李 靖 尤慧敏 付文江 李 鋒 陳 蘭

奧馬珠單抗是一種高度人源化的抗免疫球蛋白E（IgE）單克隆抗體，在中重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、蕁麻疹、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）等慢性過(guò)敏性疾病中發(fā)揮出極大的控制作用，于2018年3 月正式在我國(guó)投入臨床應(yīng)用，開(kāi)啟了靶向免疫治療的新時(shí)代。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)及相關(guān)指南，對(duì)奧馬珠單抗的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及未來(lái)展望詳細(xì)闡述，為以?shī)W馬珠單抗為代表的新型生物制劑在今后臨床中的合理應(yīng)用和普及提供理論依據(jù)。

1 奧馬珠單抗作用機(jī)制

IgE 可介導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致過(guò)敏性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、慢性蕁麻疹的急性發(fā)作與控制不佳，是啟動(dòng)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的核心因素。慢性過(guò)敏性疾病往往存在異常激活的IgE 通路，伴有游離IgE 水平升高。奧馬珠單抗能結(jié)合游離的IgE，從而直接阻斷IgE 與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞表面的IgE 受體結(jié)合，抑制細(xì)胞活化，使后續(xù)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)也受到阻斷。同時(shí)，當(dāng)效應(yīng)細(xì)胞表面的高親和力IgE 受體無(wú)法與游離IgE 結(jié)合時(shí)，受體會(huì)被內(nèi)吞而減少，降低了細(xì)胞表面的高親和力受體表達(dá)，最后使效應(yīng)細(xì)胞脫敏[1]。

2 奧馬珠單抗在慢性過(guò)敏性疾病中的應(yīng)用

2.1 過(guò)敏性哮喘 支氣管哮喘是由多種炎性細(xì)胞參與的氣道慢性炎癥，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的呼吸困難、胸悶、咳嗽等癥狀，具有氣道高反應(yīng)及可逆性氣流受限的特點(diǎn)。而過(guò)敏性哮喘是其中重要的表型之一，我國(guó)2/3 以上哮喘患者均為過(guò)敏性哮喘，在兒童哮喘中占比更高，達(dá)80%以上[2]。目前，我國(guó)支氣管哮喘的總體控制水平并不樂(lè)觀，如診治不及時(shí)、不規(guī)范，隨著病程的延長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)氣道重塑，演變?yōu)椴豢赡鏆饬魇芟?，?huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也會(huì)造成醫(yī)療資源的額外消耗，增加社會(huì)和個(gè)體經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)哮喘的治療藥物分為控制性藥物，需每天規(guī)律維持使用以使哮喘得到長(zhǎng)期控制，包括吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）、長(zhǎng)效β2 受體激動(dòng)劑（LABA）、白三烯調(diào)節(jié)劑等；緩解性藥物包括全身糖皮質(zhì)激素、短效吸入β2 受體激動(dòng)劑、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿等藥物，在哮喘急性發(fā)作時(shí)按需使用[3]。傳統(tǒng)治療旨在抑制哮喘患者的慢性氣道炎癥，而異常激活的IgE 免疫通路才是氣道炎癥的根本原因，目前仍有一部分中-重度過(guò)敏性哮喘患者在規(guī)律聯(lián)合使用ICS 和LABA 下癥狀仍控制不佳。隨著新型分子靶向藥物陸續(xù)投入臨床試驗(yàn)，奧馬珠單抗成為在抗哮喘之路上首個(gè)研發(fā)的抗IgE 單克隆抗體，具有高度人源化、高度親和力和高度特異性的特點(diǎn)，開(kāi)啟了過(guò)敏性哮喘靶向免疫治療的新紀(jì)元，在2003年經(jīng)美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于成人和6 歲以上兒童中-重度持續(xù)性過(guò)敏性哮喘的治療[4]。

在哮喘患者的氣道內(nèi)有較多細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是主要成分之一，與哮喘的氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑密切相關(guān)。一項(xiàng)小樣本臨床研究中表明，嚴(yán)重過(guò)敏性哮喘經(jīng)奧馬珠單抗治療1年后能使支氣管肺泡灌洗液中MMP-2、MMP-9 濃度下調(diào)，從而使氣道上皮網(wǎng)狀基底膜厚度下降，延緩氣道重塑[5]。另一項(xiàng)大型回顧性研究中，納入接受奧馬珠單抗治療至少8 年的哮喘患者，記錄患者在治療前、治療后6 個(gè)月及之后每年的肺功能水平、哮喘控制水平、口服糖皮質(zhì)激素（OCS）劑量及哮喘急性發(fā)作程度，結(jié)果表明經(jīng)奧馬珠單抗治療后，哮喘癥狀控制持續(xù)穩(wěn)定，顯著改善肺功能，且能減少ICS 和OCS 的使用劑量[6]。奧馬珠單抗組在冬季的急性發(fā)作例數(shù)（2 例）明顯少于安慰劑組（21 例），而不良事件和嚴(yán)重不良事件在兩組中無(wú)明顯差異[7]。2019 年發(fā)布的《中國(guó)過(guò)敏性哮喘診治指南》中調(diào)整了控制性藥物治療的推薦順序，在3 ～4 級(jí)治療中，對(duì)于ICS 聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管舒張劑治療下仍不能有效控制的哮喘患者，可考慮疊加奧馬珠單抗等抗IgE 藥物治療，在第5 級(jí)治療中抗IgE 單克隆抗體的使用優(yōu)先級(jí)高于低劑量OCS 治療[8]。

2.2 變應(yīng)性鼻炎 變應(yīng)性鼻炎是一種暴露于過(guò)敏原后主要由IgE 介導(dǎo)的非感染性慢性鼻黏膜炎癥，根據(jù)癥狀發(fā)作頻率及過(guò)敏原的不同，分為常年性、季節(jié)性兩類。其發(fā)病機(jī)制與過(guò)敏性哮喘相似，過(guò)敏原的吸入誘導(dǎo)局部鼻黏膜及區(qū)域引流淋巴結(jié)產(chǎn)生特異性IgE，與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞表面的高親和力IgE 受體結(jié)合，形成致敏狀態(tài)，當(dāng)再次接觸過(guò)敏原后，過(guò)敏原和結(jié)合在肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE 結(jié)合，活化細(xì)胞，釋放大量白三烯、組胺等炎性介質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生，引起鼻黏膜血管擴(kuò)張和腺體分泌，出現(xiàn)流清涕、鼻癢、噴嚏等鼻部卡他癥狀。變應(yīng)性鼻炎與哮喘同屬于性質(zhì)相似但部位不同的炎癥性疾病，部分患者往往會(huì)合并支氣管哮喘，應(yīng)按照“同一氣道、同一疾病”的原則進(jìn)行規(guī)范化管理[9]。

雖然奧馬珠單抗目前在我國(guó)未被批準(zhǔn)用于單純變應(yīng)性鼻炎的治療，但有報(bào)道表明奧馬珠單抗能有效阻斷常年性過(guò)敏性鼻炎患者因季節(jié)性抗原誘發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞募集和組織浸潤(rùn)，減輕局部非感染性炎癥反應(yīng)[10]。在季節(jié)性鼻炎患者中，相比于標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，在花粉季節(jié)到來(lái)兩周前單次應(yīng)用奧馬珠單抗后能更有效控制癥狀，且能減少緩解過(guò)敏癥狀藥物的使用劑量[11]。既往一項(xiàng)Meta 分析顯示，奧馬珠單抗能顯著改善兒童、成人過(guò)敏性鼻炎的鼻部、眼部癥狀，且能減少其他治療藥物的劑量，提高生活質(zhì)量[12]。一項(xiàng)奧馬珠單抗長(zhǎng)療程治療重度持續(xù)性變應(yīng)性鼻炎合并未完全控制的重度哮喘患者的前瞻性研究，11 例患者接受每4 周皮下注射奧馬珠單抗治療持續(xù)36 個(gè)月，最終共有10 例患者完成了研究，鼻部癥狀、哮喘控制測(cè)試表及肺功能均有明顯改善[13]。

2.3 慢性蕁麻疹 慢性蕁麻疹是一種以大小不等的風(fēng)團(tuán)伴有瘙癢、疼痛為主要表現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間大于6 周的免疫相關(guān)性皮膚疾病，部分慢性自發(fā)性蕁麻疹患者對(duì)抗組胺藥物療效不佳，導(dǎo)致癥狀反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。慢性蕁麻疹最主要的發(fā)病機(jī)制也是IgE 相關(guān)免疫通路，即IgE 介導(dǎo)的肥大細(xì)胞的活化及其炎性介質(zhì)的釋放[14]。

一項(xiàng)研究納入癥狀持續(xù)超過(guò)6 個(gè)月的頑固性慢性蕁麻疹患者共418 例，隨機(jī)分為3 組：奧馬珠單抗300 mg治療組、奧馬珠單抗150 mg 治療組和安慰劑組，每4 周皮下給藥1 次，在治療12 周后，奧馬珠單抗治療組均顯著降低了患者的瘙癢程度，起效迅速，安全性及耐受性良好[15]。2022 年4 月13 日，奧馬珠單抗經(jīng)我國(guó)藥品監(jiān)督管理局獲批新適應(yīng)證，用于治療抗組胺藥物難治性慢性自發(fā)性蕁麻疹。

2.4 ABPA 本病是一種多為氣道內(nèi)煙曲霉定植引發(fā)的變應(yīng)性肺部疾病，往往合并支氣管哮喘，臨床癥狀可表現(xiàn)咳嗽、咳痰、喘息、咯血、低熱及消瘦等，血清總IgE 水平可明顯升高，也可伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，CT 等影像學(xué)檢查部分可見(jiàn)氣管內(nèi)痰栓，可伴有支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化，口服激素聯(lián)合抗真菌治療是主要治療手段。因其發(fā)病率相對(duì)低，在我國(guó)漏診率和誤診率較高[16]。

在既往一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的前瞻性研究中對(duì)奧馬珠單抗治療ABPA 的療效提供了一些依據(jù)，與安慰劑組相比，接受奧馬珠單抗治療的ABPA 患者急性加重的頻率顯著減少，呼出氣一氧化氮水平下降，有望能抑制支氣管擴(kuò)張的進(jìn)展[17]。目前，奧馬珠單抗應(yīng)用于ABPA多為個(gè)案報(bào)道，在一定程度上證實(shí)了奧馬珠單抗能改善緩解哮喘癥狀，減少糖皮質(zhì)激素的用量，有潛力成為新治療手段，值得研究者深入探索[18]。

3 總結(jié)與展望

奧馬珠單抗是全球范圍內(nèi)第一個(gè)用于治療過(guò)敏性哮喘的生物靶向藥物，在以過(guò)敏性哮喘為主的慢性過(guò)敏性疾病治療過(guò)程中展現(xiàn)了顯著療效，為傳統(tǒng)療效不理想的患者帶來(lái)了新的治療選擇與希望。同時(shí)，其安全性良好，最常見(jiàn)不良反應(yīng)主要為頭痛、注射部位疼痛及腫脹，大多數(shù)都能耐受，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，僅0.2%左右[19]。也有個(gè)案報(bào)道，奧馬珠單抗應(yīng)用于支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊合并過(guò)敏性鼻炎的治療，實(shí)現(xiàn)了患者活動(dòng)耐力和肺功能的改善[20]。對(duì)于支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊伴有血清總IgE 水平升高的患者，奧馬珠單抗是否仍能展現(xiàn)滿意的療效及安全性，擴(kuò)大治療適應(yīng)證，為更多中老年慢性肺部疾病患者帶來(lái)獲益，仍需更多的研究進(jìn)一步論證和闡明。