吳琪 秦桂福 鄭毅 宋玉

【摘 要】目的：觀察十全育真湯對(duì)早期活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎患者疾病活動(dòng)指標(biāo)、Th17/Treg相關(guān)細(xì)胞因子、Th17/Treg細(xì)胞百分比，及相關(guān)基因RORC、FoxP3 mRNA表達(dá)的影響，初步從分子水平探討十全育真湯治療強(qiáng)直性脊柱炎的機(jī)制。方法：將60例強(qiáng)直性脊柱炎患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組30例。治療組給予十全育真湯治療，對(duì)照組給予柳氮磺吡啶腸溶片治療。對(duì)2組患者治療前后疾病活動(dòng)指標(biāo)、Th17/Treg相關(guān)細(xì)胞因子水平、Th17及Treg亞群占CD4+T細(xì)胞百分比、RORC和

FoxP3mRNA基因表達(dá)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：治療后，2組視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎總體指數(shù)（BAS-G）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8、IL-17均明顯降低，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-10水平均顯著升高（P < 0.05或

P < 0.01）；除BASDAI外，治療組上述指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05或P < 0.01）。治療后，2組Th17亞群

CD4+CD45RO+CCR6+細(xì)胞百分比均明顯降低，治療組Treg亞群CD4+CD25+FoxP3+細(xì)胞百分比明顯升高

（P < 0.05或P < 0.01）；且治療組均優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05或P < 0.01）。治療后，2組RORC mRNA表達(dá)

顯著下降，F(xiàn)oxP3 mRNA表達(dá)顯著升高（P < 0.05或P < 0.01）；且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05或P < 0.01）。結(jié)論：十全育真湯可顯著控制早期活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎炎癥，減輕臨床癥狀，其機(jī)制可能與抑制促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17）表達(dá)，促進(jìn)抑炎因子（TGF-β、IL-10）釋放，通過抑制RORC基因表達(dá)，促進(jìn)FoxP3基因表達(dá)，調(diào)整Th17/Treg細(xì)胞數(shù)量，糾正Th17/Treg免疫失衡有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 強(qiáng)直性脊柱炎；早期；活動(dòng)性；十全育真湯；Th17/Treg細(xì)胞；免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)

Effect of Shiquan Yuzhen Tang（十全育真湯）on Th17/Treg Cell Balance in Peripheral Blood of Patients with Early Active Ankylosing Spondylitis

WU Qi，QIN Gui-fu，ZHENG Yi，SONG Yu

【ABSTRACT】Objective：To observe the effect of Shiquan Yuzhen Tang（十全育真湯）on disease

activity indicators，Th17/Treg related cytokines，Th17/Treg cell percentage，and expression of related genes RORC and FoxP3 mRNA in patients with early active ankylosing spondylitis，and preliminary explore the mechanism of Shiquan Yuzhen Tang in treating ankylosing spondylitis at the molecular level.Methods：Sixty patients

with ankylosing spondylitis were randomly divided into a treatment group and a control group，with

30 cases in each group.The treatment group was treated with Shiquan Yuzhen Tang，while the control group was treated with sulfasalazine enteric coated tablets.Statistical analysis was conducted on disease activity indicators，levels of Th17/Treg related cytokines，percentage of Th17

and Treg subsets in CD4+ T cells，and expre-

ssion of RORC and FoxP3 mRNA genes before and after treatment in both groups.Results：After treatment，VAS，BASDAI，BASFI，BAS-G，ESR，CRP，TNF- α，IL-6，IL-8，IL-17 were significantly reduced，and TGF-β and the levels of IL-10 significantly increased（P < 0.05 or P < 0.01）.Except BASDAI，the above indicators in the treatment group were better than those in the control group（P < 0.05 or P < 0.01）.After treatment，the percentage of CD4+CD45RO+CCR6+ in the Th17 subgroup decreased significantly in both groups，while the percentage of CD4+CD25+FoxP3+ in the Treg subgroup increased significantly in the treatment group（P < 0.05

or P < 0.01）;and the treatment group was better than the control group（P < 0.05 or P < 0.01）.After treatment，the expression of RORC mRNA decreased significantly in both groups，while the expression of FoxP3 mRNA increased significantly（P < 0.05 or P < 0.01）;and the treatment group was superior to the control group（P < 0.05 or P < 0.01）.Conclusion：Shiquan Yuzhen Tang can significantly control the inflammation of early active ankylosing spondylitis and alleviate clinical symptoms，and its mechanism may be related to the inhibition of inflammatory factors（TNF-α，IL-6，IL-8，IL-17）expression，promoting the release of anti-inflammatory factors TGF-β and IL-10，promoting FoxP3 gene expression by inhibiting RORC gene expression，adjusting Th17/Treg cell count，and correcting Th17/Treg immune imbalance.

【Keywords】 ankylosing spondylitis;early;activity;Shiquan Yuzhen Tang（十全育真湯）;Th17/Treg cells;

immune homeostasis regulation

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）好發(fā)于40歲以下青壯年男性，國內(nèi)發(fā)病率為0.23%［1］。

由于本病早期臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，晚期出現(xiàn)不可逆性脊柱融合僵直是青壯年致殘的重要原因［2］，有報(bào)道提示早期干預(yù)是治療AS的關(guān)

鍵［3-4］。目前，治療目的不再是單純地緩解癥狀，而是阻止疾病發(fā)展［5］。研究發(fā)現(xiàn)，輔助性T細(xì)胞17

（Th17）/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）比例失衡在AS發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，調(diào)整Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞亞群的免疫格局成為治療AS的重要靶點(diǎn)［6］。

十全育真湯出自張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，主治陰虛勞熱，為氣陰兩傷兼血瘀型虛勞而設(shè)，“虛”與“瘀”為其主要病機(jī)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，十全育真湯具有抗腫瘤、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫功能，清除氧自由基等作用［7-8］。本研究測(cè)定血清中Th17相關(guān)細(xì)胞因子含量，檢測(cè)外周血Th17/Treg細(xì)胞表型比例，研究十全育真湯對(duì)RORC、FoxP3 mRNA表達(dá)的影響，探討其對(duì)Th17/Treg免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)控作用，為十全育真湯臨床治療AS提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年1月在湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院就診的早期活動(dòng)性AS患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組30例。治療組男18例，女12例；年齡18～56歲，平均（37.85±8.36）歲；病程1～6年，平均（2.61±0.94）年。對(duì)照組男16例，女14例；年齡20～58歲，平均（39.43±6.52）歲；病程1～

8年，平均（3.42±0.63）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1984年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)［9］，活動(dòng)期按照2009年國際脊柱關(guān)節(jié)炎協(xié)會(huì)ASDAS疾病活動(dòng)度

標(biāo)準(zhǔn)［10］。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入組前1周停用非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥和生物制劑等；③患者自愿且簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期、哺乳期婦女或有生育要求者；②疾病晚期脊柱強(qiáng)直、嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形者；③合并急性眼炎需用腎上腺皮質(zhì)激素治療者；④合并有心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

2 方 法

2.1 治療方法 治療組給予十全育真湯，藥物組成：野臺(tái)參12 g、生黃芪12 g、生山藥12 g、知母12 g、玄參12 g、生龍骨（搗細(xì)）12 g、生牡蠣（搗細(xì)）12 g、丹參6 g、三棱4.5 g、莪術(shù)4.5 g。煎液由湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科提供。每日1劑，分早、晚溫服。對(duì)照組給予柳氮磺吡啶腸溶片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批號(hào)309378，規(guī)格

0.25 g），每次1 g，每日2次，口服。2組均以

2周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

2.2 AS疾病活動(dòng)指標(biāo)測(cè)定 觀察治療前后AS患者疾病活動(dòng)指標(biāo)，包括視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、Bath強(qiáng)直性脊柱炎活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎功能指數(shù)（BASFI）、Bath強(qiáng)直性脊柱炎總體指數(shù)（BAS-G）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）和

C反應(yīng)蛋白（CRP）。

2.3 ELISA法檢測(cè)血清炎性細(xì)胞因子含量 研究對(duì)象清晨空腹采集外周靜脈血4 mL，離心機(jī)以3000 r·min-1離心10 min，離心半徑8 cm，收集培養(yǎng)上清，按照試劑盒說明書操作，最后用酶標(biāo)儀450 nm測(cè)OD值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算上清液中TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17、TGF-β、IL-10的含量。

2.4 流式細(xì)胞表面抗原檢測(cè) 分離外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMCs），PBS洗滌后以2×106細(xì)胞濃度重懸，取100 mL細(xì)胞懸液，加入FITC標(biāo)記的抗人CD4抗體、APC標(biāo)記的抗人CCR6抗體、APC標(biāo)記的抗人CD25抗體和PE標(biāo)記CD45RO、FoxP3抗體，4 ℃共育30 min，用PBS洗去游離的抗體重懸，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)Th17

表型CD4+CD45RO+CCR6+和Treg表型CD4+CD25+

FoxP3+ T細(xì)胞的比例。

2.5 實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)RORC、FoxP3 mRNA表達(dá)量 血液樣本按1∶3加入紅細(xì)胞裂解液，裂解后，按照Trizol法提取總RNA，逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，反應(yīng)條件：50 ℃逆轉(zhuǎn)錄15 min；

85 ℃滅活逆轉(zhuǎn)錄酶5 s；4 ℃保持10 min。將cDNA用無菌ddH2O做8倍稀釋后進(jìn)行PCR擴(kuò)增，反應(yīng)體系（20 μL）：cDNA 4 μL，正向引物

（10 μmmol·L-1）、反向引物（10 μmmol·L-1）各0.4 μL，SYBR Green Master Mix 10 μL，50×ROX Reference Dye2 0.4 μL，H2O 4.8 μL。反應(yīng)條件：95 ℃預(yù)變性10 min；95 ℃變性15 s，

60 ℃退火延伸60 s，共循環(huán)40次。采用QuantStudioTM Real-Time PCR Software v1.1軟件繪制溶解曲線，以GAPDH為內(nèi)參，按2-ΔΔCt法計(jì)算RORC、FoxP3 mRNA的表達(dá)水平，并以正常對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算相對(duì)表達(dá)量。引物序列及產(chǎn)物長度見表1。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以

P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組患者治療前后疾病活動(dòng)指標(biāo)比較 治療后，2組VAS評(píng)分、BASDAI、BASFI、BAS-G、ESR、CRP較治療前均明顯下降（P < 0.05或

P < 0.01）；且治療組VAS評(píng)分、BASFI、BAS-G、

ESR、CRP降低較對(duì)照組更明顯（P < 0.05或

P < 0.01）。見表2。

3.2 2組患者治療前后Th17/Treg相關(guān)細(xì)胞因子水平比較 治療后，2組TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17水平較治療前明顯降低，治療組TGF-β、IL-10水平較治療前明顯升高（P < 0.05或P < 0.01）；且治療組TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17、TGF-β、IL-10水平與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05或P < 0.01）。見表3。

3.3 2組患者治療前后外周血Th17及Treg亞群占CD4+T細(xì)胞百分比比較 Th17檢測(cè)方案包括FITC-CD4、PE-CD45RO、APC-CCR6，Treg檢測(cè)方案包括FITC-CD4、APC-CD25、PE-FoxP3，利用FSC/SSC雙參數(shù)散點(diǎn)圖圈出淋巴細(xì)胞，設(shè)P1門。經(jīng)過流式檢測(cè)結(jié)果顯示，與治療前比較，對(duì)照組Th17亞群細(xì)胞百分比明顯降低（P < 0.05），而對(duì)于Treg亞群的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療組Th17亞群細(xì)胞百分比明顯降低，Treg亞群細(xì)胞百分比明顯升高（P < 0.05或P < 0.01）。與對(duì)照組治療后比較，治療組Th17亞群細(xì)胞百分比降低更明顯，Treg亞群細(xì)胞百分比升高更明顯（P < 0.05或P < 0.01）。見表4。

3.4 2組患者治療前后Th17/Treg相關(guān)基因表達(dá)比較 治療后，2組RORC mRNA表達(dá)明顯降低，F(xiàn)oxP3 mRNA表達(dá)明顯升高（P < 0.05或P < 0.01）；與對(duì)照組比較，治療組RORC mRNA表達(dá)水平更低，F(xiàn)oxP3 mRNA表達(dá)水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

4 討 論

Th17來源于初始CD4+T細(xì)胞的Th細(xì)胞亞群，可分泌多種炎性細(xì)胞因子，如IL-17、IL-6、IL-21、

TNF-α，廣泛參與炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)多種免疫性疾病及炎性疾病的持續(xù)和發(fā)展［11］。

Treg細(xì)胞是一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的CD4+T細(xì)胞亞群，通過分泌TGF-β、IL-10加強(qiáng)免疫抑制因子表達(dá)，使致炎因子和免疫抗體分泌減少發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［12］。AS是一種慢性進(jìn)行性炎性疾病，炎癥是AS發(fā)展過程中的初始典型病理改變［13］。研究提示，AS的發(fā)生與免疫失調(diào)引起的促炎因子大量釋放及抑制炎癥因子釋放不足有關(guān)［14］。研究證實(shí)，部分中藥及中藥復(fù)方可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能網(wǎng)絡(luò)平衡、干預(yù)炎癥介質(zhì)、影響免疫細(xì)胞分化、介導(dǎo)免疫應(yīng)答過程等多環(huán)節(jié)發(fā)揮抗炎作用［15-16］。本研究結(jié)果顯示，與本組治療前比較，十全育真湯治療后TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17明顯降低，而TGF-β、IL-10明顯升高，提示該方可能具有調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的作用。與柳氮磺吡啶腸溶片治療后相比，十全育真湯治療后降低VAS、BASFI、BAS-G、ESR、CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17更明顯，且能明顯升高TGF-β、IL-10水平，提示十全育真湯可顯著控制早期活動(dòng)性AS炎癥、減輕臨床癥狀，在AS治療中有一定潛力。

Th17細(xì)胞表型為CD4+CD45RO+CCR6+，初始CD4+T細(xì)胞被TCR信號(hào)活化，通過TGF-β和IL-6的誘導(dǎo)協(xié)同作用，驅(qū)動(dòng)CD4+T細(xì)胞表面高表達(dá)IL-23R，趨化因子CCR6及特征性轉(zhuǎn)錄因子

RORC［17-18］。通過IL-23R信號(hào)通路激活STAT3，協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子IRF4和BATF共同參與RORC基因表達(dá)。Treg免疫表型為CD4+CD25+FoxP3+，根據(jù)Treg的來源不同，主要為2種亞型：天然性T細(xì)胞（nTreg）和獲得性T細(xì)胞（iTreg）。nTreg通過激活TCR/CD3復(fù)合物和CD28介導(dǎo)的共刺激信號(hào)在胸腺中發(fā)育成熟并釋放，iTreg可通過分泌抑制性細(xì)胞因子IL-10、TGF-β抑制免疫活

化［19-20］。研究表明，Th17/Treg細(xì)胞數(shù)量在AS患者外周血中與健康者有差別，AS患者存在Th17/Treg平衡失調(diào)，細(xì)胞格局向Th17偏移［21-22］。本研究結(jié)果顯示，與柳氮磺吡啶腸溶片比較，十全育真湯降低Th17亞群細(xì)胞百分比更明顯，且顯著升高Treg亞群細(xì)胞百分比，提示十全育真湯可能通過增加Treg細(xì)胞數(shù)量并減少Th17數(shù)量，使Th17/Treg向Treg一側(cè)漂移，糾正Treg/Th17失衡，達(dá)到調(diào)節(jié)AS免疫紊亂，恢復(fù)免疫功能平衡的作用；RORC mRNA表達(dá)水平更低，且FoxP3 mRNA表達(dá)水平更高，說明十全育真湯可通過抑制RORC基因表達(dá)，促進(jìn)FoxP3基因表達(dá)，使Th17/Treg亞群細(xì)胞趨于平衡。

綜上所述，十全育真湯可顯著控制早期活動(dòng)性AS炎癥，減輕臨床癥狀，在AS治療中有一定潛力。其機(jī)制可能與抑制促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17）表達(dá)，促進(jìn)抑炎因子（TGF-β、IL-10）

釋放；通過抑制RORC基因表達(dá)，促進(jìn)FoxP3基因表達(dá)，調(diào)整Th17/Treg細(xì)胞數(shù)量，糾正Th17/Treg免疫失衡有關(guān)。

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收稿日期：2023-02-11；修回日期：2023-03-27