楊靜 田雪梅 雷海桃 呂建春 寧義菲

【摘 要】 強(qiáng)直性脊柱炎是一種主要影響中軸關(guān)節(jié)的遺傳性關(guān)節(jié)炎，中晚期可能會(huì)發(fā)生中軸關(guān)節(jié)的骨化，導(dǎo)致脊柱關(guān)節(jié)的強(qiáng)直與畸形。遺傳基因、炎癥、生物力學(xué)與強(qiáng)直性脊柱炎骨化的發(fā)生機(jī)制關(guān)系密切，且三者可能相互影響，共同促進(jìn)骨化的發(fā)生?；仡櫧陙韺?duì)強(qiáng)直性脊柱炎骨化的研究，發(fā)現(xiàn)遺傳基因的異常表達(dá)可激活骨化通路，進(jìn)而改變相關(guān)骨細(xì)胞正常的生理代謝過程，導(dǎo)致骨形成過度；而炎癥與骨化是否為2個(gè)獨(dú)立過程雖尚無定論，但一般認(rèn)為骨與關(guān)節(jié)附著點(diǎn)的炎癥可能加劇了骨化進(jìn)程；生物力學(xué)的異常負(fù)荷則會(huì)增加相關(guān)骨與關(guān)節(jié)的微損傷，加快炎癥進(jìn)展與軟骨骨化。因此，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)強(qiáng)直性脊柱炎骨化的機(jī)制，從異常的骨化基因、炎癥、生物力學(xué)等多角度綜合解讀強(qiáng)直性脊柱炎患者復(fù)雜的骨化機(jī)制有望成為未來強(qiáng)直性脊柱炎防治的關(guān)鍵。

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)直性脊柱炎；骨化；遺傳基因；炎癥；生物力學(xué)；研究進(jìn)展；綜述

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種主要影響中軸關(guān)節(jié)的遺傳性關(guān)節(jié)炎，其發(fā)病與人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）密切相關(guān)［1］。主要臨床表現(xiàn)為炎性腰背痛，外周關(guān)節(jié)、肌肉附著點(diǎn)的炎癥以及骨贅形成，持續(xù)的炎癥使AS患者的非鈣化組織繼發(fā)纖維化和鈣化，脊柱由下而上逐漸喪失柔軟度，甚至?xí)l(fā)展到像“竹節(jié)”一樣無法彎曲，這種在AS患者中軸關(guān)節(jié)發(fā)生的新骨形成現(xiàn)象被稱為骨化。我國AS患病率為0.20%～0.42%，患者HLA-B27陽性率為88.8%～89.4%［2］。除遺傳易感外，AS還與環(huán)境如地理位置、吸煙、感染以及腸道微生物等因素相關(guān)［2-4］。本病病理特征主要為慢性炎癥、骨質(zhì)破壞以及骨化，既往研究多關(guān)注炎癥所引起的早期炎性癥狀，治療也以抗炎為主，而對(duì)于后期由于骨化累及脊柱、骶髂關(guān)節(jié)形成骨贅或骨橋，導(dǎo)致患者致畸甚至致殘的研究較少。骨化作為AS重要的病理進(jìn)程，是影響預(yù)后及患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵因素，隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和患者對(duì)高質(zhì)量生活的現(xiàn)實(shí)要求，僅控制炎癥與疼痛已不能滿足患者的需求。如何進(jìn)一步控制骨化的發(fā)生與發(fā)展，防治因骨橋形成導(dǎo)致的殘疾，提高患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量成為當(dāng)前亟需解決的問題。基于此，為了進(jìn)一步明確骨化發(fā)生機(jī)制與其他生物學(xué)過程的相關(guān)性，本文將從骨化基因的異常表達(dá)、炎癥與骨化的關(guān)系，以及生物力學(xué)對(duì)骨化的作用3個(gè)方面進(jìn)行論述。

1 骨化基因的異常表達(dá)

AS發(fā)病與基因密切相關(guān)，90%的AS患者HLA-B27呈陽性。HLA-B27家族具有高度遺傳多態(tài)性，由328個(gè)等位基因和231個(gè)蛋白質(zhì)亞型組成，范圍從HLA-B27：01到HLA-B27：232，并與AS發(fā)病密切相關(guān)［2］。雖然HLA-B27與AS易感性明顯相關(guān)，但CORTES等［5］選取1537例AS患者，使用改良的Stoke強(qiáng)直性脊柱炎脊柱評(píng)分（mSASSS）通過頸腰椎的側(cè)位X線片評(píng)估放射學(xué)嚴(yán)重程度并進(jìn)行基因分型，研究影像學(xué)損傷嚴(yán)重程度的遺傳關(guān)聯(lián)，結(jié)果并未觀察到影像學(xué)嚴(yán)重程度與HLA-B27之間的關(guān)聯(lián)。KIM等［6］通過一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究368例HLA-B27陽性AS患者，根據(jù)HLA-B27陽性的攜帶狀態(tài)進(jìn)行分層，評(píng)估在2個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)收集的臨床和放射學(xué)參數(shù)與組間放射學(xué)進(jìn)展，其結(jié)果證明HLA-B27陽性在AS的影像學(xué)進(jìn)展中未發(fā)揮作用。以上結(jié)果顯示，HLA-B27與骨化放射成像嚴(yán)重程度、疾病活動(dòng)度和功能障礙指標(biāo)并無確切關(guān)聯(lián)，而是有其他相關(guān)AS易感基因或位點(diǎn)在AS骨化過程中發(fā)揮作用。

1.1 鼠進(jìn)行性強(qiáng)直蛋白人類同源物（ANKH） ANKH是小鼠ANK基因的人類同源物，有492個(gè)堿基對(duì)，是一種多通道跨膜蛋白，可將細(xì)胞內(nèi)焦磷酸鹽（PPI）運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外環(huán)，抑制細(xì)胞外PPI的積累和礦化。ANKH一旦發(fā)生變異會(huì)使細(xì)胞外PPI水平降低，導(dǎo)致羥基磷灰石結(jié)晶形成，引起骨化。實(shí)驗(yàn)研究表明，小鼠ANK的抑制通常使細(xì)胞外PPI水平過高，使小鼠脊柱僵硬，表現(xiàn)出與人類AS的礦化和骨骼強(qiáng)直癥狀相類似的表現(xiàn)［7］。而miR-17-5p可以通過直接靶向抑制ANKH基因調(diào)節(jié)骨化，減少成纖維細(xì)胞在AS進(jìn)展中分化為成骨細(xì)胞，減少骨化，緩解骶髂關(guān)節(jié)炎［8］。Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞分化，正常的ANKH通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，降低成纖維細(xì)胞活力，提高細(xì)胞凋亡水平，阻斷間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化進(jìn)程，從而抑制成纖維細(xì)胞的活力、礦化和骨化，若ANKH異常表達(dá)，則作用可能正好相反［9］。

1.2 PTGER4 PTGER4基因編碼的蛋白質(zhì)是G蛋白偶聯(lián)受體家族的成員，位于染色體5p13.1上，編碼產(chǎn)生前列腺素E2（PGE2）受體的E型前列腺素受體4（EP4）亞基，可誘導(dǎo)谷氨酰胺合成酶（GS）介導(dǎo)的腺苷酸環(huán)化酶的活化以及隨后細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的增加，EP4是4種E型前列腺素（EP）受體之一，可激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)通路，導(dǎo)致糖原合酶激酶-3的磷酸化，EP4受體的信號(hào)傳導(dǎo)增加可影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活

性［10-11］。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，EP4受體激動(dòng)劑可以增強(qiáng)培養(yǎng)的鼠顱骨成骨細(xì)胞的分化，PGE2 EP4A還增加了骨鈣素mRNA水平的表達(dá)，增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化作用［12］，也可以增強(qiáng)家兔腰椎融合模型中骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-2的骨誘導(dǎo)活性進(jìn)而加快脊柱融合［13］。在環(huán)氧合酶-2（COX-2）基因敲除小鼠實(shí)驗(yàn)中，小鼠骨折愈合顯著受損，EP4受體可促進(jìn)骨折愈合，顯示了PTGER4在成骨細(xì)胞活性中的重要性，而非甾體抗炎藥可降低EP4受體的活性，展示其可能對(duì)AS具有抗骨化的能力［14］。

1.3 微小RNA（miRNA） miRNA是一種長度為20～22 bp的高度保守的小分子非編碼RNA，通過與信使RNA（mRNA）中的3'-末端翻譯區(qū)域結(jié)合調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性，并通過識(shí)別同源序列和干擾轉(zhuǎn)錄，翻譯或表觀遺傳過程控制基因表達(dá)［15］。Dickkopf-1（DKK-1）是一種分泌蛋白，可阻斷Wnt信號(hào)向胞內(nèi)的傳遞，控制成骨細(xì)胞的分化，Wnt蛋白與DKK-1之間的平衡共同維持著骨代謝的穩(wěn)態(tài)，而miR-29a可作為AS的特異性miRNA下調(diào)DKK-1表達(dá)，通過促進(jìn)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化［16］，與之相反，miR-204-5p通過靶向調(diào)節(jié)Notch2信號(hào)通路抑制AS韌帶成纖維細(xì)胞中Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2和骨鈣素的表達(dá)，可中止成纖維細(xì)胞向成骨分化的過程［17］。其他研究也證實(shí)miRNA可通過影響成骨通路（wnt/β-catenin及BMP/Smads信號(hào)通路）與破骨相關(guān)機(jī)制（破骨細(xì)胞）等方面影響AS骨化的發(fā)生［18］。

2 炎癥與骨化的相互作用

上述多種骨形成相關(guān)基因的異常表達(dá)，提示AS不僅僅是與脊柱、關(guān)節(jié)相關(guān)的炎性疾病，同時(shí)也是一種骨代謝異常性疾病。通常觀念會(huì)認(rèn)為炎癥會(huì)繼發(fā)鈣化和骨形成，并伴有骨質(zhì)破壞，使脊柱融合，柔韌性喪失而導(dǎo)致強(qiáng)直，但研究表明，包括非甾體抗炎藥、腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑和白細(xì)胞介素（IL）-17抑制劑在內(nèi)的抗炎治療并不會(huì)減緩AS的影像學(xué)骨化進(jìn)展［19-20］。炎癥與骨化的關(guān)系仍存在不同的觀點(diǎn)，主要是炎癥繼發(fā)骨化與炎癥與骨化過程相對(duì)獨(dú)立兩個(gè)觀點(diǎn)的爭論，值得進(jìn)一步探討。

2.1 炎癥影響骨化 傳統(tǒng)學(xué)術(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，AS進(jìn)程中炎癥會(huì)影響骨代謝過程，導(dǎo)致成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的紊亂，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松與骨化。YU等［21］研究證實(shí)，AS肌肉附著點(diǎn)炎癥導(dǎo)致纖維軟骨周圍淋巴細(xì)胞浸潤，使滑膜關(guān)節(jié)與軟骨結(jié)合處過度至新骨形成。IL-22在AS患者的關(guān)節(jié)和組織中升高，可在炎癥發(fā)生背景下誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化和新骨形成［22］。相關(guān)影像學(xué)研究也證明，AS患者中炎癥與新骨形成雖并不完全一致，但MRI成像顯示在發(fā)生炎癥的錐體邊緣更易出現(xiàn)骨硬化或者骨贅形成，抑制脊柱炎癥和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷［23］。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥可以促進(jìn)骨誘導(dǎo)蛋白（Wnt蛋白）的表達(dá)，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，使骨突關(guān)節(jié)強(qiáng)直和脊柱韌帶鈣化，間接引導(dǎo)附著點(diǎn)處的病理性新骨形

成［24］。SIEPER等［25］在先前研究的基礎(chǔ)上將AS骨化的發(fā)生歸結(jié)為以下3步：①骨與關(guān)節(jié)出現(xiàn)急性炎癥；②炎癥使軟骨和骨發(fā)生侵蝕性結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨質(zhì)缺損，疏松的纖維修復(fù)性組織填充骨缺損病灶；③病灶中的修復(fù)組織骨化，韌帶骨贅形成。這些情況尤其發(fā)生在殘留少量炎癥的組織中，MRI研究亦表明，炎癥侵犯部位骨沉積頻率高于沒有炎癥的區(qū)域［26］。上述研究均表明，炎癥影響骨化的發(fā)生，但隨著對(duì)骨化相關(guān)機(jī)制了解的深入，越來越多的研究結(jié)果表明，炎癥繼發(fā)骨化的觀點(diǎn)并不能完全解釋骨化的復(fù)雜形成機(jī)制。

2.2 炎癥與骨化過程相對(duì)獨(dú)立 隨著骨化與炎癥相關(guān)性的研究日益深入，研究者發(fā)現(xiàn)炎癥與骨化并不是直接的因果關(guān)系，而是相對(duì)獨(dú)立、互相影響的關(guān)系。有研究者觀察AS患者經(jīng)TNF-α治療后，在隨訪中發(fā)現(xiàn)無論是否出現(xiàn)炎性癥狀，椎骨邊緣都會(huì)形成輕重不一的骨贅，TNF-α抑制劑對(duì)延緩AS的影像學(xué)進(jìn)展沒有顯著影響［27］。利用HLA-B27/人β2m雙轉(zhuǎn)基因大鼠模型所產(chǎn)生的脊柱關(guān)節(jié)炎，研究發(fā)現(xiàn)骨破壞和骨增殖的存在并不支持炎癥消退后修復(fù)性重塑［28］。且在運(yùn)用TNF抑制劑治療AS患者的研究中，發(fā)現(xiàn)早期開始TNF抑制治療會(huì)減緩AS患者的骨化進(jìn)展，但晚期運(yùn)用的患者則獲益不大，甚至產(chǎn)生相反的作用，提示骨化的發(fā)生不僅僅與炎癥有因果關(guān)系，而且有更深層次的機(jī)制影響［29］。以上研究均表明炎癥與新骨的形成是相對(duì)獨(dú)立的甚至是同時(shí)進(jìn)行的?；诖?，研究者繼續(xù)探索炎癥與骨化之間的關(guān)系，分別提出了“附著點(diǎn)應(yīng)激假說”和“TNF制動(dòng)學(xué)說”。附著點(diǎn)應(yīng)激假說將肌肉附著點(diǎn)處的微損傷或細(xì)胞應(yīng)激看作疾病的啟動(dòng)開關(guān)，進(jìn)而激活BMP信號(hào)通路，使促炎因子急劇增加，引發(fā)肌肉附著點(diǎn)炎癥，也可由BMP和Wnt信號(hào)通路介導(dǎo)而激活間充質(zhì)干細(xì)胞，發(fā)生軟骨內(nèi)骨化，促進(jìn)新骨形成，本學(xué)說認(rèn)為炎癥與骨化在分子機(jī)制上是獨(dú)立且同時(shí)發(fā)生的，早期抑制炎癥并不能減輕后續(xù)的骨化［30］。“TNF制動(dòng)學(xué)說”則認(rèn)為TNF-α拮抗劑可以有效抑制DKK-1的表達(dá)和破骨細(xì)胞的活化及Wnt信號(hào)通路和其他生長因子的激活，促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成活化，增加新骨的形成，表明TNF-α很可能是抑制新骨形成的一個(gè)“分子閘”，而阻斷TNF-α不能抑制起止點(diǎn)處新骨形成的發(fā)生，提示炎癥與骨化在一定程度上是兩個(gè)獨(dú)立的過程［31-32］。

3 生物力學(xué)對(duì)骨化的作用

AS骨化最常發(fā)生的部位在骶髂關(guān)節(jié)和脊柱關(guān)節(jié)，而這些軸向關(guān)節(jié)既承受體重帶來的壓力，又要在身體活動(dòng)時(shí)保持骨盆和軀干的平衡，承受肌腱和韌帶順應(yīng)其長度拉伸產(chǎn)生張力以及扭轉(zhuǎn)腰背時(shí)產(chǎn)生的剪切應(yīng)力，而肌筋膜組織附著在這些關(guān)節(jié)上，允許被動(dòng)和主動(dòng)張力的傳遞，提供穩(wěn)定的支持并幫助控制運(yùn)動(dòng)，是重要的生物力學(xué)應(yīng)力部位［33］。當(dāng)AS患者持續(xù)受到相關(guān)機(jī)械應(yīng)力影響時(shí)，椎體曲度異常，骨盆為保持平衡發(fā)生攣縮，膝關(guān)節(jié)代償性屈曲，使人體重心前移，長期軸向超負(fù)荷會(huì)增加骶髂關(guān)節(jié)和脊柱關(guān)節(jié)的微損傷，易導(dǎo)致無菌性滑膜炎，加快關(guān)節(jié)破壞和晚期軟骨骨化［34］。研究發(fā)現(xiàn)，體力工作型AS患者中，機(jī)械應(yīng)力放大了軸向炎癥，并可能對(duì)骨骼的形成產(chǎn)生單獨(dú)的影響，從而加快患者的畸形［35］。低負(fù)荷治療研究表明，通過上調(diào)miR-103的表達(dá)，抑制機(jī)械信號(hào)通路并抑制參與骨形成的經(jīng)典Wnt/β-catenin通路，延緩AS小鼠附著點(diǎn)炎的骨化，證實(shí)機(jī)械負(fù)荷與骨化呈正相關(guān)［36］。

究其原因，有學(xué)者提出“先天性軸向肌筋膜肌張力過高假說”，軸向肌筋膜張力是一種先天性多態(tài)性狀，獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制，對(duì)穩(wěn)定平衡有重要貢獻(xiàn)。而軸向肌肉緊張，軸向肌筋膜張力過高被假設(shè)為一種潛在的過度多態(tài)性狀，也被稱為“弓弦征”，能使慢性生物力學(xué)過載，放大肌腱部位的應(yīng)力［37-38］。另外一些研究者將新骨形成歸因?yàn)檠装Y，最初的生物力學(xué)負(fù)荷可能誘導(dǎo)炎癥的發(fā)作，從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失。不穩(wěn)定的骨質(zhì)又成為新的生物力學(xué)壓力，進(jìn)而迫使機(jī)體為保持穩(wěn)定啟動(dòng)骨化機(jī)制，促進(jìn)骨形成［39］。綜上，生物力學(xué)對(duì)骨化具有放大與激活的作用，并為AS患者骨化機(jī)制提供了一個(gè)解釋，但對(duì)于生物力學(xué)與炎癥和新骨形成的關(guān)系及機(jī)制仍有待研究。

4 小 結(jié)

綜上所述，不同研究者從多個(gè)角度闡述AS骨化的相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)骨化的發(fā)生與遺傳基因的異常表達(dá)、肌肉附著點(diǎn)炎癥以及生物力學(xué)關(guān)系密切。遺傳基因的異常表達(dá)激活骨化通路，改變相關(guān)骨細(xì)胞正常的生理代謝過程，導(dǎo)致過度骨形成，而炎癥與骨化是否為兩個(gè)獨(dú)立過程雖尚無定論，但骨與關(guān)節(jié)附著點(diǎn)的炎癥可能加劇了骨化進(jìn)程，生物力學(xué)的異常負(fù)荷則會(huì)增加相關(guān)骨與關(guān)節(jié)的微損傷，加快炎癥進(jìn)展與軟骨骨化。然而，目前對(duì)于AS骨化研究仍然存在許多問題，一方面，AS并非單基因疾病，在全基因組關(guān)聯(lián)研究中仍然不斷發(fā)現(xiàn)新的易感基因，而現(xiàn)階段對(duì)于導(dǎo)致骨化基因的研究仍是冰山一角，有限的基因圖譜阻礙了下游相關(guān)信號(hào)通路及分子機(jī)制的研究；另一方面，炎癥與骨化的關(guān)系有極大爭議，骨化通路是否與炎癥通路或其他理化機(jī)制如生物力學(xué)之間相關(guān)仍然不清楚。這些都提示要從異常的骨化基因以及多角度綜合解讀AS患者復(fù)雜的骨化機(jī)制。

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收稿日期：2023-03-15；修回日期：2023-04-27