廖凌子 陸磊 王鑫 康澤標(biāo) 黃瑩 綜述 謝富強(qiáng) 審校

唇腭裂(cleft lip/cleft palate,CLP)是最普遍的人類先天性顱頜面缺損畸形,在世界范圍內(nèi)出生嬰兒的發(fā)病率為1%～2%[1]。傳統(tǒng)的病因?qū)W研究認(rèn)為唇腭裂的發(fā)生主要是和基因、環(huán)境、藥物等多因素相關(guān),是一種受環(huán)境影響的多基因易感性疾病[2],現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)唇腭裂的發(fā)生以及唇腭裂對機(jī)體的影響可能與免疫學(xué)相關(guān),本文將從唇腭裂免疫學(xué)相關(guān)發(fā)病因素以及與免疫系統(tǒng)在唇腭裂發(fā)病以及治療過程中的作用機(jī)理的角度進(jìn)行綜述。

1 免疫相關(guān)因子及其基因在腭發(fā)育與唇腭裂發(fā)生中的作用

腭部的發(fā)育是一個相當(dāng)復(fù)雜的過程,其中包含了不同時期基因的表達(dá)以及細(xì)胞因子的調(diào)控作用[3]。Linda通過對唇腭裂患者的組織細(xì)胞進(jìn)行基因表達(dá)學(xué)和免疫組化分析,發(fā)現(xiàn)唇腭裂患者組織內(nèi)骨橋蛋白(SPP1)以及其他免疫相關(guān)基因的表達(dá)明顯地高于單純性腭裂患者,即不同的免疫相關(guān)的基因在不同類型的唇/腭裂患者中有不同的表達(dá);另外,通過對腭部組織的免疫組化染色發(fā)現(xiàn),SPP1、趨化因子4(CXCR4)以及甘氨酸(RPG1)在人類胚胎面部組織中呈陽性,證明這些免疫相關(guān)基因在腭部發(fā)育的過程中具有重要作用[4]。

在唇腭裂免疫學(xué)相關(guān)發(fā)病基因的研究中,Suzuki等[5]發(fā)現(xiàn)Margarita島非綜合征型唇腭裂的發(fā)生率相當(dāng)高(5.4%),通過定位克隆法得出唇腭裂發(fā)育不良綜合征基因為PVRL1,其編碼一種免疫球蛋白相關(guān)的跨膜細(xì)胞黏附分子nectin-1。

HLA位點與唇腭裂的關(guān)聯(lián)是一個爭論已久的問題。HLA-A2、HLA-CW7、HLA-A24、B52與男性nsCP的關(guān)聯(lián)均有報道。Sakata等用高分辨率的DNA測定方法發(fā)現(xiàn)日本的nsCL/P個體的HLA-B、DRB1、DPB1與CL/P之間顯著關(guān)聯(lián),其原理推測可能是編碼21羥化酶CYP21的基因位于HLAIII類區(qū),而該基因的作用在于通過影響胚胎期腎上腺皮質(zhì)激素水平導(dǎo)致唇腭的發(fā)育異常[6]。

2 母體免疫系統(tǒng)能夠?qū)ν饨缰禄蜃赢a(chǎn)生反應(yīng)從而減少新生兒面部畸形

在懷孕前或懷孕期間刺激母體免疫系統(tǒng)可以顯著改善暴露于致畸原的小鼠的畸形結(jié)局。母體對外界刺激的免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子,可能通過作用于胎盤或胎兒,減少了畸形的產(chǎn)生(包括面部畸形)[7]。有研究對雌性懷孕小鼠的相關(guān)免疫研究指出:母體的非特異性免疫反應(yīng)能夠在很大范圍內(nèi)減少出生缺陷,這其中包括了腭裂、面部缺損、指部和尾部的缺損畸形以及神經(jīng)管畸形[8-9]。Holladay等[10]通過向懷孕小鼠的足墊注射佐劑FCA(freund's complete adjunvant)、腹膜內(nèi)注射粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 BCG(bacillus calmette-guerin),子宮內(nèi)注射顱頜面淋巴細(xì)胞,靜脈注射免疫刺激物IFN-y等措施,再將雌性小鼠暴露在TCDD、MNU、CP、VA、X-rays等致畸因素之下,均發(fā)現(xiàn)母體能通過有效的免疫應(yīng)激反應(yīng)使腭裂、面部缺損、指部和尾部的缺損畸形及神經(jīng)管畸形的產(chǎn)生概率減小,推測母體源的免疫控制相關(guān)細(xì)胞因子可能是這個現(xiàn)象產(chǎn)生的原因之一。

母親的糖尿病可以誘發(fā)實驗動物和人類的許多發(fā)育異常,包括面部和腭部畸形。患有糖尿病的婦女新生兒出生缺陷的發(fā)生率約為非糖尿病婦女的3～5 倍[11]。相關(guān)實驗已證實,高血糖癥懷孕小鼠產(chǎn)生的子代易產(chǎn)生腭裂[12],在小鼠中,母體免疫系統(tǒng)的非特異性激活可以減少包括高血糖在內(nèi)的各種病因引起的胎兒異常。Hrubec等[13]通過對由鏈氮霉素誘導(dǎo)產(chǎn)生的高血糖癥懷孕小鼠注射BCG、FCA等免疫刺激因子,懷孕17 d的小鼠解剖學(xué)發(fā)現(xiàn),其產(chǎn)生腭裂的程度明顯減小,指出非特異性的母體免疫刺激能夠減少由糖尿病引起的腭部缺陷以及口腔頜面部缺損。

在探討母體免疫應(yīng)對致畸物時對胚胎的保護(hù)機(jī)理上,Vnitsky等[14]在TGFb-2對母體免疫保護(hù)作用的研究中指出:母體對CP等致畸因子的免疫反應(yīng)可能是通過激活TGFb-2相關(guān)基因,使之在致畸因子的目標(biāo)組織中正?；磉_(dá),從而達(dá)到免疫保護(hù)的作用。

3 母體自身免疫反應(yīng)造成胎兒畸形

在正常機(jī)體中存在多種自身抗體,其相互作用而構(gòu)成廣泛的動態(tài)網(wǎng)絡(luò),起著維持機(jī)體自我穩(wěn)定的作用。但當(dāng)其質(zhì)和量表現(xiàn)異常,自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞攻擊自身靶抗原和細(xì)胞,使其產(chǎn)生病理改變和功能障礙時,就形成自身免疫病[15],Cole等[16]在研究先天性心臟病的過程中發(fā)現(xiàn),通過對實驗動物母體內(nèi)注射心肌肌凝蛋白懸濁液,使母體產(chǎn)生了心肌肌凝蛋白的抗體,造成胎兒先天性左心發(fā)育不全綜合癥。研究界進(jìn)一步猜想:在人類胚胎唇腭裂的發(fā)生過程中是否也存在相似的免疫反應(yīng)[17]?葉酸是公認(rèn)的孕期母親需要補(bǔ)充的一種營養(yǎng)素,而葉酸的缺失對于胎兒的發(fā)育畸形有一定的影響作用[18]。Bliek等[19]發(fā)現(xiàn),在血清中含有較正常人高的葉酸受體自身抗體的母親,其胎兒的唇腭裂發(fā)病率較正常人群高。潘解萍曾報道了1 例系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者妊娠合并胎兒唇腭裂及先天性心臟病的病例[20]。Scott等[21]研究顯示抗SSA和抗SSB這兩種自身抗體能夠通過血液循環(huán)透過胎盤損傷正常發(fā)育的胎兒。

4 唇腭裂患者免疫系統(tǒng)異常

臨床上觀察到,部分唇腭裂患者的免疫系統(tǒng)可能存在異常,包括各種因素引起的細(xì)胞免疫、體液免疫異常,最終導(dǎo)致了免疫系統(tǒng)障礙。

先天性腭裂患兒,無論在手術(shù)前或者手術(shù)后,易患肺炎、扁桃體炎、急性呼吸道疾病以及鼻炎等[22]。Mitropanova[23]發(fā)現(xiàn),在通過對天性腭裂兒童的細(xì)胞免疫、體液免疫、補(bǔ)體及唾液中Ig(免疫球蛋白)的研究,對比健康兒童,先天性腭裂患兒體內(nèi)白細(xì)胞、T細(xì)胞、活化T細(xì)胞和B細(xì)胞絕對數(shù)減少,提示細(xì)胞免疫功能缺陷,且呈現(xiàn)聯(lián)合免疫缺陷(T、B細(xì)胞同時減少)。李祖兵等[24]對123 例先天性腭裂患兒免疫功能測定也證實了這一點,先天性腭裂患兒的細(xì)胞免疫缺乏,血液和唾液內(nèi)補(bǔ)體含量降低,而唾液和血清內(nèi)IgA和IgG濃度相對較高。

Cadieux-Dion等[25]在對1號染色體異常(1q21.1微缺失)的兩個患兒的病例中發(fā)現(xiàn),患者體征表現(xiàn)為鷹鉤鼻絲狀外壁、唇裂、腭裂,且有較為嚴(yán)重的免疫缺陷,出現(xiàn)了反復(fù)的感染癥狀。Pinnaro等[26]在對22q11.2缺失綜合征的孩子病例進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),可能是由于胚胎發(fā)育過程中維甲酸信號通路的改變,導(dǎo)致22q11.2缺失的表型復(fù)制,最終導(dǎo)致患者出生后表現(xiàn)出腭裂和免疫功能障礙。Nouri等[27]發(fā)現(xiàn),69%的22q11.2缺失的個體存在腭部異常(包括腭裂)。孫碧君等[28]和羅曉輝等[29]也在22q11.2缺失綜合征的孩子中發(fā)現(xiàn)了腭裂和免疫功能障礙的現(xiàn)象。

5 唇腭裂手術(shù)前后對患者免疫系統(tǒng)影響

唇腭裂手術(shù)本身對患者免疫系統(tǒng)是否有影響,在唇腭裂患者免疫系統(tǒng)異常的研究基礎(chǔ)上,滿興山等對43 例腭裂患者術(shù)前3 d和術(shù)后10 d免疫指標(biāo)進(jìn)行對比分析,發(fā)現(xiàn)術(shù)后與術(shù)前比較IgM、IgA、C3升高而IgG降低,術(shù)后患者與正常人比較IgM、C3升高而IgG、IgA仍處于低水平,認(rèn)為腭裂患者體液免疫功能不全,而腭裂修復(fù)術(shù)可以部分改變這種狀態(tài),并認(rèn)為所測得的結(jié)果可以作為腭裂患者術(shù)前術(shù)后免疫功能檢測的一種客觀數(shù)據(jù)[30]。

6 總結(jié)與展望

根據(jù)綜述內(nèi)容,將唇腭裂和免疫學(xué)相關(guān)作用、因子、缺陷的關(guān)系總結(jié)成表(表1),方便讀者查閱對照。

表1 唇腭裂和免疫學(xué)相關(guān)作用、因子、缺陷的關(guān)系對照表

近年來國內(nèi)外對唇腭裂的免疫學(xué)相關(guān)研究中,提出了一些免疫學(xué)因子以及母體的自身免疫可能是造成唇腭裂的原因,同時也發(fā)現(xiàn)母體免疫系統(tǒng)也能降低唇腭裂等胚胎畸形的產(chǎn)生,這并不矛盾,因為事物的發(fā)展均具有辯證性和兩面性,這也體現(xiàn)了矛盾的對立統(tǒng)一。同時在文獻(xiàn)中還觀察到唇裂患者自身免疫系統(tǒng)的一些異常情況,以及唇腭裂手術(shù)對唇腭裂患者免疫系統(tǒng)的相關(guān)影響。綜合這些研究,大大地開闊了免疫學(xué)在唇腭裂的發(fā)病因素、免疫特征及相關(guān)治療的作用,也為探討唇腭裂的預(yù)防研究指明了新的方向。