霍啟東 李德冠

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所 天津放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192

糖尿病是全球最大的公共衛(wèi)生問題之一，給公共衛(wèi)生和社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。近幾十年來，大多數(shù)國家的糖尿病發(fā)病率上升，預(yù)計(jì)到2045 年全球?qū)⒂?.93 億人患糖尿病[1]。糖尿病患者中約有95%屬于2 型糖尿病。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-glucose co-transporter，SGLT）是一個(gè)活性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，有兩種主要的亞型：SGLT-1 和SGLT-2，腎臟中葡萄糖的再吸收主要由SGLT-2 負(fù)責(zé)。針對SGLT-2 的抑制劑可以顯著改善2 型糖尿病患者腎臟中葡萄糖的再吸收，這種治療方式為2 型糖尿病患者提供了不依賴于胰島素治療的新思路。恩格列凈是一種高度選擇性抑制SGLT-2 的小分子降糖藥物。具有很好的SGLT-2 特異性，有效且耐受性良好，于2017 年在國內(nèi)獲批上市。恩格列凈不僅可以降血糖、減輕體重，改善脂肪分布，還能夠顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)、減輕糖尿病引起的肝臟、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)損傷，在臨床治療中得到了廣泛應(yīng)用。本文針對恩格列凈在2 型糖尿病治療中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為2 型糖尿病患者的臨床治療和擴(kuò)大恩格列凈適應(yīng)證提供更多思路。

1 恩格列凈具有安全性

SGLT-2 抑制劑的開發(fā)始于天然化合物根皮苷的發(fā)現(xiàn)。目前已經(jīng)有一些SGLT-2 抑制劑藥物獲批上市，包括恩格列凈、達(dá)格列凈、卡格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈、索格列凈和埃格列凈等。恩格列凈抑制SGLT-2 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，使葡萄糖經(jīng)過尿液排泄，從而降低血漿中葡萄糖水平。因?yàn)镾GLT-2 蛋白主要在腎臟內(nèi)表達(dá)，所以SGLT-2 抑制劑的潛在脫靶效應(yīng)很小。在臨床中，恩格列凈能夠顯著降低2 型糖尿病患者的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖、體重及收縮壓和舒張壓[2]。

恩格列凈在臨床上使用時(shí)不僅可以降低血漿葡萄糖水平，還有其他的益處，包括降低體重、血壓水平、動脈僵硬度及改善心力衰竭患者的預(yù)后等，優(yōu)于其他抗糖藥物[3]。在糖尿病患者的治療過程中，往往會引起低血糖癥狀，恩格列凈在長期治療中不會導(dǎo)致低血糖的發(fā)生[4]。在臨床觀察中，恩格列凈能夠?yàn)榛颊咛峁╅L達(dá)90 周的血糖和體重控制，并且耐受性良好[5]。

在臨床最大劑量下未發(fā)現(xiàn)恩格列凈有致癌、致突變及生殖毒性[6]。由于恩格列凈會誘發(fā)糖尿，因此尿液中較高水平的葡萄糖可能會促進(jìn)真菌過度生長，從而導(dǎo)致感染。有報(bào)道指出使用恩格列凈患者部分發(fā)生尿路感染和生殖器真菌感染，但在臨床治療中該副作用很少見，且程度通常為輕度至中度，很少會有患者因?yàn)楦腥就Ｋ?，并且這種感染基本不會復(fù)發(fā)[7]。

2 恩格列凈改善不同組織并發(fā)癥

2.1 恩格列凈減輕2 型糖尿病引起的心臟損傷

過度的炎癥和氧化應(yīng)激是2 型糖尿病患者心臟發(fā)生損傷的重要原因。恩格列凈可以通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及調(diào)控氧化應(yīng)激等方式減輕2 型糖尿病患者的心臟損傷[8-9]。在糖尿病小鼠模型中，恩格列凈能促使小鼠心臟組織中抗氧化酶水平提高和氧化產(chǎn)物降低，提示恩格列凈可以降低糖尿病小鼠心肌組織的氧化應(yīng)激水平[10]。位于循環(huán)末端的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（cardiac microvascular endothelial cells，CMEC）組成的心臟微血管系統(tǒng)，控制心肌灌注和冠狀動脈儲備。相比于心肌細(xì)胞，CMEC 容易受到高血糖的影響發(fā)生損傷。恩格列凈能夠降低線粒體氧化應(yīng)激，從而減緩CMEC 衰老，保留CMEC 的屏障功能[11]。凋亡引起的細(xì)胞損傷是糖尿病心肌病發(fā)生的機(jī)制之一。糖尿病小鼠模型中，高血糖激活半胱氨酸蛋白酶3（Caspase-3），促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡和細(xì)胞死亡。恩格列凈則能降低心肌細(xì)胞中Caspase-3 的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞損傷[12]。

2.2 恩格列凈減輕2 型糖尿病患者腎臟損傷

腎臟通過葡萄糖重吸收的方式維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，2 型糖尿病患者腎小球的高濾過、炎癥反應(yīng)及細(xì)胞自噬活性降低會引發(fā)高尿酸血癥等腎臟病變。恩格列凈通過AMPK/AKT/CREB 途徑增加腎臟和回腸中乳腺癌抵抗蛋白的表達(dá)來改善2 型糖尿病小鼠的高尿酸血癥[13]。高血糖濃度會誘發(fā)腎臟細(xì)胞的自噬和凋亡，導(dǎo)致腎功能受損[14]。恩格列凈通過激活腎小管和腎小球自噬減輕糖尿病小鼠的腎損傷[15-16]。在臨床上，恩格列凈顯著降低2 型糖尿病患者的腎病惡化程度[17]。

2.3 恩格列凈減輕2 型糖尿病患者肝臟損傷

循環(huán)系統(tǒng)中的葡萄糖主要由肝臟釋放，因此肝臟是控制血糖水平的重要器官。2 型糖尿病患者往往會并發(fā)非酒精性脂肪性肝炎，并產(chǎn)生胰島素抵抗[18]。恩格列凈可以有效減少2 型糖尿病患者肝臟的脂肪，改善患者的肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變和肝臟纖維化[19-20]。肝轉(zhuǎn)錄組分析顯示恩格列凈可能通過影響金屬離子結(jié)合途徑減輕2 型糖尿病大鼠的肝損傷[21]。此外，恩格列凈能夠增加2 型糖尿病小鼠肝臟中的Beclin-1 和ATG5，減少p62 積累，恢復(fù)肝臟自噬，減輕肝臟脂肪變性[22]。恩格列凈還可以通過鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶2 激活A(yù)MPKα，并介導(dǎo)FoxO3a 和Nrf2 的激活，從而減輕肝細(xì)胞氧化應(yīng)激，保護(hù)肝細(xì)胞并抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的脂毒性，減輕非酒精性脂肪性肝炎[23]。

2.4 恩格列凈減輕腦損傷

糖尿病患者患認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高1.5～2.0 倍[24]。糖尿病病程與海馬體體積減少相關(guān)，并且已有報(bào)道高血糖、血管改變、胰島素信號傳導(dǎo)受損和淀粉樣蛋白清除是減緩認(rèn)知的可能影響因素[25]。恩格列凈能夠增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，減弱腦氧化應(yīng)激及減少神經(jīng)炎癥實(shí)現(xiàn)對認(rèn)知功能損害的預(yù)防[26-27]。恩格列凈降低2 型糖尿病小鼠腦組織中腦超氧化物和DNA 氧化損傷標(biāo)志物水平，促使小鼠從Mor ris 水迷宮中更快逃逸，并減少了淀粉樣蛋白病變[28]。恩格列凈還可以調(diào)節(jié)帕金森小鼠GRP78/PERK/ eIF2α/CHOP 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路、下調(diào)miR-211-5p、解決氧化應(yīng)激、減少星形膠質(zhì)細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)炎癥及增強(qiáng)自噬，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)治療作用[29]。

2.5 恩格列凈改善糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病特異性微血管并發(fā)癥之一。嚴(yán)格控制血糖并不能顯著降低糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率[30]。研究顯示，恩格列凈能夠改善糖尿病引起的視網(wǎng)膜病變，改善眼底微環(huán)境[31]。恩格列凈治療可顯著減輕糖尿病小鼠的視網(wǎng)膜水腫和微動脈瘤，顯著減少視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡，改善糖尿病引起的眼底病變[32]。

3 恩格列凈的其他功能

3.1 恩格列凈減輕肥胖患者體重

2 型糖尿病的病因涉及數(shù)百種遺傳變異和一系列環(huán)境因素的組合，這些因素往往與肥胖共有。在2型糖尿病的治療過程中發(fā)現(xiàn)，恩格列凈長期使用能顯著降低糖尿病引起的肥胖患者體重，降低腰圍、腰臀比和體重指數(shù)等指標(biāo)[33]。恩格列凈還可以改變脂肪分布，減少肝臟脂質(zhì)累積，增加白色脂肪的擴(kuò)張，有效地改變脂肪酸積累和代謝的過程，減輕皮下脂肪重量及減少肝臟脂肪細(xì)胞肥厚，減輕肥胖引起的炎癥和胰島素抵抗[34]。

3.2 恩格列凈降低高血壓

高血壓是導(dǎo)致糖尿病患者心血管并發(fā)癥的重要因素。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，恩格列凈口服治療12 周能夠顯著降低2 型糖尿病患者血壓水平，且不會導(dǎo)致低血壓的發(fā)生，耐受良好[35]。這可能與恩格列凈滲透性利尿、利鈉作用和降低血漿容量有關(guān)，也可能與改善血糖、減輕體重和改善動脈僵硬度有關(guān)[36]。

3.3 恩格列凈改善腸道菌群

2 型糖尿病患者腸道中革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的脂多糖增加，會引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗，直接促進(jìn)2 型糖尿病相關(guān)心血管并發(fā)癥的發(fā)生[37]。恩格列凈能夠改變糖尿病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加產(chǎn)生短鏈脂肪酸菌群水平，同時(shí)降低有害菌群如大腸埃希菌-志賀氏菌屬及嗜膽菌等菌群水平[38]。這些菌群的改變可以促進(jìn)血糖調(diào)節(jié)，減輕有害菌群對炎癥的誘發(fā)和腸道屏障功能的破壞，改善血糖控制并為心血管系統(tǒng)提供額外益處[39]。

4 恩格列凈與其他藥物聯(lián)合使用

作為一種進(jìn)展性疾病，糖尿病的長期高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致慢性組織、器官損害。因此，糖尿病治療中除了控制血糖，消除并發(fā)癥也是關(guān)鍵，在臨床中通常使用聯(lián)合用藥的方式治療糖尿病。恩格列凈與維生素D聯(lián)合使用可以改善患者神經(jīng)傳導(dǎo)，減輕糖尿病引起的神經(jīng)病變[40]。恩格列凈可與二甲雙胍、DPP-4 抑制劑、磺酰脲類和噻唑烷二酮類等降糖藥物聯(lián)合使用，并可作為口服或注射性降糖藥的補(bǔ)充[41]。恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合使用能夠顯著控制糖尿病患者的血糖，具有良好的療效和耐受性[42]。此外，聯(lián)合用藥能夠顯著恢復(fù)高脂飲食引起的大鼠肝臟及腎臟結(jié)構(gòu)改變，恢復(fù)腎臟中血清肌酐、尿素和白蛋白水平[43]。

5 展望

恩格列凈在2 型糖尿病治療中顯示出了安全性和有效性。恩格列凈具有抑制氧化應(yīng)激、對抗炎癥及調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和凋亡的能力，在降低患者血糖水平的同時(shí)，也能對其他并發(fā)癥尤其是心血管損傷起到很好的防護(hù)作用。除此之外，恩格列凈與二甲雙胍、達(dá)格列凈等其他抗糖尿病藥物聯(lián)合使用時(shí)，能夠更好地降低糖尿病患者的血糖水平，降低藥物治療糖尿病產(chǎn)生的副作用。即使在非糖尿病環(huán)境中，恩格列凈對心肌細(xì)胞、腎臟和心血管的保護(hù)作用仍然存在。這些功能為其在其他疾病治療中發(fā)揮作用提供了可能，但這需要更多的實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)支持。