呂飛飛 呂昌亮 張盼盼 高 婕

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉系舒巴坦與第三代頭孢菌素頭孢哌酮的復(fù)方制劑。因抗菌譜廣，抗菌能力強(qiáng)，安全性相對(duì)較高，被廣泛用于治療敏感菌致上下呼吸道感染、腹腔內(nèi)感染、皮膚軟組織感染、骨骼及關(guān)節(jié)感染?；颊邞?yīng)用該藥通常耐受性良好，不良反應(yīng)多為輕度或中度，表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能一過(guò)性異常等，多數(shù)可耐受，不影響繼續(xù)抗感染治療。但頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉上市后曾有出血、凝血障礙的報(bào)道[1]，藥品說(shuō)明書(shū)警示有相關(guān)嚴(yán)重出血（包括致死）的報(bào)道，因此多數(shù)患者停藥，更換抗菌藥物。本文對(duì)疑頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致嚴(yán)重消化道出血1 例進(jìn)行討論分析，通過(guò)闡述不良反應(yīng)發(fā)生過(guò)程、表現(xiàn)形式、發(fā)生原因及預(yù)后，為臨床用藥提供參考資料。

1 病歷摘要

患者女，78 歲，體重45 kg，因“發(fā)現(xiàn)胰頭占位24天”入住我院治療。2021 年11 月9 日行CT 檢查發(fā)現(xiàn)胰頭占位性病變并胰體尾萎縮，主胰管及膽總管擴(kuò)張，考慮胰腺癌?；颊咂剿?zé)o腹痛、腹瀉，無(wú)發(fā)熱、乏力，近來(lái)飲食、睡眠可，大小便正常，體重較前無(wú)明顯變化。既往病態(tài)竇房結(jié)綜合征病史10 余年，2011 年植入永久性心臟起搏器。冠心病病史7 月余，規(guī)律口服瑞舒伐他汀。左側(cè)小腿肌間靜脈血栓7 月余，規(guī)律口服甲苯磺酸艾多沙班治療，2021 年8 月復(fù)查下肢血管超聲，提示左側(cè)小腿肌間靜脈血栓縮小。否認(rèn)高血壓、糖尿病等其他慢性病病史，否認(rèn)家族性遺傳病史。入院診斷：胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（惡變可能？）；冠心??；病態(tài)竇房結(jié)綜合征；左下肢靜脈血栓。

12 月7 日，患者行氣管內(nèi)插管全麻靜吸復(fù)合麻醉下全胰腺切除術(shù)，術(shù)后予注射用奧美拉唑鈉40 mg，每12 小時(shí)1 次靜脈滴注預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，醋酸奧曲肽注射液0.6 mg 微量泵注射預(yù)防胰腺手術(shù)后并發(fā)癥，吸入用丙酸倍氯米松混懸液和吸入用異丙托溴銨溶液霧化吸入祛痰濕化氣道。12 月7—13 日應(yīng)用氟比洛芬酯注射液50 mg，每12 小時(shí)1 次靜脈滴注鎮(zhèn)痛，12 月12—13 日應(yīng)用低分子量肝素鈉5 000 U，每日1 次皮下注射抗血栓。12 月7 日凝血指標(biāo)均無(wú)異常，PLT 無(wú)異常。12 月8日WBC 10.29×109/L，中性粒細(xì)胞百分比86.40%，體溫37.2 ℃，予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，每12 小時(shí)1 次經(jīng)驗(yàn)性抗感染。12 月13 日19:30，患者下床活動(dòng)后感反酸、惡心，隨即嘔出淡血性液體約100 mL，反酸、惡心癥狀好轉(zhuǎn)。心電監(jiān)護(hù)顯示心率、血壓及血氧飽和度平穩(wěn)，靜脈滴注奧美拉唑40 mg?；颊?3:00 起床后再次感惡心，嘔出淡血性液體約100 mL，靜脈推注鹽酸昂丹司瓊注射液8 mg 后癥狀緩解，入睡，心率、血壓平穩(wěn)。12 月14 日06:30 患者嘔出淡血性液體約10 mL，心電監(jiān)護(hù)顯示血壓81/38 mm Hg，急查血常規(guī)示血紅蛋白48 g/L，PLT 為123×109/L，輸注紅細(xì)胞6 U，血漿400 mL，冷沉淀16 U；禁飲食，置胃管，肌內(nèi)注射維生素K1 注射液10 mg，胃管內(nèi)注入硫糖鋁混懸凝膠（5 mL：1 g）1 g 和重酒石酸去甲腎上腺素注射液（1 ml：2 mg）8 mg?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)，心率、血壓平穩(wěn)，15:38 復(fù)查血紅蛋白72 g/L。醫(yī)師根據(jù)情況及時(shí)肌內(nèi)注射維生素K1，予奧美拉唑微量泵泵入。臨床藥師考慮頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致消化道出血可能，建議停用。醫(yī)師采納意見(jiàn)，12 月15 日停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，使用注射用頭孢米諾鈉1 g，每12 小時(shí)1 次抗感染治療，療程7 天。12月15 日24 小時(shí)胃管引流出暗紅色液體100 mL，次日24小時(shí)胃管引流出暗紅色液體30 mL，凝血指標(biāo)恢復(fù)正常，暫無(wú)活動(dòng)性出血。12 月19 日因患者無(wú)活動(dòng)性出血，拔除胃管，12 月26 日康復(fù)出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 采用我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》推薦的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判：① 患者術(shù)后6 日內(nèi)無(wú)明顯不適，引流管引流液性狀及總量無(wú)異常。術(shù)后第1 日開(kāi)始應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療，而術(shù)后第6 日晚出現(xiàn)消化道出血癥狀，故頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與消化道出血有合理的時(shí)間關(guān)系；② 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉說(shuō)明書(shū)中警告：已有注射后嚴(yán)重出血包括致死情況的報(bào)告；③ 停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉第2 日，胃管引流液由100 mL 減至30 mL，凝血酶指標(biāo)恢復(fù)正常；④ 患者未再使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉；⑤ 患者入院前左側(cè)小腿肌間靜脈血栓7 月余，規(guī)律口服甲苯磺酸艾多沙班治療。此藥存在誘發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但患者入院及術(shù)后當(dāng)日凝血酶指標(biāo)均無(wú)異常，且入院后未再服用，可排除該藥品引發(fā)的消化道出血?；颊?2 月7—13 日應(yīng)用氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛，12—13 日應(yīng)用低分子量肝素鈉抗血栓，二者均可導(dǎo)致出血。綜上所述，患者消化道出血與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉很可能相關(guān)。

2.2 不良反應(yīng)原因分析 患者因胰腺癌行全胰腺切除術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)感染指征，可能的病原菌為革蘭陰性腸桿菌、腸球菌屬及厭氧菌等，臨床醫(yī)師采用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。依據(jù)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥品說(shuō)明書(shū)，治療過(guò)程中可能導(dǎo)致凝血障礙和出血。患者入院時(shí)血小板水平無(wú)明顯異常，但應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉第7、8 日低于正常值，停用第2、4、7 日血小板恢復(fù)正常范圍，未再出現(xiàn)消化道出血癥狀。有研究[2]顯示，高齡（≥70 歲）及血清肌酐清除率（≤60 mL/min）是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本例患者高齡，肌酐清除率≤60 mL/min，考慮消化道出血可能與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致的血小板減少相關(guān)。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在體內(nèi)幾乎不被代謝，以原型經(jīng)肝臟和腎臟排出體外。肝腎功能異常是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致凝血功能障礙的高危因素[3]。患者入院時(shí)血肌酐為77 μmol/L，肌酐清除率為38 mL/min，為腎功能中度損害，應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉首日出現(xiàn)血肌酐一過(guò)性升高，為105 μmol/L，肌酐清除率為28 mL/min，為腎功能重度損害。此外，患者腎功能均評(píng)定為中度損害?；颊哐◆贿^(guò)性增高可能與應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、行全胰腺切除術(shù)所致。入院時(shí)除谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶輕度升高外，其他肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)均無(wú)異常。除腎功能中度損害外，患者為高齡，組織器官呈生理性退行性改變，藥物基礎(chǔ)代謝和排泄能力均降低，體內(nèi)藥物更易于蓄積。高齡患者采用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療，更易發(fā)生出血不良反應(yīng)[4]。因此，腎功能中度損害、高齡是本例患者出現(xiàn)消化道出血的影響因素。

依據(jù)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉藥品說(shuō)明書(shū)，治療嚴(yán)重感染或難治性感染時(shí)，每日劑量可增至12 g（頭孢哌酮8 g，舒巴坦4 g）；肌酐清除率為15 ～30 mL/min 時(shí)，舒巴坦每日最高劑量為2 g，每12 小時(shí)注射1 次。本例患者使用該藥每日6 g，每12 小時(shí)1 次，藥品用法、用量合理。研究[3]顯示，使用劑量過(guò)大（9 g/d）、療程較長(zhǎng)（＞5 d）是頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉發(fā)生凝血功能障礙的高危因素。本例患者頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉用量不高，但療程較長(zhǎng)。老年患者藥物排泄能力低，且腎功能中度損害，藥物體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)，更易于導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，為誘發(fā)消化道出血的高危因素。

患者在應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉期間，血清白蛋白均低于正常范圍，在34.9 ～37.9 g/L。依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，頭孢哌酮和舒巴坦蛋白結(jié)合率分別為70%～90%和38%，頭孢哌酮蛋白結(jié)合率高，血清白蛋白降低時(shí)會(huì)導(dǎo)致游離藥物濃度相對(duì)升高，且低白蛋白血癥是誘發(fā)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉凝血障礙的高危因素[5]。

患者聯(lián)用氟比洛芬酯和低分子量肝素鈉，后者有抗Xa 活性，不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板結(jié)合，故抗栓過(guò)程中出血可能性較小，多次重復(fù)給藥時(shí)，血小板減少發(fā)生率很低。本例患者僅按照常規(guī)劑量使用低分子量肝素鈉兩次，考慮其不是引發(fā)消化道出血的主要因素。氟比洛芬酯通過(guò)抑制前列腺素的合成而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，給藥24 小時(shí)后約50%隨尿液排出。氟比洛芬酯為脂微球制劑，具有靶向性，且靜脈滴注不經(jīng)消化道，發(fā)生消化道出血罕見(jiàn)[6]。其藥品說(shuō)明書(shū)也載明，老人特別是腎功能異常者胃腸道出血的頻率增加。氟比洛芬酯引發(fā)消化道出血的機(jī)制主要包括對(duì)消化道黏膜的直接損傷和抑制胃腸道環(huán)氧化酶-1 的活性，抑制胃黏液分泌，胃酸分泌增多，使消化道黏膜屏障功能破壞[7]。雖然氟比洛芬酯與低分子量肝素鈉致消化道出血發(fā)生率低，但患者應(yīng)用氟比洛芬酯療程長(zhǎng)（7 天）、高齡、腎功能中度損害，導(dǎo)致藥物清除半衰期延長(zhǎng)，且聯(lián)用多種可致消化道出血的藥物，會(huì)提高不良反應(yīng)發(fā)生率和加重發(fā)生程度。

2.3 不良反應(yīng)處理措施及預(yù)后 患者應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉第6 日先后出現(xiàn)消化道出血。研究[8]表明，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉多在使用3 ～8 天誘發(fā)凝血功能異常。本例患者不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與上述報(bào)道相吻合。因此，應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉過(guò)程中，盡量縮短給藥療程，關(guān)注凝血功能，特別是使用3 ～8 天時(shí)。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致凝血功能障礙可表現(xiàn)為皮下瘀斑、血尿和消化道出血等[9]，臨床藥師應(yīng)全方位加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。本例患者停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，補(bǔ)充維生素K 后消化道出血癥狀緩解。鑒于此，應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時(shí)，可考慮使用維生素K1 預(yù)防凝血障礙。但預(yù)防性使用維生素K1 尚存在爭(zhēng)議，有學(xué)者[10]對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室患者的研究顯示，預(yù)防使用維生素K1 注射液10 mg 肌內(nèi)注射或靜脈注射，可顯著降低凝血功能紊亂發(fā)生率，而延遲3 天予維生素K1 與初始即干預(yù)無(wú)顯著性差異，故推薦延遲補(bǔ)充維生素K1，但因樣本量較小，還需謹(jǐn)慎解讀。

本例患者停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，應(yīng)用注射用頭孢米諾鈉繼續(xù)抗感染治療，療程7 日，消化道未再出血。頭孢米諾鈉為頭霉素類(lèi)抗菌藥物，能覆蓋可能致病菌，也可致出血，但不良反應(yīng)發(fā)生率較低。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉相比其他頭孢菌素類(lèi)，引發(fā)出血不良反應(yīng)概率更高[11]。因此，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致消化道出血后，可更換其他抗菌藥物抗感染治療。