袁 琳，朱雯雯，崔縣偉，鐘天鷹*

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（南京市婦幼保健院）檢驗(yàn)科，2醫(yī)學(xué)研究中心，江蘇 南京 210004

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是孕婦在妊娠期間出現(xiàn)或首次出現(xiàn)的葡萄糖耐受不良，是常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥之一。有研究表明，GDM 與自發(fā)早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，在調(diào)整了早產(chǎn)相關(guān)因素如子癇前期、妊娠高血壓、慢性高血壓和羊水過(guò)多后，產(chǎn)婦血糖和自然早產(chǎn)之間的直接聯(lián)系只是輕微減弱［1］。國(guó)外一項(xiàng)臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，GDM 孕婦早產(chǎn)發(fā)病率為3.7%～9.4%［2］；而我國(guó)GDM的并發(fā)癥中早產(chǎn)發(fā)生率占10%～25%［3］。近年研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者的早產(chǎn)發(fā)病率還呈現(xiàn)出逐年攀升的流行特征［4-5］。由于GDM孕婦多患有高胰島素血癥，可導(dǎo)致胎兒肺表面的活性物質(zhì)減少，胎兒肺成熟時(shí)間延長(zhǎng)，而GDM孕婦早產(chǎn)則會(huì)造成更嚴(yán)重的危害，如胎兒呼吸窘迫等［6］。GDM 孕婦早產(chǎn)還增大了感染的發(fā)生率，導(dǎo)致新生兒窒息、肺炎等風(fēng)險(xiǎn)加大［7］。由于GDM早產(chǎn)兒嚴(yán)重影響正常發(fā)育，導(dǎo)致圍產(chǎn)期胎兒病死率增加，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)了極重的負(fù)擔(dān)。因此，尋找特異性的早期診斷標(biāo)志物，促進(jìn)早期、主動(dòng)、適當(dāng)?shù)母深A(yù)，對(duì)于預(yù)防和延緩GDM孕婦早產(chǎn)的發(fā)生和進(jìn)展具有重要意義。

目前臨床上對(duì)GDM 孕婦早產(chǎn)的預(yù)測(cè)主要是通過(guò)超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度及生化檢測(cè)胎兒纖連蛋白水平進(jìn)行的［8］。由于分娩標(biāo)志為宮頸變化，因此臨床上推薦B 超檢測(cè)宮頸管長(zhǎng)度以預(yù)測(cè)早產(chǎn)的發(fā)生，其中陰道B 超（3 次取平均值）更為準(zhǔn)確［9］。然而目前這項(xiàng)檢查存在一定不足：臨床癥狀往往存在個(gè)體差異性，對(duì)于GDM孕婦早產(chǎn)的預(yù)測(cè)缺乏特異性及準(zhǔn)確的量化標(biāo)準(zhǔn)；由于檢測(cè)通常是在有早產(chǎn)病史或是出現(xiàn)早產(chǎn)的臨床癥狀時(shí)進(jìn)行［10］，因此存在一定的滯后性。此外，陰道B超易增加感染等不良事件的發(fā)生，同時(shí)多次測(cè)量給患者增加了心理不適感。而胎兒纖連蛋白存在著低靈敏度及特異性問(wèn)題，在預(yù)測(cè)GDM孕婦早產(chǎn)中的效能較低。

因此，仍需進(jìn)一步努力尋找可靠的方法以預(yù)測(cè)GDM 孕婦早產(chǎn)的發(fā)生。生物標(biāo)志物是疾病診斷和預(yù)測(cè)的常用工具，能夠準(zhǔn)確、靈敏地評(píng)價(jià)早期、低水平的損害，可提供早期預(yù)警。因此，亟需高特異性及靈敏度，同時(shí)簡(jiǎn)便易行的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)GDM患者中的早產(chǎn)人群，從而為母兒制定相關(guān)預(yù)防及治療措施，減輕長(zhǎng)期及短期并發(fā)癥的危害。事實(shí)上，研究者們已在GDM 早產(chǎn)早期預(yù)測(cè)標(biāo)志物的挖掘上作出了諸多努力［11-13］。本文綜述了GDM 孕婦早產(chǎn)的潛在生物標(biāo)志物，以期為GDM孕婦早產(chǎn)進(jìn)行早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供依據(jù)。

1 常規(guī)生物標(biāo)志物

1.1 陰道分泌物來(lái)源標(biāo)志物

陰道分泌物中是相對(duì)來(lái)說(shuō)較易獲取的母體體液，且采集不會(huì)對(duì)孕期母兒造成損害。GDM孕婦內(nèi)分泌功能失調(diào)，使得陰道微生態(tài)失衡，增加了陰道感染及胎膜早破的風(fēng)險(xiǎn)［14］。由于陰道分泌物的分子成分往往可以提供較為準(zhǔn)確的宮內(nèi)信息，是妊娠疾病良好的診斷及預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

1.1.1 胎兒纖連蛋白

由于病史體征及B 超診斷效能較低，研究者們遂將胎兒纖連蛋白（fetal fibronectin，fFN）及測(cè)量宮頸長(zhǎng)度納入診斷及預(yù)測(cè)模型中，這極大地提高了檢測(cè)效率［8，11］。fFN是一種由滋養(yǎng)細(xì)胞、胎兒組織產(chǎn)生的高分子量糖蛋白，功能是維持絨毛膜-蛻膜細(xì)胞外基質(zhì)界面［11］。在一定范圍內(nèi)，自然早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)隨著fFN 的增加而增加，且目前大多以50 ng/mL 作為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)的截?cái)嘀担?，11］。然而fFN檢測(cè)存在假陽(yáng)性、敏感性較低等問(wèn)題［11，15］，美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)建議，不使用陽(yáng)性的fFN 檢測(cè)或僅使用短宮頸來(lái)指導(dǎo)患者的治療。因此，針對(duì)有先兆早產(chǎn)癥狀的孕婦，聯(lián)合應(yīng)用fFN 與宮頸長(zhǎng)度兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)，可彌補(bǔ)其單一檢測(cè)值的低靈敏度及低特異性問(wèn)題，大大提高了GDM 孕婦早產(chǎn)的診斷效能。盡管如此，fFN 與宮頸長(zhǎng)度的聯(lián)合檢測(cè)仍存在滯后于臨床癥狀的問(wèn)題，且針對(duì)并發(fā)GDM的早產(chǎn)孕婦，缺乏一定的特異性。

1.1.2 胎盤(pán)α微球蛋白

研究表明，與fFN 相比，胎盤(pán)α球蛋白（placental alpha microglobulin-1，PAMG-1）有著高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、高靈敏度及特異性，在預(yù)測(cè)7 d 及14 d 內(nèi)早產(chǎn)的價(jià)值中，PAMG-1有著明顯的優(yōu)勢(shì)［15］。PAMG-1是存在于羊水、陰道分泌物中的一種蛋白，目前大量研究認(rèn)為PAMG-1可被用作為早產(chǎn)的標(biāo)志物，特別是有臨床癥狀及宮頸管縮短＜25 mm或?qū)m頸擴(kuò)張＜3 cm時(shí)的早產(chǎn)孕婦［15-16］。這對(duì)于早產(chǎn)孕婦，可以輔助早期用藥，促胎肺成熟以預(yù)防呼吸窘迫等并發(fā)癥大有裨益。然而，由于昂貴的價(jià)格，PAMG-1的臨床應(yīng)用受到了極大的限制。類(lèi)似于fFN，PAGM-1往往在已出現(xiàn)早產(chǎn)癥狀時(shí)檢測(cè)，因而可能無(wú)法對(duì)更早期的早產(chǎn)孕婦進(jìn)行預(yù)測(cè)，也無(wú)法闡明GDM所致的高危早產(chǎn)的發(fā)病機(jī)制，延遲分娩發(fā)動(dòng)甚至逆轉(zhuǎn)GDM孕婦早產(chǎn)的妊娠結(jié)局的能力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

1.1.3 陰道微生物——B族鏈球菌

GDM孕婦易并發(fā)圍生期感染，其中B族鏈球菌（group BStreptococcus，GBS）是常見(jiàn)的陰道致病菌［17-18］。GBS可通過(guò)上行性感染，導(dǎo)致絨毛膜蛻膜細(xì)胞炎，進(jìn)而分泌蛋白酶和激活細(xì)胞因子-前列腺素級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致自發(fā)性早產(chǎn)和胎膜早破的發(fā)生［17，19］。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究表明，妊娠26～28 周時(shí)GBS 陽(yáng)性是妊娠期早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，且早期檢測(cè)GBS有利于預(yù)測(cè)早產(chǎn)的發(fā)生［18］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明，GBS 是GDM并發(fā)下生殖道感染的主要病原微生物之一，一定程度上增加了胎膜早破的發(fā)生［20］。不僅如此，GBS還增加了非GDM孕婦發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，主要原因是GBS 對(duì)于絨毛膜有著極強(qiáng)的吸附及穿透能力，這提高了孕婦胎膜早破的發(fā)生率［21］。對(duì)于GDM孕婦，常規(guī)篩查陰道GBS或許能夠幫助臨床早期發(fā)現(xiàn)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的患者。但目前關(guān)于GBS 與GDM孕婦早產(chǎn)的研究相對(duì)較少，進(jìn)一步的發(fā)病機(jī)制及預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步探索。

1.2 蛋白類(lèi)血液循環(huán)標(biāo)志物

外周血以其創(chuàng)傷小、易獲取及價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，易被人們廣泛接受，成為研究人體生理病理機(jī)制的良好載體。血液提供豐富的生物標(biāo)志物，能夠有效地預(yù)測(cè)、診斷及預(yù)防疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.2.1 糖化血紅蛋白

糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平是反映GDM 患者近2～3 月內(nèi)平均血糖水平的生物指標(biāo)，其控制不佳可導(dǎo)致GDM孕婦早產(chǎn)的發(fā)生率增加。HbA1c 的異常增加可導(dǎo)致血管壁通透性增加，加之GDM 患者常并發(fā)高血糖及高胰島素血癥，使得孕婦處于高滲狀態(tài)，易導(dǎo)致羊水過(guò)多，促進(jìn)早產(chǎn)的發(fā)生［22］。研究表明，增加的HbA1c濃度可通過(guò)提高胎膜早破、胎盤(pán)早剝、巨大兒、胎兒窘迫及子癇前期等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率，進(jìn)而促進(jìn)GDM孕婦發(fā)生早產(chǎn)［4，6，23］。且早在孕婦常規(guī)檢測(cè)口服糖耐量測(cè)試之前，異常增加的HbA1c提示著更高的早產(chǎn)威脅［24］。由于HbA1c是GDM孕婦的血糖檢測(cè)指標(biāo)，一定程度上提示了GDM 的嚴(yán)重程度，對(duì)于早發(fā)現(xiàn)、早診斷GDM孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是有可能的，但由于HbA1c水平在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)保持恒定，或許不能夠及時(shí)預(yù)警GDM孕婦的早產(chǎn)信號(hào)。

1.2.2 脂肪因子

在母胎適應(yīng)中，一些脂肪因子被認(rèn)為是包括早產(chǎn)在內(nèi)的妊娠相關(guān)并發(fā)癥的生物標(biāo)志物，脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素及視黃醇結(jié)合蛋白4等脂肪因子具有調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞生長(zhǎng)等功能，是GDM 的潛在生物標(biāo)志物［25］。脂聯(lián)素水平與GDM 孕婦早產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)，低水平的脂聯(lián)素可通過(guò)激活促炎因子，導(dǎo)致子宮肌層過(guò)早收縮而發(fā)動(dòng)分娩［12，25］。另一項(xiàng)研究表明，與脂聯(lián)素相比，網(wǎng)膜素-1 能夠更好地預(yù)測(cè)GDM孕婦早產(chǎn)，且與早產(chǎn)呈負(fù)相關(guān)［13］。在早產(chǎn)過(guò)程中，網(wǎng)膜素可通過(guò)一氧化氮調(diào)節(jié)血管舒張或作為一種抗炎劑抑制環(huán)氧合酶2，促進(jìn)分娩的發(fā)動(dòng)［13］。此外，作為一種新型脂肪因子，高表達(dá)的視黃醇結(jié)合蛋白4增加了GDM孕婦早產(chǎn)的發(fā)生率，這可能與其參與胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)有關(guān)［12］。GDM 孕婦體內(nèi)異常的脂肪因子水平，是早產(chǎn)預(yù)測(cè)及診斷的潛在標(biāo)志物。目前關(guān)于脂肪因子在GDM 中的作用研究較多，相關(guān)GDM 早產(chǎn)的研究較少，因此脂肪因子在GDM孕婦早產(chǎn)中的價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 新型診斷標(biāo)志物

2.1 外泌體

外泌體是具有脂質(zhì)雙分子層囊泡，直徑30～150 nm，內(nèi)含RNA［包括microRNA（miRNA）］、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等信號(hào)分子［26］。外泌體由絕大多數(shù)細(xì)胞分泌而來(lái)，廣泛存在于血液、尿液、唾液等體液中，以旁分泌的方式作用于靶器官，是細(xì)胞間信息溝通的良好媒介［27］，具有獨(dú)特的穩(wěn)定性、特異性及內(nèi)容物豐富性等優(yōu)點(diǎn)，是生理病理過(guò)程中良好的生物標(biāo)志物。

近期研究表明，外泌體的數(shù)量及其內(nèi)容物RNA、蛋白等在早產(chǎn)人群中差異性表達(dá)［28-29］，且與GDM和早產(chǎn)等妊娠期并發(fā)癥存在著廣泛聯(lián)系［28，30-31］。與正常血糖孕婦相比，GDM 孕婦體內(nèi)循環(huán)外泌體較高，且生物學(xué)活性也不同；在GDM 中，循環(huán)外泌體所攜帶的miRNA 可通過(guò)調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞遷移和葡萄糖攝取，促進(jìn)胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖異常分泌［30］。與足月妊娠相比，早產(chǎn)孕婦血漿外泌體存在差異性的miRNA，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、衰老和凋亡程序，增加前列腺素產(chǎn)生，可導(dǎo)致分娩提前發(fā)動(dòng)［28，32］。一些基于循環(huán)外泌體的蛋白組學(xué)分析表明，GDM孕婦血液外泌體內(nèi)差異性表達(dá)的蛋白參與了凝血及補(bǔ)體反應(yīng)，可導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，破壞了妊娠的維持，進(jìn)而可能導(dǎo)致早產(chǎn)的發(fā)生［29，33］。除血液外，羊水中也存在差異性表達(dá)的外泌體蛋白，能夠促進(jìn)胎膜早破及早產(chǎn)的發(fā)生［34］。一項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)血漿及其外泌體的研究表明，早產(chǎn)孕婦外泌體內(nèi)高表達(dá)的甘油二酯、神經(jīng)酰胺、多不飽和脂肪酸類(lèi)花生酸、磷脂醇及氧化磷脂，可通過(guò)產(chǎn)生炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞膜造成破壞［35］。GDM孕婦分泌的外泌體可攜帶炎癥信號(hào)，參與早產(chǎn)的發(fā)生發(fā)展。此外，研究顯示，早在妊娠第6周時(shí)，胎盤(pán)外泌體便分泌至母體循環(huán)中［27］，這為GDM孕婦早產(chǎn)的早期預(yù)測(cè)提供了新方向。

2.2 代謝物

代謝組學(xué)是對(duì)生物液、細(xì)胞或組織中的低分子產(chǎn)物進(jìn)行徹底和系統(tǒng)的分析，這些產(chǎn)物起源于生物體在特定時(shí)間點(diǎn)和特定病理生理?xiàng)l件下發(fā)生的各種生化和代謝途徑，反映了機(jī)體的應(yīng)答規(guī)律，是疾病過(guò)程的新型生物標(biāo)志物［36］。已有研究發(fā)現(xiàn)與GDM 相關(guān)的代謝物群，包括碳水化合物（如葡萄糖和果糖）、氨基酸（如支鏈氨基酸、芳香族氨基酸）和核苷酸代謝（如尿酸），這可以為GDM孕婦早產(chǎn)的病因和潛在機(jī)制提供新的見(jiàn)解［36-37］。

研究發(fā)現(xiàn)，與足月妊娠相比，早產(chǎn)孕婦血液中苯丙氨酸和乙酸鹽以及肌酐、乳酸鹽和葡萄糖二酸鹽及乳酸在妊娠早期就表現(xiàn)出差異性，表明氨基酸代謝及糖酵解在早產(chǎn)早期即存在改變［38］。研究發(fā)現(xiàn)，短宮頸的孕婦陰道分泌物存在26種差異性表達(dá)的代謝物，其中二乙醇胺變化較為明顯［39］。二乙醇胺是有毒化合物，能夠刺激氧化反應(yīng)的發(fā)生。此外，GDM孕婦血清高尿酸水平也提示著機(jī)體內(nèi)存在代謝紊亂［40-41］。而研究發(fā)現(xiàn)，尿酸在GDM孕婦中的表達(dá)不穩(wěn)定，較高水平和低水平的表達(dá)量均與早產(chǎn)及胎膜早破的發(fā)生有關(guān)聯(lián)［37，41］。這可能主要與尿酸的生理病理功能有關(guān)：一方面，高尿酸水平與胰島素抵抗及胰腺功能損害密切相關(guān)，加重了GDM并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，尿酸作為抗氧化劑，通過(guò)降低氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡對(duì)胎膜早破起著良好的保護(hù)作用［37，40-41］。此外，研究樣本的年齡、體重指數(shù)、孕周、生理及病理情況也可產(chǎn)生干擾結(jié)果，相關(guān)研究可通過(guò)降低干擾因素以獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)果。這些研究顯示代謝組學(xué)分析可發(fā)展為快速識(shí)別存在早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)患者的方法。

2.3 脂質(zhì)

盡管脂質(zhì)屬于代謝物，但由于脂質(zhì)種類(lèi)豐富，廣泛地參與了能量供給、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及協(xié)調(diào)運(yùn)輸?shù)壬飳W(xué)過(guò)程，扮演著重要角色，已被科學(xué)家們單獨(dú)劃分出來(lái)。脂質(zhì)組學(xué)通過(guò)技術(shù)手段對(duì)生物體、組織或者細(xì)胞內(nèi)部的整體脂質(zhì)成分及與其存在相互作用的分子和基因的表達(dá)進(jìn)行系統(tǒng)性分析，用于識(shí)別各種疾病的生物標(biāo)志物和潛在的分子機(jī)制［42］。

GDM 孕婦體內(nèi)高血糖?？蓪?dǎo)致脂質(zhì)合成異常增加，破壞脂質(zhì)平衡。而GDM 孕期異常增加的脂質(zhì)，一方面可通過(guò)增加母胎血脂轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致胎兒過(guò)度生長(zhǎng)；另一方面可增加炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，進(jìn)而促進(jìn)早產(chǎn)的發(fā)生［43］。一項(xiàng)前瞻性研究表明，以血漿甘油三酯升高和膽固醇酯、鞘磷脂和磷脂酰膽堿降低為主要特征的脂質(zhì)網(wǎng)絡(luò)與發(fā)生GDM 的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且縱向分析表明，相關(guān)脂質(zhì)的變化還存在時(shí)間上的不同［44］。甘油三酯升高是GDM 中常見(jiàn)的脂質(zhì)紊亂，其對(duì)GDM 的預(yù)測(cè)價(jià)值也較高，除甘油酯外，亞油酸代謝也參與了GDM的形成［45］。一項(xiàng)關(guān)于早產(chǎn)的脂質(zhì)組學(xué)的分析，揭示了孕婦血液中失調(diào)的脂質(zhì)，包括亞油酸及亞麻酸兩種脂肪酸增多及參與細(xì)胞膜構(gòu)成的磷脂酰膽堿減少［46］。除脂肪酸外，血液中的磷脂酰乙醇胺與自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加也存在相關(guān)性［47］。一項(xiàng)關(guān)于尿液代謝物的系統(tǒng)性綜述表明，暴露于鄰苯二甲酸酯孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，與炎癥及氧化應(yīng)激有關(guān)［48］。此外，作為細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及功能的基礎(chǔ)，鞘脂在短宮頸的孕婦陰道分泌物中也存在差異性表達(dá)［39］。這些研究表明，母體血漿脂肪酸類(lèi)物質(zhì)是GDM及早產(chǎn)的重要預(yù)測(cè)標(biāo)志物，這主要與脂肪酸的促炎作用有關(guān)；磷脂以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及功能，在穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)、抗氧化、抗凋亡及抗炎中起重要作用，其血漿濃度的降低，一定程度上加大了GDM 與早產(chǎn)的不良風(fēng)險(xiǎn)；此外，宮頸陰道分泌物中低濃度的鞘脂也可能提示早期宮頸重塑的早產(chǎn)特征。GDM 引起的脂質(zhì)紊亂導(dǎo)致炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過(guò)促進(jìn)宮頸成熟、子宮收縮及胎膜早破的形成與早產(chǎn)相關(guān)聯(lián)。

2.4 游離DNA

游離DNA（cell free DNA，cfDNA）是一種無(wú)細(xì)胞狀態(tài)的的胞外DNA，由來(lái)自母體細(xì)胞的母源cf DNA及胎盤(pán)細(xì)胞來(lái)源的胎兒cf DNA組成，主要應(yīng)用于無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)以篩選染色體異常的胎兒。近期研究發(fā)現(xiàn)cfDNA 與不良妊娠有著一定的相關(guān)性：胎兒cfDNA量低的女性在GDM中的患病率增加，這種關(guān)聯(lián)受體重指數(shù)的影響，而研究者們并未發(fā)現(xiàn)胎兒cfDNA含量與早產(chǎn)明顯相關(guān)［49］；而一些研究發(fā)現(xiàn)，母體血液高水平的cfDNA 通過(guò)促炎機(jī)制，與早產(chǎn)及胎膜早破發(fā)生相關(guān)［50-51］。血液中的cfDNA可能反映了胎盤(pán)功能的受損，導(dǎo)致GDM 及早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局。因而仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)以探索cfDNA 含量對(duì)于GDM早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的作用。

2.5 菌群

正常育齡期女性陰道中存在多種細(xì)菌微生物寄生，其中以乳酸桿菌為主。乳酸桿菌通過(guò)保持酸性環(huán)境，抑制病原微生物的生存。而當(dāng)母體合并GDM 時(shí)，受陰道微生態(tài)失衡及免疫抑制的影響，陰道病原定植并感染，增加促炎因子及前列腺素的釋放，從而導(dǎo)致胎膜早破及子宮肌提前收縮［14］。近期研究發(fā)現(xiàn)，宮頸陰道分泌物中乳酸桿菌的減少與短宮頸有關(guān)，主要是由于在缺少乳酸桿菌下宮頸微生物破壞上皮細(xì)胞屏障、誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致了宮頸重塑［39］。除常見(jiàn)的GBS菌外，陰道分泌物中解脲衣原體、支原體、動(dòng)彎桿菌屬及加德菌屬等微生物均參與了宮頸重塑［14，52-53］。GDM孕婦易導(dǎo)致陰道分泌物中的菌群失調(diào)，誘導(dǎo)胎膜早破、子宮收縮及宮頸重塑，是早產(chǎn)的發(fā)病原因之一。

2.6 表觀(guān)遺傳改變

表觀(guān)遺傳學(xué)指DNA 序列在不發(fā)生改變的情況下基因表達(dá)發(fā)生的可遺傳改變，主要包含DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA 等，參與協(xié)調(diào)組織分化、發(fā)育及特異性基因表達(dá)。研究表明，多種組織細(xì)胞來(lái)源的基因組學(xué)變化在GDM 發(fā)病過(guò)程中起重要作用，并可對(duì)后代產(chǎn)生一定影響［54］。一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)黑人女性的研究發(fā)現(xiàn)，母體全血中CYTIP 和LINC00114基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化水平與早產(chǎn)相關(guān)，這種基因修飾的變化可能通過(guò)感染炎癥途徑，促進(jìn)子宮肌層的過(guò)早收縮來(lái)誘發(fā)早產(chǎn)的發(fā)生［55］。此外，對(duì)早產(chǎn)兒的臍帶血及臍帶組織的研究發(fā)現(xiàn)，DNA 甲基化在炎癥免疫方面起到突出的作用［56］。GDM孕婦攜帶經(jīng)基因修飾的遺傳物質(zhì)，可能通過(guò)促進(jìn)炎癥免疫反應(yīng)，導(dǎo)致分娩的提前發(fā)動(dòng)。

3 小 結(jié)

目前，許多關(guān)于預(yù)測(cè)因子與GDM孕婦早產(chǎn)之間存在關(guān)聯(lián)的研究，為臨床對(duì)該疾病的預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后等提供了可靠的依據(jù)。有明確早產(chǎn)預(yù)測(cè)意義的包括早產(chǎn)病史、妊娠中期短宮頸及陰道分泌物中fFN 檢測(cè)等，聯(lián)合多種診斷結(jié)果如fFN 和宮頸長(zhǎng)度可提高包括GDM 等高危因素導(dǎo)致的早產(chǎn)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。而對(duì)于高危GDM孕婦早產(chǎn)的預(yù)測(cè)手段中，高水平的糖化血紅蛋白及紊亂的脂肪因子提示著GDM孕婦存在著較高的早產(chǎn)危險(xiǎn)，其診斷價(jià)值及致病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。一些新型標(biāo)志物如外泌體、代謝物、脂質(zhì)、游離DNA、菌群和表觀(guān)遺傳改變等，通過(guò)增加炎癥、氧化應(yīng)激及破壞免疫反應(yīng)等促進(jìn)GDM孕婦子宮肌提前收縮、宮頸重塑及胎膜早破等導(dǎo)致早產(chǎn)，是GDM 孕婦早產(chǎn)良好的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)明確GDM 早產(chǎn)孕婦體內(nèi)這些新型標(biāo)志物的變化，進(jìn)而探索其潛在的發(fā)病機(jī)制。由于GDM孕婦早產(chǎn)相關(guān)研究較少，目前尚未明確有價(jià)值的生物標(biāo)志物。為保障臨床GDM 孕婦早產(chǎn)發(fā)生率，需進(jìn)一步研究GDM所致早產(chǎn)的預(yù)測(cè)新方法及其有效性。

綜上，GDM 孕婦早產(chǎn)增加了新生兒的病死率，為我國(guó)的醫(yī)療衛(wèi)生成本增添了負(fù)擔(dān)。利用高效的生物標(biāo)志物對(duì)GDM早產(chǎn)孕婦進(jìn)行早期預(yù)測(cè)和篩查，能夠及早發(fā)現(xiàn)GDM孕婦早產(chǎn)并進(jìn)行有效治療，是減少不良妊娠結(jié)局發(fā)生的有效手段，也是今后臨床上檢測(cè)GDM早產(chǎn)的趨勢(shì)和方向。因此，本文簡(jiǎn)要回顧了目前已發(fā)現(xiàn)的潛在GDM 早產(chǎn)生物標(biāo)志物及預(yù)測(cè)價(jià)值。未來(lái)還需要通過(guò)擴(kuò)大研究樣本量，以遴選出優(yōu)質(zhì)、高效的生物標(biāo)志物，并針對(duì)這些標(biāo)志物加強(qiáng)檢測(cè)技術(shù)手段革新、降低技術(shù)難度和提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度等方面的努力；另外，加強(qiáng)多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的研究，可能更有望建立一套方便快捷、敏感度和準(zhǔn)確度高的GDM孕婦早產(chǎn)的早期預(yù)測(cè)方法。