尼亞孜艾力·薩伊提，張敏，李倩

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001）

吡蟲啉是新煙堿類殺蟲劑，以煙堿性乙酰膽堿受體（nAChRs）為靶標(biāo)。吡蟲啉選擇性結(jié)合nAChRs，可導(dǎo)致乙酰膽堿在機(jī)體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致昆蟲麻痹而死亡［1］。nAChRs作為吡蟲啉的靶受體廣泛表達(dá)在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，當(dāng)患者吡蟲啉暴露時(shí)，吡蟲啉作為nAChRs的激動(dòng)劑使患者表現(xiàn)為煙堿樣癥狀，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的表現(xiàn)［2］。此外，肝、腎作為毒素的代謝器官，也會(huì)被吡蟲啉不同程度的損傷，其典型表現(xiàn)為肝細(xì)胞變性、肝毛細(xì)血管充血和水腫、腎小管上皮細(xì)胞的損傷和壞死等［3,4］。

1 吡蟲啉對(duì)機(jī)體的毒性作用

1.1 神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用 吡蟲啉中毒會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。吡蟲啉能通過血腦屏障，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)被脫硝基后的代謝產(chǎn)物吡蟲啉烯烴（IMI-ole）競(jìng)爭(zhēng)性抑制 nAChRs和下調(diào)nAChRs基因的表達(dá)［5］。此外，吡蟲啉脫硝基后的產(chǎn)物結(jié)合于藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元以及與認(rèn)知功能相關(guān)的海馬體等神經(jīng)元表達(dá)的nAChRs，促進(jìn)神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)依賴鈣離子的磷脂酶、蛋白酶和一氧化氮合酶（NOS）均被激活，進(jìn)而啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷神經(jīng)細(xì)胞［6］。在外周神經(jīng)，吡蟲啉持久性的激活nAChRs下游的PKA/CREB和Rho信號(hào)通路，促進(jìn)與兒茶酚胺合成相關(guān)基因的表達(dá)，包括酪氨酸羥化酶（TH）和苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT），使吡蟲啉中毒患者表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮的心動(dòng)過速、惡心、高血壓等癥狀［7］。

1.2 臟器的毒性 肝臟為體內(nèi)吡蟲啉的主要代謝器官。吡蟲啉被胃腸道吸收進(jìn)入體內(nèi)后，在肝臟微粒體內(nèi)分別發(fā)生加羥基、脫硝基、還原、烯烴化和氧化等代謝反應(yīng)［8］。當(dāng)體內(nèi)吡蟲啉的量超過肝臟的代謝能力時(shí)，肝細(xì)胞不可避免的被損害。給成年大鼠經(jīng)口服用吡蟲啉時(shí)，肝細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽還原酶活性下降，導(dǎo)致依賴巰基（-SH）的抗氧化酶（SOD、GST、GPx及CAT）活性被抑制，細(xì)胞內(nèi)活性氧、活性氮含量升高，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞的抗氧化能力降低［9］。肝細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞膜蛋白和脂質(zhì)的過氧化反應(yīng)，使膜的通透性增加，為肝細(xì)胞內(nèi)的酶（包括轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和SOD）和炎癥因子（TNF-α 、IFN-γ等）的滲出開通了綠色通道［10］。激活的炎癥因子TNF-α 和 IFN-γ參與細(xì)胞免疫系統(tǒng)的維持、炎癥反應(yīng)和宿主防御。肝細(xì)胞損害的病理變化是肝細(xì)胞變性，中央靜脈和肝血竇的擴(kuò)張和充血［3］。

吡蟲啉對(duì)腎臟也有毒性。吡蟲啉以劑量依賴的方式導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，局灶凝固性壞死等病理學(xué)變化［4］。也有研究發(fā)現(xiàn)，給幼年和成年大鼠經(jīng)口服用吡蟲啉時(shí)，腎組織內(nèi)脂肪酸、膽固醇以及維生素的含量均升高［11］。其中，脂肪酸和膽固醇對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和代謝至關(guān)重要，其含量過高具有細(xì)胞毒性，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［12］。

1.3 免疫功能的毒性 研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，吡蟲啉抑制脾和胸腺細(xì)胞的增殖活性，同時(shí)促進(jìn)腹腔巨噬細(xì)胞（Pm?）分泌IL-1β、TNF-α，進(jìn)而直接損傷免疫器官和細(xì)胞免疫功能［13］。肥大細(xì)胞位于機(jī)體免疫系統(tǒng)的第一屏障，防御病原微生物的入侵，在超敏性反應(yīng)的病變中起著重要作用。石林波等［14］研究發(fā)現(xiàn)，吡蟲啉以nAChRs為靶點(diǎn)抑制IgE介導(dǎo)的體內(nèi)外肥大細(xì)胞脫顆粒及Toll樣受體2介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化，為吡蟲啉對(duì)過敏性疾病及宿主防御免疫能力的影響提供了依據(jù)。

1.4 其他毒性 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，吡蟲啉可干擾內(nèi)分泌功能，產(chǎn)生胰島素抵抗，使體內(nèi)脂肪儲(chǔ)量增加［15］。吡蟲啉可導(dǎo)致食管胃黏膜細(xì)胞組織學(xué)改變，使細(xì)胞質(zhì)空泡化，黏膜上皮與基地膜的間隙增寬，以及促進(jìn)黏膜上皮細(xì)胞凋亡等［16］。此外，吡蟲啉在遺傳水平上損傷DNA和RNA，影響蛋白質(zhì)合成，干擾細(xì)胞代謝平衡，影響機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育［17］。

2 吡蟲啉中毒的治療

雖然吡蟲啉是低毒類農(nóng)藥，但隨著其大量應(yīng)用，急、慢性中毒事件不可避免，臨床上也會(huì)遇到不按常規(guī)出牌的案例。吡蟲啉中毒患者臨床表現(xiàn)多樣，輕者僅出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、困倦、頭暈及頭疼，重者可出血心臟驟停、消化道的灼傷性出血、呼吸衰竭、肝腎衰竭、昏迷甚至死亡［16,18-19］?；仡檱?guó)內(nèi)外吡蟲啉中毒患者的臨床研究，吸入性肺炎、呼吸衰竭、肝腎功能衰竭、神經(jīng)毒性以及心臟功能受損是影響患者住院時(shí)間、送到ICU概率以及死亡率密切相關(guān)的因素（表1）。吡蟲啉雖然毒性較低，攝入量較大時(shí)可能引起嚴(yán)重的中毒，且目前尚無特效拮抗劑，治療主要以促進(jìn)排毒，保護(hù)臟器，對(duì)癥治療為主，重度中毒患者早期可考慮給予血液灌流等治療。

表1 吡蟲啉中毒患者的回顧性研究

2.1 常規(guī)治療 急性吡蟲啉中毒的常規(guī)治療包括洗胃，糾正酸堿失衡，控制感染，以及徹底清潔皮膚以去除未吸收的毒物［25］。洗胃時(shí)用常規(guī)溫清水洗胃，每次洗胃液量300～500 ml，直至胃管洗出澄清，無味無色液體，接著由胃管注入甘露醇250 ml來導(dǎo)瀉［26］。吡蟲啉中毒可導(dǎo)致膽堿酯酶活性降低，這可能與患者入院后未行常規(guī)的洗胃，導(dǎo)瀉，導(dǎo)致吡蟲啉在體內(nèi)殘留時(shí)間過長(zhǎng)有關(guān)［27］。Sriapha等［23］通過對(duì)163例吡蟲啉中毒病例進(jìn)行回顧性研究，探討吡蟲啉中毒患者的危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)，呼吸衰竭是影響患者預(yù)后的重要因素。中毒患者要密切監(jiān)測(cè)呼吸氧合變化，出現(xiàn)呼吸衰竭，肺部濕啰音或分泌物增多時(shí)，盡快行氣管插管或氣管切開進(jìn)行機(jī)械通氣，必要時(shí)肌內(nèi)注射阿托品，能極大程度改善患者預(yù)后生存率［19-22］。此外，應(yīng)糾正代謝性酸中毒，進(jìn)行補(bǔ)液治療，心動(dòng)過緩時(shí)予以阿托品，保護(hù)肝功能，出現(xiàn)神經(jīng)功能受損癥狀在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用維生素B1、B12類營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物并預(yù)防應(yīng)激性潰瘍［27-28］。初步診斷時(shí)肝功能正常的患者，隨后的住院期間密切關(guān)注肝功能，并囑患者出院后在門診復(fù)查肝功能，以避免遲發(fā)性肝功能減退。

2.2 血液凈化治療 血液凈化的目的是清除血液循環(huán)中的毒物、炎癥因子、細(xì)胞因子，以及糾正酸堿平衡紊亂，從而減輕肝腎功能損害。祝玉慧等［29］報(bào)道，通過序貫消化道凈化聯(lián)合血液灌注，可顯著減少重度吡蟲啉中毒患者住院時(shí)間，降低死亡率。侯云生等［23］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝腎功能損害伴腎功能不全，代謝性酸中毒患者，行床旁血液灌流后治療效果顯著，肝腎功能恢復(fù)較快，增加吡蟲啉中毒患者治愈率。

2.3 控制炎癥反應(yīng) 咖啡酸苯乙基酯（caffeic acid phenethyl ester，CAPE）是來源于蜜蜂蜂巢的一種酯類化合物，具有清除自由基，抗炎癥反應(yīng)，抗氧化應(yīng)激和免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性［30］。Shao等［31］在急性吡蟲啉中毒小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，CAPE能抑制肝細(xì)胞TNF-α、INF-γ炎癥因子，抑制肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)NO產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化，從而對(duì)小鼠肝細(xì)胞起保護(hù)作用。李亞萍等［32］在人肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，CAPE通過過氧化物酶體增值激活受體共激活因子1α（peroxisome activated receptor coactivator1α，PGC1α）通路促進(jìn)SOD2的表達(dá)，并抑制TNF-α、IF-6的產(chǎn)生，使細(xì)胞線粒體ROS水平降低，改善線粒體氧化應(yīng)激，從而改善細(xì)胞脂毒性。

3 小結(jié)與展望

吡蟲啉對(duì)人類的毒性較小，癥狀較輕，因此逐漸取代毒性強(qiáng)的有機(jī)磷農(nóng)藥。呼吸衰竭，心血管功能受損以及神經(jīng)毒性是吡蟲啉中毒引起的危及患者生命但稀有并發(fā)癥，治療時(shí)務(wù)必采取必要的防御措施。目前吡蟲啉中毒患者沒有特效解毒藥，以排泄毒物和支持治療為主，患者出現(xiàn)誤吸或呼吸衰竭時(shí)應(yīng)用預(yù)防性抗生素并輔助呼吸治療。肝腎功能衰竭的患者血液灌注，血液透析治療能及時(shí)糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，清除體內(nèi)外源性毒物，有肯定的療效。此外，隨著大規(guī)模多中心臨床研究的開展，急性吡蟲啉中毒的診斷和治療將會(huì)逐步完善，進(jìn)一步降低患者的病死率和改善生存。