試驗(yàn)方案、目的和過(guò)程，并簽署知情同意書。本研究已獲得河北中醫(yī)藥大學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理編號(hào)YXLL202203013），符合醫(yī)學(xué)倫理要求。

1.2 診斷及篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》[6]。DKD診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南》[7]，分期方法依據(jù)Mogensen分期制定[8]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《消渴病中醫(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[9]，符合氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻證：倦怠乏力，少氣懶言，口渴咽干，自汗，五心煩熱，大便干，局部刺痛、固定、夜間加重，或肢體麻木，口唇紫暗，舌質(zhì)暗紅，舌下絡(luò)脈迂曲，苔薄，脈細(xì)。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為Ⅲ期和Ⅳ期DKD患者；②年齡30～70歲，性別不限；③辨證分型屬于氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻證；④自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①明確診斷為1型糖尿病患者；②合并其他慢性腎臟病者，如免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）腎病、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等；③反復(fù)發(fā)作的尿路感染患者；④患有惡性腫瘤及嚴(yán)重心、腦、肺等重要臟器功能障礙者；⑤妊娠及哺乳期女性；⑥正在參與其他臨床試驗(yàn)的患者；⑦存在認(rèn)知功能障礙，無(wú)法配合研究者。

1.2.5 脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn) 入選病例依從性較差，在治療期間未按醫(yī)囑規(guī)律服藥，或在治療過(guò)程中同時(shí)參與其他臨床試驗(yàn)及其他治療方法者；患者治療過(guò)程中未按要求定期復(fù)查，缺乏相應(yīng)基線資料或復(fù)診資料，無(wú)法對(duì)病情變化進(jìn)行評(píng)估；病情惡化加重不宜繼續(xù)接受治療者。

1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，主要包括控制血糖、血壓，低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白糖尿病飲食，抗血小板聚集，調(diào)脂、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)酸堿平衡等基礎(chǔ)治療，但不予中成類藥物。其中降糖治療在原方案的基礎(chǔ)上加用恩格列凈片（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171073，生產(chǎn)批號(hào)C62554），每次10 mg，1次/d，口服；降壓藥物首選厄貝沙坦片（杭州賽諾菲制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130049，生產(chǎn)批號(hào)AA329），每次150 mg，1次/d，口服，如血壓正常者仍予厄貝沙坦片口服，如血壓控制不佳則聯(lián)合其他類降壓藥物，連續(xù)治療12周。

中藥組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁治療。具體藥物：生黃芪30 g（批號(hào)0093253）、當(dāng)歸10 g（批號(hào)0093103）、赤芍10 g（批號(hào)0113103）、桃仁10 g（批號(hào)0096363）、地龍12 g（批號(hào)0106443）、炒僵蠶10 g（批號(hào)0090403）、蟬蛻6 g（批號(hào)9126463）、太子參15 g（批號(hào)0111323）、白術(shù)10 g（批號(hào)0113073）、茯苓15 g（批號(hào)1307013）、澤蘭10 g（批號(hào)0092583）、熟地黃15 g（批號(hào)0101963）、炒山藥15 g（批號(hào)0090453）、牡丹皮10 g（批號(hào)0113783）、山茱萸10 g（批號(hào)0102693），1劑/d，分2次沖服，連續(xù)口服12周。補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁顆粒劑由廣東一方顆粒藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。中藥配方顆粒是以中藥飲片為原材料，采用現(xiàn)代工藝經(jīng)過(guò)提取、分離、濃縮、干燥、制粒而成，且符合2021年版《中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求》的規(guī)定。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分 中醫(yī)證候積分量表參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定[10]。根據(jù)患者臨床癥狀的輕重程度，按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分；根據(jù)舌脈的有無(wú)分別計(jì)0、1分。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo) 晨起6:00～7:00時(shí)采集肘靜脈血5 mL，然后早餐后2 h再次采集肘靜脈血5 mL，采用全自動(dòng)血液生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿素氮（urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Scr）、血白蛋白（albumin，ALB）水平，并計(jì)算患者尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）。

1.4.3 腎小管損傷指標(biāo) 晨起6:00～7:00時(shí)采集肘靜脈血5 mL，靜置后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清腎損傷分子1（kidney injury molecule 1，KIM-1）的含量。晨起6:00～7:00時(shí)留取患者中段尿10 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定尿中-乙酰-β--氨基葡萄糖苷酶（-acetyl-β--glucosaminidase，NAG）含量。KIM-1試劑盒（批號(hào)H436-1-2）均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。NAG試劑盒（批號(hào)JN18281）均購(gòu)自上海紀(jì)寧生物有限公司。

1.4.4 炎癥因子指標(biāo) 晨起6:00～7:00時(shí)采集肘靜脈血5 mL，靜置后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的含量。試劑盒（批號(hào)分別為H007-1-1、H052-1-2、H034-2-2）均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.4.5 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)糖尿病生存質(zhì)量特異性量表（diabetes specific quality of life scale，DSQL）進(jìn)行評(píng)定。該量表共包含24項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)分值1～5分，分值越低則質(zhì)量越好[11]。

1.5 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[12]。治愈：癥狀體征基本消退，F(xiàn)BG、HbA1c恢復(fù)至正常范圍，UAER恢復(fù)正?；蚪档汀?/2，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，F(xiàn)BG、HbA1c有所降低，UAER降低＜1/2，腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常；無(wú)效：未滿足上述指標(biāo)。

總有效率＝(治愈例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)

1.6 不良反應(yīng)觀察

觀察發(fā)熱、惡心、皮疹、低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 基線資料

對(duì)照組和中藥組分別脫落7例和8例，均因不能堅(jiān)持服藥或在治療過(guò)程中未按要求定期復(fù)查予以剔除，最終完成觀察病例數(shù)為117例，其中對(duì)照組59例，中藥組58例。對(duì)照組女性28例，男性31例，平均年齡（52.89±10.41）歲，III期患者42例，IV期17例；中藥組女性27例，男性31例，平均年齡（53.19±10.13）歲，III期患者40例，IV期18例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，兩組入選病例在年齡、性別、分期等基線資料方面差異不顯著，具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

治療后，對(duì)照組總有效率75.00%，中藥組總有效率87.93%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups

組別n/例治愈/例好轉(zhuǎn)/例無(wú)效/例有效率/% 對(duì)照5913311575.00 中藥5818337 87.93*

與對(duì)照組比較：*＜0.05

*< 0.05control group

2.3 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組患者的中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前降低（＜0.05），且以中藥組下降最為明顯（＜0.05），見(jiàn)表2。

2.4 兩組患者血糖、HbA1c水平比較

治療前兩組患者FBG、2hPG、HbA1c水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，兩組患者FBG、2hPG、HbA1c均較治療前降低（＜0.05），而兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見(jiàn)表3。

表2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較()

與同組治療前比較：*＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：#＜0.05

*< 0.05same group before treatment；#< 0.05control group after treatment

2.5 兩組患者TG、TC、LDL-C比較

治療前兩組患者TG、TC、LDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，兩組患者TG、TC、LDL-C均較前降低（＜0.05），而兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見(jiàn)表4。

2.6 兩組患者UAER、ALB、BUN、Scr水平比較

治療前兩組患者UAER、ALB、BUN、Scr差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。與治療前相比，治療后兩組患者UAER降低，ALB升高（＜0.05）；與對(duì)照組相比，治療后中藥組UAER降低明顯（＜0.05）。此外，與治療前相比，治療后對(duì)照組BUN、Scr差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），而中藥組BUN、Scr明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；治療后兩組BUN、Scr比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表5。

表3 兩組患者FBG、2hPG、HbA1c比較()

與同組治療前比較：*＜0.05

*< 0.05same group before treatment

表4 兩組患者TG、TC、LDL-C比較()

與同組治療前比較：*＜0.05

*＜0.05same group before treatment

表5 兩組患者UAER、ALB、BUN、Scr比較()

與同組治療前比較：*＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：#＜0.05

*< 0.05same group before treatment；#< 0.05control group after treatment

2.7 兩組小管損傷指標(biāo)比較

治療前兩組患者血清KIM-1、尿NAG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，兩組患者血清KIM-1、尿NAG水平均較治療前降低（＜0.05），且中藥組腎小管損傷指標(biāo)下降更明顯（＜0.05），見(jiàn)表6。

2.8 兩組血清炎癥因子指標(biāo)比較

治療前兩組患者血清TNF-α、IL-6、TGF-β1差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6、TGF-β1均較治療前下降（＜0.05），且中藥組各項(xiàng)血清炎癥因子指標(biāo)下降更明顯（＜0.05），見(jiàn)表7。

表6 兩組患者KIM-1、NAG比較()

與同組治療前比較：*＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：#＜0.05

*＜0.05same group before treatment；#＜0.05control group after treatment

表7 兩組患者TNF-α、IL-6、TGF-β1比較()

與同組治療前比較：*＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：#＜0.05

*< 0.05same group before treatment；#< 0.05control group after treatment

2.9 兩組患者生活質(zhì)量比較

治療前兩組患者DSQL評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療后，兩組患者的DSQL評(píng)分均下降（＜0.05），與對(duì)照組相比，治療后中藥組DSQL評(píng)分降低更明顯（＜0.05），見(jiàn)表8。

2.10 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組和中藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別是10.15%和12.06%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見(jiàn)表9。

3 討論

DKD目前已經(jīng)成為我國(guó)中老年人終末期腎病的首要原因[13]。病理變化可表現(xiàn)為腎小球體積變大、基底膜彌漫性增厚、系膜基質(zhì)及細(xì)胞增多，最終出現(xiàn)腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。DKD腎損傷在早期尚處于可逆階段，然而當(dāng)出現(xiàn)大量蛋白尿后，患者的腎臟損傷則表現(xiàn)為不可逆的進(jìn)行性發(fā)展。目前的治療主要以控制血壓、血糖，調(diào)節(jié)血脂，抗血小板聚集等綜合治療為主，但DKD的發(fā)病率在過(guò)去的20年中并沒(méi)有下降[14]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病并發(fā)的腎臟損害是由于糖尿病病程日久耗氣傷陰，引起瘀血內(nèi)阻，深入于絡(luò)所致。因氣虛血行遲滯，日久可致血瘀；陰虛津虧血少，脈道不充，血液黏稠不暢，日久亦致血瘀，瘀血不去伏于腎絡(luò)漸成微小癥積，致使腎體受損，腎用失司，腎失封藏，精微滲漏，導(dǎo)致DKD的發(fā)生。鑒于氣陰兩虛瘀血阻絡(luò)是DKD的核心病機(jī)，因此在治療上應(yīng)以益氣養(yǎng)陰化瘀通絡(luò)法為治療該病的基本方法。補(bǔ)陽(yáng)還五湯出自《醫(yī)林改錯(cuò)》，是益氣化瘀通絡(luò)的經(jīng)典代表方劑，臨床研究表明以補(bǔ)陽(yáng)還五湯為基礎(chǔ)的加減方治療DKD方面療效顯著[15-16]。參芪地黃湯出自《雜病犀燭》為治療氣陰兩虛型相關(guān)腎臟疾病的常用方劑[17]。以補(bǔ)陽(yáng)還五合參芪地黃湯化裁治療DKD正是謹(jǐn)守其氣陰兩虛絡(luò)脈瘀阻病機(jī)，該方在補(bǔ)陽(yáng)還五湯和參芪地黃湯基礎(chǔ)上，去川芎、紅花，加白術(shù)、僵蠶、蟬蛻而成。方中以黃芪、太子參、白術(shù)、茯苓大補(bǔ)脾胃之元?dú)猓顨馔?，瘀去絡(luò)通，是為君藥；熟地、山藥、山萸肉滋陰補(bǔ)腎填精，腎精足腎氣生，腎氣化則水濕行，為臣藥；當(dāng)歸、桃仁甘溫質(zhì)潤(rùn)、養(yǎng)血活血，化瘀而不傷血，同時(shí)伍以赤芍、丹皮涼血活血，澤蘭活血利水，助丹參、當(dāng)歸活血祛瘀，又可清病邪久留之郁熱；久病入絡(luò)，然絡(luò)病之瘀多病根深伏，病情頑纏，屬沉疴痼疾，非一般草木之品所能取效，必藉以蟲(chóng)類之品搜邪剔絡(luò)，因蟲(chóng)類之品為血肉之質(zhì)，又具有動(dòng)躍攻沖之性，體陰用陽(yáng)，能深入隧絡(luò)，直達(dá)病所，攻剔痼結(jié)之痰瘀，旋轉(zhuǎn)陽(yáng)動(dòng)之氣，從而使絡(luò)痹易開(kāi)，結(jié)邪易去。故以地龍、蟬蛻、僵蠶蟲(chóng)類藥物逐瘀通絡(luò)、散結(jié)消癥，共為佐使之藥。諸藥合用補(bǔ)氣而不壅滯，活血又不傷正，如此則氣旺、瘀消、濕化、絡(luò)通，諸癥向愈。實(shí)驗(yàn)研究也表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁可以減輕DKD小鼠的腎組織病理?yè)p傷，減輕腎間質(zhì)纖維化程度[18-19]。

表8 兩組患者DSQL評(píng)分比較()

與同組治療前比較：*＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：#＜0.05

*< 0.05same group before treatment；#< 0.05control group after treatment

表9 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較()

在DKD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，由于其所處的臨床分期不同，其治療方案也不盡相同，所以DKD臨床療效的評(píng)價(jià)必須根據(jù)其臨床分期的不同而進(jìn)行。本研究的臨床療效評(píng)估采用實(shí)驗(yàn)室理化指標(biāo)與中醫(yī)證候?qū)W評(píng)價(jià)相結(jié)合的評(píng)定方法，同時(shí)進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估。研究結(jié)果顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療對(duì)于氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻型Ⅲ-Ⅳ期DKD患者臨床療效顯著，并從糖脂代謝指標(biāo)、腎功能的變化及中醫(yī)證候積分等方面進(jìn)行佐證。與治療前相比，兩組DKD患者FBG、2hPG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、UAER、DSQL評(píng)分、中醫(yī)證候積分均顯著降低，ALB水平升高，但中藥組DKD患者UAER、DSQL評(píng)分、中醫(yī)證候積分下降更為顯著，同時(shí)還可改善患者腎功能，提示補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療可有效改善氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻型DKD患者的中醫(yī)臨床癥狀、糖脂代謝紊亂及腎功能惡化，提高患者生活質(zhì)量。

既往研究認(rèn)為，在DKD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，其主要病理改變主要在腎小球，而腎小管的損傷被認(rèn)為是繼發(fā)現(xiàn)象。目前研究則表明，腎小管的病理?yè)p傷程度與DKD臨床嚴(yán)重程度密切相關(guān)，并且腎小管的病變可獨(dú)立于腎小球的損傷而改變[20]，所以有學(xué)者也提出腎小管病變是DKD的原動(dòng)力和關(guān)鍵治療靶點(diǎn)，腎小管上皮細(xì)胞損傷后可導(dǎo)致煙酰胺單核苷酸合成增加，進(jìn)而引起足細(xì)胞損傷，導(dǎo)致腎小球硬化及腎功能下降[21]。KIM-1是位于腎臟近端小管的跨膜蛋白，其在正常腎臟組織中僅微量表達(dá)，而在損傷的腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)明顯增強(qiáng)。有研究表明，KIM-1水平的升高可能先于急性腎損傷患者的腎組織的病理學(xué)變化，KIM-1水平升高與腎小球?yàn)V過(guò)率的下降相關(guān)。因此，KIM-1可用于腎小管損傷的識(shí)別和監(jiān)測(cè)[22]。NAG是一種溶酶體酶，在近端腎小管細(xì)胞中以高濃度存在，研究顯示尿NAG水平升高反映了腎小管功能障礙，因此NAG水平升高被認(rèn)為是腎小管損傷的特異性指標(biāo)[23]。而DKD腎小管損傷與高糖環(huán)境刺激、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等諸多發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[24]。其中炎癥正在成為DKD腎小管間質(zhì)損傷的重要調(diào)節(jié)劑，從腎小管間質(zhì)分泌的炎性細(xì)胞因子顯著加速腎功能衰竭[25]。另外，炎癥因子還可促進(jìn)脂質(zhì)在腎小管間質(zhì)中累積，進(jìn)一步加劇小管間質(zhì)損傷和DKD進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)陽(yáng)還五合參芪地黃湯化裁聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療可顯著減低血清KIM-1、尿NAG水平，同時(shí)炎癥因子TNF-α、IL-6、TGF-β1表達(dá)也明顯下降。表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療可以抑制氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻型DKD患者的腎小管損傷進(jìn)展，延緩腎組織病理?yè)p傷的進(jìn)行性加重。

綜上所述，補(bǔ)陽(yáng)還五合參芪地黃湯化裁聯(lián)合化學(xué)藥常規(guī)治療可明顯改善Ⅲ期和Ⅳ期DKD氣陰兩虛、絡(luò)脈瘀阻證患者的臨床癥狀，調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂，減少尿蛋白排泄，延緩DKD進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量，與化學(xué)藥常規(guī)治療比較，療效更佳，且安全性良好，充分體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)。但本研究觀察周期較短，且樣本病例較少，在未來(lái)研究中可延長(zhǎng)用藥時(shí)間同時(shí)擴(kuò)大樣本數(shù)量，簡(jiǎn)化中醫(yī)干預(yù)方案，以更好地提高患者的依從性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Wei L, Han Y Y, Tu C. Molecular pathways of diabetic kidney disease inferred from proteomics [J]., 2023, 16: 117-128.

[2] Yamazaki T, Mimura I, Tanaka T,. Treatment of diabetic kidney disease: Current and future [J]., 2021, 45(1): 11-26.

[3] Cleveland K H, Schnellmann R G. Pharmacological targeting of mitochondria in diabetic kidney disease [J]., 2023, 75(2): 250-262.

[4] Tuttle K R. The landscape of diabetic kidney disease transformed [J]., 2020, 16(2): 67-68.

[5] 黃悅勤. 臨床流行病學(xué) [M]. 第4版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2014: 14.

[6] 陸菊明. 《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》讀后感 [J]. 中華糖尿病雜志, 2021, 13(4): 301-304.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)專家組. 糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南 [J]. 中華腎臟病雜志, 2021, 37(3): 255-304.

[8] Mogensen C E, Christensen C K, Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy [J]., 1983, 32(Suppl 2): 64-78.

[9] 呂仁和, 張潔榮, 高彥彬. 消渴病(糖尿病)中醫(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) [J]. 中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào), 1993, 8(3): 54-56.

[10] 鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則: 試行 [M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2002: 163-168, 234-237.

[11] 張作記. 行為醫(yī)學(xué)量表手冊(cè) [M]. 北京: 中華醫(yī)學(xué)電子音像出版社, 2005: 114.

[12] 湖南省醫(yī)院協(xié)會(huì). 臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn) [M]. 北京: 科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社, 2010: 253.

[13] Hou J H, Zhu H X, Zhou M L,. Changes in the spectrum of kidney diseases: An analysis of 40, 759 biopsy-proven cases from 2003 to 2014 in China [J]., 2018, 4(1): 10-19.

[14] Sulaiman M K. Diabetic nephropathy: Recent advances in pathophysiology and challenges in dietary management [J]., 2019, 11: 7.

[15] 費(fèi)佳, 馬源, 朱辟疆. 朱辟疆辨治糖尿病腎病經(jīng)驗(yàn) [J]. 山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2019, 43(2): 167-170.

[16] 肖遙, 趙進(jìn)喜. 趙進(jìn)喜治療糖尿病腎病經(jīng)驗(yàn) [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2018, 33(1): 159-162.

[17] 鄧雨, 于思明. 參芪地黃湯的現(xiàn)代藥理研究及腎臟疾病的應(yīng)用[J/OL]. 遼寧中醫(yī)雜志. [2023-03-10]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/21.1128.R.20230303.1519.020.html.

[18] 郭帥, 白璐, 潘利敏, 等. 補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁對(duì)糖尿病腎病小鼠腎小管間質(zhì)纖維化的作用及機(jī)制研究 [J]. 中草藥, 2022, 53(2): 470-477.

[19] 郭帥, 方敬, 郭立芳, 等. 補(bǔ)陽(yáng)還五湯合參芪地黃湯化裁含藥血清對(duì)高糖誘導(dǎo)人腎小管上皮細(xì)胞株間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響及機(jī)制研究 [J]. 中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2022, 28(8): 1290-1295.

[20] 占志朋, 謝席勝. 腎小管損傷在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展 [J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2021, 22(3): 277-279.

[21] Gilbert R E. Proximal tubulopathy: Prime mover and key therapeutic target in diabetic kidney disease [J]., 2017, 66(4): 791-800.

[22] Tanase D M, Gosav E M, Radu S,. The predictive role of the biomarker kidney molecule-1 (KIM-1) in acute kidney injury (AKI) cisplatin-induced nephrotoxicity [J]., 2019, 20(20): 5238.

[23] Allgaier R, Strack C, Wallner S,.-acetyl-b--glucosaminidase: A potential cardiorenal biomarker with a relevant impact on ICD shock therapies and mortality [J]., 2020, 25(12): 888-896.

[24] 郭璇, 張若杰, 張露露, 等. 糖尿病腎病腎小管病變的研究進(jìn)展 [J]. 臨床與病理雜志, 2020, 40(11): 3020-3025.

[25] Hu Z B, Ma K L, Zhang Y,. Inflammation-activated CXCL16 pathway contributes to tubulointerstitial injury in mouse diabetic nephropathy [J]., 2018, 39(6): 1022-1033

Clinical efficacy of Buyang Huanwu Decoction combined with Shenqi Dihuang Decoction in treatment of Ⅲ-Ⅳ stage diabetic kidney disease and its protective effect on renal tubular injury

WANG Yue-hua1, YANG Fan1, MA Yun2, GUO Shuai3, LIU Li-fei1, HUANG Jia-an1, CHEN Zhi-qiang1, 2

1. Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050091, China 2. Hebei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Shijiazhuang 050017, China 3. The Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050051, China

To evaluate the clinical efficacy of Buyang Huanwu Decoction (補(bǔ)陽(yáng)還五湯) combined with Shenqi Dihuang Decoction (參芪地黃湯) on Ⅲ-Ⅳ stage of diabetic kidney disease (DKD) with-yin deficiency syndrome of collateral blood stasis and its protective effect on renal tubular damage.A total of 132 patients with DKD who met the inclusion criteria were randomly divided into the control group and Chinese medicine group, with 66 cases in each group. The control group was given basic treatment combined with empagliflozin tablets, and the Chinese medicine group was combined with Buyang Huanwu Decoction and Shenqi Dihuang Decoction on the basis of the control group. The patients in the two groups were treated continuously for 12 weeks. The clinical efficacy of the two groups of patients was compared, and the TCM syndrome scores, the diabetes specific quality of life scale (DSQL), glucose and lipid metabolism indexes, renal function indexes, renal tubular injury indexes, the expression of inflammatory factors and the incidence of adverse reactions were observed in the two groups before and after treatment.The total effective rate of the Chinese medicine group (87.93%) was significantly higher than that of the control group (75.00%) (< 0.05). After treatment, the TCM symptom score, DSQL score, glucose and lipid metabolism indexes, renal tubular injury indexes and inflammatory factors in the two groups were significantly decreased, and serum albumin (ALB) was significantly increased (< 0.05). While, the TCM syndrome scores, DSQL scores, renal tubular injury indexes, and inflammatory factors decreased more significantly in the Chinese medicine group (< 0.05). In addition, there was no significant difference in urea nitrogen (BUN) and serum creatinine (Scr) in the control group compared with before treatment, but there were significant differences in BUN and Scr in the Chinese medicine group compared with before treatment (< 0.05).Buyang Huanwu Decoction combined with Shenqi Dihuang Decoction is effective in the treatment of DKD. It can effectively reduce urinary protein excretion, regulate glucose and lipid metabolism disorders, inhibit the expression of inflammatory factors, improve kidney damage, and delay the progression of DKD without increasing adverse drug reactions.

diabetic kidney disease; Buyang Huanwu Decoction; Shenqi Dihuang Decoction; clinical efficacy; renal tubular injury

R285.64

A

0253 - 2670(2023)16 - 5289 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.018

2023-03-11

河北省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（223777150D）；河北省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目（ZD2021081）；河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（H2022423342，H2022423320）；河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目（2023119，2023126）

王月華，女，教授，主任醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥防治腎臟病的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail: wangyuehua2004@163.com

陳志強(qiáng)，男，教授，主任醫(yī)師，主要從事中醫(yī)藥防治腎臟病的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail: chenzhqiang2011@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]