黎亦琪，譚 軍

（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院，長沙 410000）

增生性瘢痕臨床又可稱為肥厚性瘢痕，是機(jī)體真皮、深部組織受損后，新生結(jié)締組織過度增生修復(fù)產(chǎn)生的一種皮損[1]。增生性瘢痕通常表現(xiàn)為隆起且表面光滑的暗色腫物，走行與創(chuàng)面或傷口一致，可根據(jù)臨床特點(diǎn)分為線性增生性瘢痕、廣泛生長增生性瘢痕。在瘢痕形成初期存在疼痛與瘙癢癥狀，隨著時間推移顏色變深、體積萎縮，有研究[2]表明，亞洲人群與高加索人相比更易出現(xiàn)增生性瘢痕。與疙瘩瘢痕不同，增生性瘢痕局限于傷口原有大小，以Ⅲ型膠原沉積為主，可在數(shù)年后得到減輕，但由于部分患者瘢痕生長位置特殊，不但會影響美觀，還可能出現(xiàn)組織肌肉痙攣進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙[3]。臨床治療增生性瘢痕的方式主要有三種，分別為藥物治療、手術(shù)治療與物理治療，但由于增生性瘢痕發(fā)病機(jī)制尚未研究透徹，僅靠某種方式進(jìn)行單一治療很難對瘢痕進(jìn)行完全去除，仍舊存在治療效果不理想，治療后復(fù)發(fā)的情況[4]。

1 增生性瘢痕發(fā)生機(jī)制

1.1 遺傳因素

增生性瘢痕的發(fā)生通常與個體存在緊密聯(lián)系，與疙瘩瘢痕相同，增生性瘢痕也存在一定家族遺傳與種群傾向。相關(guān)報告指出，就增生性瘢痕發(fā)病情況而言，黑人患病概率明顯多于白人，尼格羅人種及深色人種的皮膚創(chuàng)傷后增生性瘢痕的發(fā)生率比歐羅巴人種高5 ～15 倍，這說明黑色素表達(dá)基因或與增生性疤痕的形成有一定關(guān)系[5]。雖然截至目前在家族遺傳相關(guān)研究中，尚未發(fā)現(xiàn)與增生性瘢痕有關(guān)的特異基因，但有學(xué)者在對家族遺傳譜系掃描后發(fā)現(xiàn)，日本人與非洲裔美國人、中國漢族人中的染色體上均有增生性瘢痕的易感基因，這說明增生性瘢痕確實(shí)存在一定的種族遺傳易感性。

1.2 創(chuàng)傷因素

當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)創(chuàng)傷時，受到損傷部位張力的作用，成纖維細(xì)胞基因表達(dá)被激活，I 型、III 型膠原蛋白表達(dá)水平升高。因此，當(dāng)創(chuàng)傷面受到張力過大時，極易出現(xiàn)膠原蛋白沉積，從而形成瘢痕?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）具有分解細(xì)胞外基質(zhì)的功效，能夠促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，提高其活力，消除肌腱的緊張感。組織金屬蛋白酶抑制劑可對 MMPs 降解起一定的抑制作用，對 MMPs 的表達(dá)有明顯的影響，MMPs 表達(dá)受到抑制時，機(jī)體細(xì)胞外基質(zhì)合成效能會大于分解效能，導(dǎo)致其持續(xù)地在創(chuàng)面上堆積，甚至在創(chuàng)面被完全遮蔽后也會持續(xù)地進(jìn)行堆積，造成了瘢痕的增生。

1.3 細(xì)胞因素

成纖維細(xì)胞在創(chuàng)傷修復(fù)中起著舉足輕重的作用，它與增生性疤痕的發(fā)生有著緊密的聯(lián)系。已有大量研究證實(shí)，成纖維細(xì)胞的生長和凋亡失衡是增生性瘢痕產(chǎn)生的主要原因，因此要想降低增生性瘢痕生存概率，保障機(jī)體成纖維細(xì)胞穩(wěn)定是關(guān)鍵[6]。此外，還有研究表明，部分基因?qū)?xì)胞存活有一定調(diào)控作用。例如，在增生性瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞中，c-myc存在過量表達(dá)情況，這說明c-myc 可能通過調(diào)控成纖維細(xì)胞參與增生性瘢痕的發(fā)生與發(fā)展[7]。

1.4 細(xì)胞因子因素

細(xì)胞因子是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的一類具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化功能的小分子蛋白。在細(xì)胞因子與細(xì)胞膜上的特定受體作用下，可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的分化和遷移，提高細(xì)胞外基質(zhì)的形成和沉淀效率，降低細(xì)胞外基質(zhì)降解酶的生成，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)生成與降解失衡，最終產(chǎn)生增生性瘢痕[8-9]。與增生性瘢痕相關(guān)的細(xì)胞因子包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），血小板源性生長因子（PDGF）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素等。TGF-β 是一種重要的生物活性物質(zhì)，它通過調(diào)控細(xì)胞的增生和結(jié)締組織的生成在損傷后的修復(fù)中起著重要作用[10-11]。PDGF 是第一個在外傷后進(jìn)入創(chuàng)面的細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂和趨化，參與創(chuàng)傷愈合。TNF 主要由TNF-α 和TNF-β 組成，TNF-α 能增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的增生及纖維蛋白的生成，高水平的TNF-α 則能明顯地降低成纖維細(xì)胞的增生及纖維蛋白的生成效率，而TNF-β 對成纖維的形成有一定促進(jìn)作用。干擾素可以降低膠原基因表達(dá)，提高膠原酶的生成，其作用機(jī)理為與目標(biāo)細(xì)胞的干擾素受體相互作用，誘導(dǎo)核因子-1 的結(jié)合位點(diǎn)下調(diào)，進(jìn)而降低膠原基因表達(dá)。因此，在增生性瘢痕的形成過程中，相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)揮了重要作用。

2 增生性瘢痕治療方式

2.1 壓力治療

壓力治療在大規(guī)模灼傷導(dǎo)致的皮膚增生性疤痕中使用頻率較高，它可以通過壓迫導(dǎo)致瘢痕中的動脈血管關(guān)閉，致使瘢痕中成纖維細(xì)胞不能形成膠原蛋白[12]。紀(jì)雪亮等[13]研究發(fā)現(xiàn)，采用壓力衣或彈力繃帶等壓力用品，持續(xù)施以與毛細(xì)血管壓力3.33 kPa相等的壓力進(jìn)行治療直至瘢痕成熟后2 個月能夠?qū)υ錾择：塾幸种频男Ч?。但LEE SY 等[14]認(rèn)為，單靠壓力衣或彈力繃帶治療周期較長，而且很難掌握壓強(qiáng)的程度，強(qiáng)度過低會影響治療效果，過高則會造成皮膚潰瘍等副作用。

2.2 聚硅酮治療

硅油、硅凝膠、硅橡膠等是預(yù)防、抑制增生性瘢痕的常用硅酮藥物，其作用機(jī)理是提高肌膚的水合作用，能夠減少創(chuàng)面水分流失以及增加角質(zhì)形成細(xì)胞層的水合作用，提高氧分壓，讓氧氣充分滲入到身體中，降低由于氧分壓過低造成的組織刺激性，是一種安全有效的治療增生性瘢痕的方法[15]。

2.3 手術(shù)治療

增生性瘢痕的體積在3 ～6 個月內(nèi)會快速增大，隨后進(jìn)入靜止期，絕大多數(shù)患者達(dá)到瘢痕成熟需要1 年以上，在這個過程中瘢痕會逐漸變平、變軟，手術(shù)多采用皮瓣、皮片修復(fù)干預(yù)。燙傷后出現(xiàn)肩肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)瘢痕攣縮并對功能造成影響也是臨床增生性瘢痕的一種常見情況，針對此類損傷，需要進(jìn)行Z 型皮瓣或V-Y 型成形術(shù)來進(jìn)行瘢痕松弛，在達(dá)到松解標(biāo)準(zhǔn)后再進(jìn)行皮膚移植。於正福等[16]發(fā)現(xiàn)，對手部增生性瘢痕攣縮畸形患兒實(shí)施連續(xù)Z 形皮瓣聯(lián)合瘢痕減容可最大程度地保留瘢痕表面的皮膚，較好抑制瘢痕，且遠(yuǎn)期預(yù)后較為穩(wěn)定。

2.4 激光、放射治療

脈沖染料激光和點(diǎn)陣激光是近年來在增生性瘢痕治療中應(yīng)用頻率較多的兩種激光工具。脈沖染料激光可以有選擇地?fù)p傷瘢痕淺層毛細(xì)血管內(nèi)皮，達(dá)到抑制成纖維細(xì)胞增生的目的，降低其膠原蛋白生成[17]。目前，比較常見的點(diǎn)陣激光是1 540 Er：Glass 激光，多數(shù)患者在接受3 ～5 次左右治療就可取得一定效果，但其最終治療效果與治療的次數(shù)呈正相關(guān)。剝脫性點(diǎn)陣激光在大范圍的淺部灼傷所致的增生性瘢痕中具有明顯的作用，但在更深的灼傷所致瘢痕的治療效果并不明顯。放射治療指的是通過電離輻射對瘢痕中的血管內(nèi)皮進(jìn)行破壞，致使膠原生成量減少，達(dá)到抑制瘢痕增長的目的。YUCE SARI 等[18]對6 名增生性瘢痕患者實(shí)施了總照射劑量為37.5 Gy 的放射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6 位患者在最后1 次接受治療時均對所取得的療效感到滿意。但在治療過程中6名患者均出現(xiàn)了不同程度皮炎癥狀，因此該治療方式安全性還有待深入研究。

2.5 中醫(yī)治療

中醫(yī)治療性瘢痕臨床經(jīng)驗(yàn)豐富、歷史悠久，但多側(cè)重于單一的中藥或成分的研究，并且多采用離體實(shí)驗(yàn)。受到萃取技術(shù)的限制，大部分藥物缺乏足夠的純度，很少有可用于臨床的藥品，單純通過對小白鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得到其生物活性，其有效性很難評估。許小琪等[19]研究表明，丹參酮Ⅱ_A（TSA）對TGF-β1誘導(dǎo)的人皮膚成纖維細(xì)胞能力有一定抑制作用。目前，已有研究證實(shí)，姜黃素、復(fù)方黃芪、金銀花等藥物可通過TGF-β/Smad 通路發(fā)揮一定的抗腫瘤壞死能力，對成纖維細(xì)胞增生及膠原蛋白的合成起到一定的抑制作用。

2.6 最新治療方式

2.6.1 自體脂肪移植 自體脂肪作為組織填充物應(yīng)用已有百年左右歷史，應(yīng)用于人體的軟骨缺損、隆胸、隆臀等。21 世紀(jì)以來，隨著抽脂美容技術(shù)的進(jìn)步，自體脂肪移植被越來越多地應(yīng)用到了組織的修補(bǔ)和年輕化。隨著自體脂肪移植應(yīng)用范圍增加，其在燒傷、外傷或手術(shù)后增生性瘢痕的處理中也取得了一定效果。陳璐等[20]將兔自體脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）局部移植后發(fā)現(xiàn)，其對增生性瘢痕抑制有一定作用。采用自體脂肪移植可改善增生性瘢痕帶來的瘙癢、疼痛、紅腫等癥狀，能夠明顯減少瘢痕的厚度，提高其彈力。目前，應(yīng)用于增生性瘢痕修復(fù)的自體脂肪有兩種：納米脂肪和脂肪基質(zhì)血管片段（SVF）。盡管缺乏多個中心的隨機(jī)控制試驗(yàn)，但納米脂肪、SVF 都能在一定程度上減輕皮膚炎性，抑制瘢痕生成。

2.6.2 光動力療法（PDT） 于1905 年被首次應(yīng)用在人類疾病治療中，現(xiàn)有研究表明，增生性瘢痕生成的主要原因是成纖維細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致膠原沉積。在PDT 治療中，光敏劑能夠與細(xì)胞中線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基體結(jié)合，產(chǎn)生活性氧，對成纖維細(xì)胞造成一定破壞，從而實(shí)現(xiàn)對瘢痕的抑制。HUANG 等[21]研究表明，5-氨基乙酰丙酸（ALA）介導(dǎo)的光動力療法（PDT）已成為治療增生性瘢痕（HS）最有前景的療法之一。

2.6.3 基因治療 現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了2 個可以用于瘢痕治療的基因。一是 CDglyTK 雙殺基因，它包括一個連接著腺苷激酶的胞嘧啶脫氨酶，可以把5-氟胞嘧啶和更昔洛韋轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘源x產(chǎn)物。經(jīng) CDglyTK重組的腺病毒感染增生性瘢痕成纖維細(xì)胞后，用5-氟胞嘧啶、更昔洛韋治療可明顯提高細(xì)胞其凋亡活性。另一種為表達(dá)松弛素的復(fù)制不全的dl-lacZRLX-RGD 腺病毒，將其感染瘢痕成纖維細(xì)胞后能夠明顯降低膠原蛋白 mRNA 表達(dá)。

3 展望

臨床治療增生性瘢痕方法較多，但多數(shù)研究顯示單一治療時存在療效欠佳、復(fù)發(fā)率高的問題，要想提高治療效果，還需在多種方式綜合干預(yù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探究增生性瘢痕發(fā)病機(jī)制。其次，新型治療方法如自體脂肪移植、光動力以及基因治療已經(jīng)在模型基礎(chǔ)上取得了一定效果，這說明從細(xì)胞、分子、基因角度對創(chuàng)面愈合以及瘢痕增生進(jìn)行探究或能挖掘出新的治療靶點(diǎn)。但目前部分新型治療手段還缺乏較為規(guī)范的治療方案，未來還需要進(jìn)一步開展多中心的臨床試驗(yàn)證實(shí)，針對不同情況的增生性瘢痕制定更為科學(xué)的治療方案以達(dá)到最佳治療效果。