嚴(yán) 穎,王碧雲(yún),衛(wèi) 華

冠狀動(dòng)脈微血管疾病(coronary microvascular disease,CMVD)是指在多種致病因素的作用下,冠狀動(dòng)脈前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和(或)功能異常所致的勞力性心絞痛和心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征[1]。研究表明,在有心絞痛癥狀和體征的病人中,CMVD的占比高達(dá)70%;與男性相比,女性的患病率、臨床癥狀和合并證更高[2-3]。Jespersen等[4]研究顯示,與無(wú)缺血性心臟病的參照人群相比,伴有胸痛的非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease,CAD)病人的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)和全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。但目前憑臨床癥狀通常不足以明確診斷CMVD,因此常需結(jié)合各種影像學(xué)檢查手段(侵入性和非侵入性)協(xié)助診斷。本研究對(duì)診斷CMVD的侵入性和非侵入性影像學(xué)方法進(jìn)行綜述。

1 侵入性影像檢查

1.1 選擇性冠狀動(dòng)脈造影 心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction,TIMI)血流分級(jí)評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán),其原理是分析造影劑進(jìn)入心肌組織所需的時(shí)間,但受觀察者可變性的限制,不同研究中符合率較低。Ge等[5]提出了一種采用電影血管造影幀計(jì)數(shù)來(lái)量化心肌組織水平灌注的新指標(biāo)TIMI心肌灌注幀數(shù)(TMPFC),表明TMPFC ≥95.5幀是CMVD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;此外,TMPFC對(duì)CMVD診斷的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值也顯著提高。CMVD是ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)再灌注治療后的常見(jiàn)并發(fā)癥。He等[6]研究表明,TMPFC評(píng)估的CMVD是預(yù)測(cè)STEMI亞急性期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后左室收縮功能障礙的有效方法。但目前研究樣本量較少,研究中選擇的預(yù)后并非臨床終點(diǎn),TMPFC的價(jià)值也有待進(jìn)一步探索。

1.2 診斷導(dǎo)絲直接侵入性測(cè)量和藥物激發(fā)試驗(yàn) 診斷導(dǎo)絲是冠狀動(dòng)脈造影的輔助手段,目前可選用基于冠狀動(dòng)脈內(nèi)熱稀釋法的壓力溫度傳感導(dǎo)絲或多普勒技術(shù)的導(dǎo)絲測(cè)量冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve,CFR)。常用的熱稀釋法CFR截?cái)嘀禐?.0,多普勒法CFR截?cái)嘀禐?.5。Ahn等[7]評(píng)估熱稀釋法CFR及微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microvascular resistances,IMR)檢測(cè)PCI術(shù)后STEMI病人微血管阻塞(microvascular obstruction,MVO)的研究發(fā)現(xiàn),MVO常見(jiàn)于較高的IMR(>27)和較低的CFR(<1.6),二者結(jié)合應(yīng)用具有更大的預(yù)測(cè)價(jià)值。Sara等[8]研究提示,以多普勒法CFR≤2.5為界時(shí),伴有胸痛的非阻塞性CAD的女性糖尿病病人,其血糖控制不佳與CMVD顯著相關(guān)。Ford等[9]研究顯示,基于導(dǎo)絲的侵入性測(cè)試聯(lián)合藥物分層治療可改善非阻塞性CAD病人的心絞痛癥狀。此外,基于以上技術(shù)衍生而來(lái)的IMR(最大充血狀態(tài)下遠(yuǎn)端壓力值/平均傳導(dǎo)時(shí)間)和充血微循環(huán)阻力(hyperaemic microvascular resistance,HMR)指數(shù)(充血狀態(tài)下壓力值/血流速度)也可用于CMVD的評(píng)估,研究中常以IMR≥25作為異常結(jié)果的臨界值[10]。Ng等[11]研究提示,IMR的變異系數(shù)較低,不受血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)變化的影響,但當(dāng)大量側(cè)支循環(huán)建立時(shí),可導(dǎo)致IMR的高估。在Sheikh等[12]的一項(xiàng)小型試點(diǎn)研究中,HMR指數(shù)>1.9可作為短期隨訪復(fù)發(fā)性胸痛的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。CMVD微血管功能的異常還包括微血管痙攣,接受侵入性冠狀動(dòng)脈藥物激發(fā)試驗(yàn)(乙酰膽堿),在無(wú)心外膜痙攣的情況下(血管直徑減小≤90%),伴有缺血性心電圖變化時(shí),可提示微血管痙攣[13]。綜上所述,以上多個(gè)評(píng)估CMVD的參數(shù),均需侵入性冠狀動(dòng)脈造影檢查,在病人中的使用受限。

2 非侵入性影像檢查技術(shù)

2.1 放射性核素心肌血流定量評(píng)價(jià) 正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)是無(wú)創(chuàng)評(píng)估CFR和心肌血流量(myocardial blood flow,MBF)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。高血壓、高血脂、糖尿病等病人經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影排除阻塞性CAD后CFR或MBF降低可提示CMVD[14-15]。武萍等[16]研究報(bào)道,非阻塞性與阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病病人的非阻塞性冠狀動(dòng)脈均可存在CMVD,且兩者CMVD的嚴(yán)重程度基本一致。另有研究表明,在擴(kuò)張型、肥厚型心肌病伴有CMVD的病人中,CFR的降低往往預(yù)后不佳[17-18]。PET在CMVD的預(yù)后中也具有重要價(jià)值。Kelshiker等[19]研究顯示,以CFR≤2.0為臨界值,異常的CFR人群與更高的全因死亡率和MACE發(fā)生率相關(guān);當(dāng)CFR降低時(shí),死亡率和MACE事件可成比例增加;CMVD病人的CFR降低同樣與高死亡率及MACE發(fā)生率密切相關(guān)。Wu等[20]研究發(fā)現(xiàn),與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常的病人(55%≤LVEF<65%)相比,超正常LVEF(snLVEF,LVEF≥65%)者和LVEF減低(LVEF<55%)者校正后的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(cCFR)仍為cCFR降低的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子;初步隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比LVEF正常的病人,snLVEF病人發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)增高。盡管PET作為定量評(píng)估CFR的金標(biāo)準(zhǔn),但其成本高、空間分辨率低、重復(fù)利用率低等限制了其在臨床中的應(yīng)用。

近年來(lái),新型心臟專用碲鋅鎘晶體(cadmium-zinc-telluride,CZT)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography,SPECT)儀為心肌血流量的定量評(píng)價(jià)提供了一個(gè)新的切入點(diǎn)。Cantoni等[21]研究顯示,CZT-SPECT在檢測(cè)經(jīng)血管造影證實(shí)的 CAD方面具有良好的診斷性能,其診斷靈敏度和特異度分別為89%和69%,且CZT-SPECT的準(zhǔn)確度略高于傳統(tǒng)SPECT。研究表明,CZT-SPECT可為缺血但無(wú)阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(ischemia and no obstructive coronary artery disease,INOCA)的病人提供預(yù)后信息[22]。但總的來(lái)說(shuō),國(guó)內(nèi)外的CZT-SPECT相關(guān)研究正處于起步階段,并受限于心肌對(duì)顯像劑攝取分?jǐn)?shù)低、早期肝臟高攝取的干擾。

2.2 超聲影像學(xué)技術(shù) 在沒(méi)有心外膜血流限制的情況下,經(jīng)胸超聲冠狀動(dòng)脈血流顯像(transthoracic doppler echocardiography,TTDE)測(cè)量的負(fù)荷與靜息狀態(tài)下的最大舒張期流量的比率,即冠狀動(dòng)脈血流速度比(coronary flow verolity reserve,CFVR)降低可作為間接衡量CMVD的指標(biāo)。Nakanishi等[23]對(duì)272例無(wú)阻塞性CAD病人的研究顯示,CFVR<2.4可作為長(zhǎng)期心血管事件、急性冠脈綜合征、心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在Cortigiani等[24]納入的5 577例病人的大型匯總研究中,中位隨訪時(shí)間1.7年,CFVR<2.0與不良結(jié)局(全因死亡和心肌梗死)顯著相關(guān),而性別不是其預(yù)測(cè)因子(男性和女性的最佳截?cái)嘀捣謩e為2.03和2.02);但當(dāng)年齡>85歲時(shí),最佳截?cái)嘀禐镃FVR<1.9。Schroder等[25]對(duì)1 681例女性病人的研究顯示,4.5年的中位隨訪時(shí)間后發(fā)現(xiàn),CFVR<2.25與不良心血管結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

與侵入性CFR相比,TTDE-CFVR和多普勒CFR顯示出良好的一致性[26]。一項(xiàng)對(duì)10名健康志愿者的早期研究顯示,CFVR與PET測(cè)量的MBF之間存在較好的相關(guān)性,CFVR和MBF之間的一致性則相對(duì)溫和,但也有對(duì)無(wú)阻塞性CAD女性的研究發(fā)現(xiàn),CFVR與MBF的一致性較差[27-29]?？偟膩?lái)說(shuō),群體差異及操作者的經(jīng)驗(yàn)均會(huì)造成CFVR截?cái)嘀档牟煌?。另外PET與TTDE測(cè)量區(qū)域選擇的不同,可能是導(dǎo)致MBF與CFVR的一致性差的原因。

另外,心肌聲學(xué)造影(myocardial contrast echocardiography,MCE)已被證明是量化心肌灌注和測(cè)量CFR的有效診斷算法。研究顯示,源自MCE的MBF與多普勒測(cè)量的CFR具有良好的一致性[30]。Yang等[31]采用MCE對(duì)227例非阻塞型CAD病人進(jìn)行微血管障礙的評(píng)估研究顯示,心肌血流速度儲(chǔ)備(≤1.60)、CFR(≤2.0)和糖尿病是非阻塞性CAD病人不良終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,可用于指導(dǎo)早期的臨床分析、危險(xiǎn)分層和治療。缺乏自動(dòng)量化CFR的軟件限制了MCE的臨床應(yīng)用。

2.3 心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR) CMR具有較高的空間及時(shí)間分辨率,可完成結(jié)構(gòu)、功能以及組織學(xué)的“一站式”檢查。注射順磁性對(duì)比劑(釓)后,采集心肌組織的首過(guò)灌注信息,進(jìn)行視覺(jué)定性評(píng)估并獲得靜息與負(fù)荷狀態(tài)下的時(shí)間-信號(hào)曲線,推導(dǎo)計(jì)算得出半定量的MBF及心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)(myocardial perfusion reserve index,MPRI)=MBF負(fù)荷狀態(tài)/MBF靜息狀態(tài),再經(jīng)過(guò)費(fèi)米函數(shù)反褶積算法校正和計(jì)算后可得到優(yōu)化的定量指標(biāo),可用于評(píng)估心肌灌注和微血管功能。Rahman等[32]在75例病人的定量CMR分析中指出,CMR對(duì)CMVD的檢測(cè)具有良好的準(zhǔn)確性。另有研究顯示,MPRI與13N-NH3PET-CFR具有很強(qiáng)的相關(guān)性[33]。就CMR的預(yù)后而言,Zhou等[34]研究提示,MPRI預(yù)測(cè)MACE事件的最佳截?cái)嘀禐椤?.47時(shí),相較于MPRI>1.47,其MACE事件風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍。

其次,CMR的延遲釓增強(qiáng)(late gadolinium enhancement,LGE)技術(shù)和參數(shù)定量成像也越來(lái)越多地應(yīng)用于CMVD的評(píng)估,后者能將不同組織的T1、T2及T2＊的弛豫時(shí)間量化并進(jìn)行顏色編碼,從而突出組織病理特征。Levelt等[35]對(duì)31例2型糖尿病病人和16名健康者進(jìn)行腺苷負(fù)荷CMR T1mapping檢查顯示,2型糖尿病病人在最大負(fù)荷狀態(tài)下T1與ΔT1(T1負(fù)荷-T1靜息)均低于對(duì)照組,可反映出CMVD。Hamirani等[36]開(kāi)展的關(guān)于CMR在CMVD中應(yīng)用價(jià)值的匯總分析闡明,LGE顯示出的微血管障礙與MACE事件、復(fù)發(fā)性心肌梗死的發(fā)生及全因死亡有很強(qiáng)的相關(guān)性?？偟膩?lái)說(shuō),CMR目前并不普及,定量分析技術(shù)的自動(dòng)化、加速技術(shù)、圖像重建及分析的提高有望在CMVD的診斷中實(shí)現(xiàn)更好的突破。

2.4 CT心肌灌注成像 心肌首過(guò)動(dòng)態(tài)CT灌注基于與CMR相同的原理,允許對(duì)MBF進(jìn)行半定量評(píng)估。Fran?ois等[37]研究表明,冠狀動(dòng)脈CT血管造影(coronary computed tomography angiography,CCTA)與CT心肌灌注結(jié)合使用時(shí),CT血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(computed tomography fractional flow reserve)提供有關(guān)心外膜大血管疾病的重要信息,CT心肌灌注缺損提供微血管功能障礙存在的數(shù)據(jù)。一項(xiàng)多中心研究顯示,對(duì)懷疑患有CAD的病人接受了CCTA聯(lián)合CT心肌灌注成像檢查的結(jié)果表明,70%的狹窄程度為50%～69%和25%的狹窄程度為30%～50%的病人中檢測(cè)到CT灌注缺損;狹窄為30%～69%的病人中灌注缺損的發(fā)生率高于SPECT,間接證實(shí)了CT灌注成像比SPECT對(duì)小的灌注缺損更敏感[38]。然而,在CMVD評(píng)估中關(guān)于CT灌注成像的研究仍然很少,與CMR相比,這種方法存在大量輻射。

3 小 結(jié)

綜上所述,CMVD的快速、準(zhǔn)確診斷可協(xié)助制定個(gè)體化治療策略。當(dāng)前對(duì)CMVD的診斷以非侵入性影像檢查為首選,病人更易接受,更易于臨床開(kāi)展。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展,需要尋找更高靈敏度的措施,對(duì)CMVD進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。目前,PET應(yīng)用較為成熟,期待在PET與MRI、CT等結(jié)合的多模態(tài)融合成像和人工智能的輔助下,對(duì)提高CMVD的診斷效率和準(zhǔn)確性、精細(xì)化疾病的分型和優(yōu)化預(yù)后中發(fā)揮更大的作用。