翁文超 駱丹越

研究證實，短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）是腦卒中的前驅(qū)事件，與腦卒中尤其是缺血性腦卒中具有相同的病理機(jī)制[1]。頻發(fā)TIA通常指短時間內(nèi)多次發(fā)生，如72 h或者1周內(nèi)發(fā)生至少2次。多項研究證實，頻發(fā)TIA是主要腦血管不良事件（major adverse cerebrovascular events，MACE）發(fā)生的強(qiáng)效預(yù)測因子[2]。腦血管對缺血缺氧性損害十分敏感，本身具有較強(qiáng)的代償調(diào)節(jié)功能，如側(cè)支循環(huán)形成和腦血管儲備（cerebrovascular reserve，CVR）[3]。CVR指顱內(nèi)小血管和微血管系統(tǒng)的代償性舒縮功能，對穩(wěn)定和調(diào)節(jié)腦血管的血流動力學(xué)具有十分重要的意義[4]。臨床定量評估CVR的方法有血管造影、CT/MRI灌注成像[5]、成像光體積描記術(shù)[6]以及超聲等檢查，其中經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial doppler ultrasound，TCD）具有簡便易行、經(jīng)濟(jì)高效、可重復(fù)的優(yōu)點，結(jié)合血管擴(kuò)張激發(fā)試驗評估不同狀態(tài)下腦血管的血流速度，間接反映腦血管的灌注量和儲備功能[7-8]。目前，關(guān)于頻發(fā)TIA患者M(jìn)ACE發(fā)生與CVR之間的關(guān)系研究較少。因此，本研究旨在探討CVR對頻發(fā)TIA患者1年MACE發(fā)生的預(yù)測價值，為疾病發(fā)生機(jī)制提供重要評估方法。

1 對象和方法

1.1 對象回顧2019年6月至2021年6月金華市中心醫(yī)院首次確診頻發(fā)TIA患者124例，年齡48～70（55.4±7.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡40～75歲；（2）符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組關(guān)于TIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，頻發(fā)定義為72 h或者1周內(nèi)至少發(fā)生2次；（3）順利完成超聲檢查，準(zhǔn)確測量各參數(shù)；（4）臨床和隨訪資料無丟失。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）已經(jīng)確診腦卒中；（2）腦腫瘤、創(chuàng)傷性腦損傷；（3）中樞或者外周神經(jīng)性疾??；（4）嚴(yán)重肺、肝、腎損傷；（5）超聲定位不準(zhǔn)確或者圖像不清晰。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：2018倫審第388號）。

1.2 方法所有患者根據(jù)指南推薦進(jìn)行綜合藥物管理，包括抗凝（如低分子肝素）、抗血小板、降血脂（如阿托伐他汀鈣片）、控制血糖和血壓，戒煙、合理飲食、調(diào)整生活方式等。隨訪MACE根據(jù)顱腦CT或者M(jìn)RI檢查進(jìn)行確診，包括腔隙性腦梗死、缺血性和出血性腦卒中、腦血栓形成以及腦源性死亡。隨訪1年，根據(jù)是否發(fā)生MACE分為MACE組和無MACE組。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組患者的臨床資料、血生化和CVR參數(shù)，其中臨床資料包括性別、年齡、TIA平均發(fā)病持續(xù)時間和發(fā)生次數(shù)、腦血管狹窄（根據(jù)頭顱CT或者M(jìn)RI血管造影顯示管腔直徑殘留＜50%為診斷依據(jù)）、吸煙、高血壓病、糖尿病、高脂血癥和治療方式；血生化包括PLT、Fib、D-二聚體、APTT、PT、TC、LDL、FPG；CVR參數(shù)包括大腦前動脈、中動脈、后動脈和椎基底動脈收縮期峰值（peak systolic blood flow velocity，Vs）、舒張期峰值（peak diastolic velocity，Vd）的血流速度和平均血流速度（mean blood flow velocity，Vm），并計算屏氣指數(shù)（breath hold index，BHI）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）、平均血流速度上升率（rise rate of mean blood flow velocity，RBFV）和CVR。臨床資料提取自PACS病歷系統(tǒng)，血生化采用全自動生化分析儀。

1.4 TCD檢測于入院48 h內(nèi)，采用德國DWL Dop‐pler Box經(jīng)顱多普勒血流分析儀，探頭頻率2 MHz。取仰臥位，放置探頭于大腦前動脈取樣深度60～75 mm，于顳窗定位大腦中動脈和后動脈，取樣深度30～60 mm，然后轉(zhuǎn)換體位為俯臥位，椎基底動脈取樣深度50～60 mm，定位血管準(zhǔn)確后啟動取樣框，至少連續(xù)3個心動周期，由軟件自動測量Vs、Vd和Vm[10]（圖1）。首先在平靜呼吸狀態(tài)下檢測血流速度和頻譜形態(tài)，然后指導(dǎo)患者進(jìn)行深吸氣后屏氣至少6 s，檢測屏氣開始后6 s至結(jié)束后6 s時間內(nèi)的血流速度和頻譜形態(tài)，保存圖像并進(jìn)行分析。BHI=（平靜時-屏氣末）Vm/平靜時Vm×100%，RI=（Vs-Vd）/Vs，RBFV=Vm升高量/屏氣時間，分別根據(jù)Vs、Vd和Vm計算CVR，CVR=（平靜呼吸5 min-平靜呼吸1 min后吸氣屏氣5 s）V/平靜呼吸5 min V×100%，V為Vs、Vd或者Vm。由經(jīng)驗豐富的超聲科主治醫(yī)師獨立完成檢測，每例患者至少重復(fù)進(jìn)行2次檢測，取平均值作為最終結(jié)果。

圖1 TCD檢測顱腦動脈血流速度的示意圖

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素logistic回歸模型篩選預(yù)測MACE發(fā)生的危險因素，采用逐步后退法；繪制ROC曲線，計算AUC，獲得最佳截斷值、靈敏度和特異度，AUC比較采用Z檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料的比較MACE組35例和無MACE組89例，MACE組腔隙性腦梗死10例，缺血性腦卒中15例，腦血栓形成5例，出血性腦卒中4例，腦源性死亡1例。MACE組患者年齡大于無MACE組，雙抗血小板應(yīng)用率低于無MACE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），其余臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 兩組患者血生化指標(biāo)的比較MACE組患者血漿Fib和D-二聚體水平高于無MACE組，而APTT短于無MACE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），其余指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血生化指標(biāo)的比較

2.3 兩組患者CVR參數(shù)的比較MACE組患者大腦中動脈Vs、Vd、Vm、BHI、RBFV、CVR-Vs、CVR-Vd和CVR-Vm值低于無MACE組，而RI高于無MACE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），其余指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者CVR參數(shù)的比較

2.4 預(yù)測頻發(fā)TIA患者M(jìn)ACE發(fā)生的危險因素分析多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡和大腦中動脈CVR-Vm是預(yù)測MACE發(fā)生的危險因素（均P＜0.05），見表4。

表4 預(yù)測頻發(fā)TIA患者M(jìn)ACE發(fā)生因素的多因素logistic回歸分析

2.5 CVR預(yù)測MACE發(fā)生的效能分析ROC曲線分析顯示，大腦中動脈CVR-Vs、CVR-Vd和CVR-Vm預(yù)測MACE發(fā)生的AUC分別為0.769、0.721和0.865。與CVR-Vs、CVR-Vd的AUC比較，CVR-Vm的AUC最高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=5.032、6.124，均P＜0.01），見表5和圖2。

表5 CVR預(yù)測MACE發(fā)生的效能分析

圖2 CVR預(yù)測MACE發(fā)生的ROC曲線

3 討論

我國60歲以上老年人群是TIA的高?；颊撸囗椦芯恐赋?，頻發(fā)TIA患者繼發(fā)腦卒中的風(fēng)險是無TIA患者的2～3倍，繼發(fā)腦卒中的時間平均為8～13個月[11]。CVR下降是TIA患者的重要發(fā)病機(jī)制，主要影響腦血管的微循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，頻發(fā)TIA的1年MACE發(fā)生率為28.2%（35/124），MACE涵蓋了缺血性腦卒中，與TIA預(yù)后緊密相關(guān)，是“硬終點”指標(biāo)。準(zhǔn)確評估CVR對預(yù)測TIA臨床預(yù)后具有重要意義。TCD結(jié)合屏氣試驗?zāi)軌驕y量主要供血腦動脈的血流速度多項參數(shù)，較準(zhǔn)確反映腦血流灌注量和血流動力學(xué)，是評估CVR的重要方法[12]。

本研究結(jié)果顯示，MACE組患者較無MACE組患者年齡增大、雙抗血小板下降，血漿Fib和D-二聚體水平升高，APTT縮短（均P＜0.05）。高齡是TIA和腦卒中的強(qiáng)有力預(yù)測因素，也是TIA繼發(fā)腦卒中的獨立危險因素。增齡性腦血管內(nèi)動脈粥樣性斑塊形成和管腔狹窄導(dǎo)致腦血管代償功能下降[13]。雙抗血小板是TIA和腦卒中的藥物基石，筆者建議頻發(fā)TIA患者盡早進(jìn)行雙抗血小板治療。Fib和D-二聚體水平升高提示凝血功能增強(qiáng)，APTT縮短提示內(nèi)源性凝血因子功能增強(qiáng)，是血小板、Fib和凝血因子活性增強(qiáng)的客觀指標(biāo)。MACE組患者大腦中動脈Vs、Vd、Vm、BHI、RB‐FV、CVR-Vs、CVR-Vd和CVR-Vm較無MACE組患者下降，而RI升高（均P＜0.05），而其他腦動脈的CVR參數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），說明大腦中動脈CVR下降與TIA的發(fā)生以及MACE風(fēng)險關(guān)系更密切?？紤]與大腦中動脈處于Willis環(huán)交通的樞紐位置有關(guān)，大腦中動脈CVR下降可能連帶影響其他腦動脈的代償功能[14]。

本研究結(jié)果顯示，年齡和大腦中動脈CVR-Vm是預(yù)測MACE發(fā)生的危險因素（均P＜0.05）。再次證實大腦中動脈CVR-Vm與MACE發(fā)生的緊密相關(guān)。ROC曲線分析顯示，CVR-Vm預(yù)測MACE發(fā)生的AUC為0.865，顯著高于CVR-Vs和CVR-Vd，靈敏度和特異度也較高。提示大腦中動脈CVR-Vm可作為頻發(fā)TIA發(fā)生MACE的重要無創(chuàng)標(biāo)志物。TIA早期癥狀不易察覺，持續(xù)時間短，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，臨床治療往往滯后，本研究針對頻發(fā)TIA患者1年MACE的發(fā)生風(fēng)險更高，通過早期定量評估CVR能夠較好篩選MACE高?；颊?，有重要的臨床應(yīng)用價值。CVR是腦血管自身功能性調(diào)節(jié)，易受缺血缺氧、神經(jīng)內(nèi)分泌以及情緒等多種內(nèi)外環(huán)境的影響，保證腦血管組織灌注的穩(wěn)定性和耐受性[15-17]。超聲檢測CVR可能受到檢查者的經(jīng)驗、患者基礎(chǔ)狀態(tài)等因素的影響，如何提高檢查精確度是下一步研究的重點。

綜上所述，頻發(fā)TIA患者有較高的MACE發(fā)生風(fēng)險，年齡和入院超聲檢測CVR尤其是大腦中動脈CVR-Vm下降對MACE發(fā)生有較高的預(yù)測效能，可作為早期評估MACE風(fēng)險的無創(chuàng)指標(biāo)。