李拔森，劉良進(jìn)，阮亞俊，譚方琴，李琴，韓云峰

0 引言

前列腺癌（prostate adenocarcinoma, PCa）是老年男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，位居全球惡性腫瘤死亡率第8位。2019年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示我國(guó)PCa發(fā)病率、死亡率分別居男性惡性腫瘤的第6和第10位，嚴(yán)重威脅老年男性健康[2-4]。目前，對(duì)于PCa的治療方法有根治性切除、放射治療、冷凍治療及內(nèi)分泌治療等。PCa內(nèi)分泌治療通過(guò)減少或去除體內(nèi)雄激素的產(chǎn)生或抑制體內(nèi)雄激素活性，減輕腫瘤負(fù)荷、消滅可能存在的微轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，隨著新型靶向雄激素受體途徑藥物的出現(xiàn)，已證實(shí)內(nèi)分泌治療不僅可以實(shí)現(xiàn)腫瘤降級(jí)、降期的目的，為局部腫瘤晚期患者爭(zhēng)取到手術(shù)根治的機(jī)會(huì)，而且可以降低轉(zhuǎn)移率、手術(shù)切緣陽(yáng)性率及復(fù)發(fā)率，并可改善患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期[5]。

目前，監(jiān)測(cè)PCa內(nèi)分泌治療療效的最常用指標(biāo)是前列腺特異性抗原（prostate specific antigen,PSA），但因PSA缺乏特異性而無(wú)法全面評(píng)估。前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（prostate imaging reporting and data system version, PI-RADS）指導(dǎo)委員會(huì)于2019年發(fā)布了最新版即2.1版。自發(fā)布以來(lái)，PIRADS v2.1運(yùn)用于臨床工作中，其臨床價(jià)值得到了充分證實(shí)[6-7]，提高了多參數(shù)磁共振成像（multiparametric MRI, mpMRI）對(duì)有臨床意義前列腺癌（clinically significant PCa, csPCa）的檢出率，但基于PI-RADS v2.1利用磁共振的擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）技術(shù)監(jiān)測(cè)PCa內(nèi)分泌治療療效的研究較少。

本研究旨在基于PI-RADS v2.1探討DWI定量參數(shù)即表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）值在內(nèi)分泌治療前后的變化及其與血清PSA的相關(guān)性，評(píng)估ADC值在預(yù)測(cè)PCa內(nèi)分泌治療療效中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2020年5月—2022年4月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院行前列腺mpMRI檢查、經(jīng)穿刺病理證實(shí)為PCa并行內(nèi)分泌治療患者的臨床資料（包括穿刺病理結(jié)果、治療前后睪酮及PSA水平等）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病例均行前列腺mpMRI檢查，經(jīng)過(guò)穿刺活檢后病理證實(shí)為PCa。mpMRI檢查序列完整，符合PI-RADS v2.1技術(shù)規(guī)范；（2）采用內(nèi)分泌藥物治療方案不間斷，且未行其他方案治療。（3）治療后6個(gè)月復(fù)查了mpMRI、PSA。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）圖像存在偽影，圖像質(zhì)量不符合要求，各序列圖像欠完整，無(wú)法行PIRADS v2.1評(píng)分；（2）患者有前列腺手術(shù)史或接受過(guò)放療、冷凍消融等其他治療；（3）有內(nèi)分泌治療禁忌證。

1.2 MRI掃描方法

取仰臥位，掃描中心位于恥骨聯(lián)合上方約2.0 cm，前列腺mpMRI檢查采用德國(guó)西門子公司3.0T磁共振（Siemens Skyra）掃描儀，使用18通道腹部相控陣線圈。mpMRI掃描序列包括軸位/矢狀位/冠狀位T2WI、軸位T1WI、DWI和DCE-MRI以及可變翻轉(zhuǎn)角三維快速自旋回波（3D-SPACE）序列，層間距為0 mm。掃描序列包括：（1）T2WI掃描序列為TSE，其掃描參數(shù)為：TR=6 750 ms，TE=104 ms，F(xiàn)OV 180 mm×l80 mm，激勵(lì)次數(shù)2次。（2）DWI掃描序列為SS-EPI，掃描參數(shù)為：TR=4 500 ms，TE=85 ms，F(xiàn)OV 215 mm×172 mm，矩陣72×90。擴(kuò)散敏感系數(shù)（b）值分別為0、50、200、400、800、1 000、1 500、2 000 s/mm2。掃描完成后, 該MRI 掃描儀自帶后處理軟件自動(dòng)生成ADC圖；（3）DCE-MRI采用梯度回波容積內(nèi)插法（volumetric interpolated breath-hold examination, VIBE）序列TR=3.40 ms，TE=1.23 ms，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm。對(duì)比劑為馬根維顯（Gd-DTPA），注射速率2 ml/s，劑量0.2 mmol/kg；（4）可變翻轉(zhuǎn)角三維快速自旋回波（3D-SPACE）序列，采用三維橫斷位掃描。TR=1 500 ms，TE=100 ms，矩陣233×256，激勵(lì)次數(shù)為1次。

1.3 MRI圖像處理及數(shù)據(jù)測(cè)量

將所有掃描圖像傳至西門子磁共振自帶工作站進(jìn)行分析。由前列腺M(fèi)RI診斷經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師根據(jù)病理陽(yáng)性穿刺部位，在不知曉Gleason評(píng)分的情況下，參照T2WI低信號(hào)區(qū)、DWI高信號(hào)區(qū)域，在ADC圖上繪制感興趣區(qū)（region of interest, ROI）并測(cè)量ADC值。癌區(qū)的ROI放置原則以ADC圖上含病灶層面信號(hào)相對(duì)最低的區(qū)域?yàn)闇?zhǔn)，盡量避開(kāi)尿道、鈣化、囊邊及壞死區(qū)，每個(gè)病灶測(cè)量3次，取平均值。對(duì)于內(nèi)分泌治療后癌灶不明顯的病變，則以治療前mpMRI圖像的相應(yīng)位置為參照進(jìn)行測(cè)量。在癌灶對(duì)側(cè)測(cè)量正常的前列腺外周帶（peripheral zone, PZ）和移行帶（transition zone, TZ）ADC值，當(dāng)癌灶范圍過(guò)大并且不存在正常前列腺組織時(shí)不予測(cè)量。另將所采集mpMRI圖像傳入圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)（picture archiving and communication system, PACS）。由兩名有前列腺M(fèi)RI診斷工作經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師采用雙盲法獨(dú)立對(duì)患者的mpMRI圖像進(jìn)行觀察分析并參照PIRADS v2.1評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，意見(jiàn)不一致由雙方共同協(xié)商達(dá)成一致意見(jiàn)。將PI-RADS v2.1評(píng)分4～5分定義為前列腺癌灶。分別于T2WI序列測(cè)量前列腺的左右徑、前后徑和上下徑的最大值，并計(jì)算前列腺體積（prostatic volume, PV），PV=π/6×左右徑×前后徑×上下徑。

1.4 觀察指標(biāo)

根據(jù)修訂版的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST），結(jié)合T2WI、DWI及DCE-MRI圖像，定位并測(cè)量癌灶的體積，基于3D-SPACE序列采用鼠標(biāo)人工繪出癌灶的輪廓由計(jì)算機(jī)自動(dòng)算出癌灶體積。對(duì)于內(nèi)分泌治療后的病灶則測(cè)量“存活腫瘤”的體積。計(jì)算治療前和內(nèi)分泌治療6個(gè)月后的腫瘤消退率（regression rate, RR），RR=（腫瘤治療前最大體積－腫瘤治療后最大體積）/腫瘤治療前最大體積×100%。由兩名有前列腺M(fèi)RI診斷工作經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師采用盲法對(duì)兩次MRI圖像進(jìn)行RR評(píng)估，意見(jiàn)不一致時(shí)由雙方共同協(xié)商達(dá)成一致意見(jiàn)。本研究中，依據(jù)mpMRI表現(xiàn)和PSA結(jié)果聯(lián)合判定療效。治療有效定義為腫瘤體積顯著縮小（RR≥30%）、PSA值處于正常值范圍（0～4 ng/ml）及睪酮值降至50 ng/dl（1.7 mmol）以下，余則視為無(wú)效。

患者內(nèi)分泌治療后的ADC變化值=治療后ADC值－治療前ADC值，ADC變化率＝（治療后ADC值－治療前ADC值）/治療前ADC值。比較兩組間ADC變化值、ADC變化率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以率或百分比表示。兩位觀察者PI-RADS v2.1評(píng)分的一致性分析采用Kappa檢驗(yàn)。內(nèi)分泌治療前后癌灶、PZ、TZ區(qū)域ADC值變化采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。治療前后癌灶區(qū)域ADC值與PSA值的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析ADC變化值及變化率預(yù)測(cè)PCa內(nèi)分泌治療反應(yīng)程度的敏感度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predictive value, PPV）、陰性預(yù)測(cè)值（negative predict value, NPV）及曲線下面積 （area under curve, AUC）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入患者57例，有效組45例、無(wú)效組12例。其中PCa位于PZ有22例，TZ有16例，PZ和TZ均受累19例。所有癌灶于內(nèi)分泌治療前T2WI呈低信號(hào)、DWI呈高信號(hào)、ADC圖呈低信號(hào)，見(jiàn)圖1。

圖1 前列腺腺癌患者內(nèi)分泌治療前后MRI結(jié)果(箭頭所示為癌灶)Figure 1 MRI results of prostate adenocarcinoma patients before and after endocrine therapy (the arrow shows the cancer lesion)

兩名醫(yī)師使用PI-RADS v2.1評(píng)分時(shí)，二者評(píng)分一致性為優(yōu)秀，Kappa值為0.81。57例患者內(nèi)分泌治療前后平均PV分別為（65.56±32.31）cm3和（30.35±13.58）cm3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。治療前后腫瘤平均體積分別為（3705±3153）mm3和（1128±1136）mm3，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。內(nèi)分泌治療前后ADC值比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 癌灶、非癌灶區(qū)域內(nèi)分泌治療前后ADC值Table 1 ADC values before and after endocrine therapy in cancerous and noncancerous areas

有效組治療后ADC值顯著升高（P＜0.001），無(wú)效組治療后ADC值無(wú)顯著改變（P=0.714），見(jiàn)表2；有效組、無(wú)效組ADC變化值差異和ADC變化率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），見(jiàn)表3。

表2 有效組和無(wú)效組癌灶區(qū)域內(nèi)分泌治療前后ADC值Table 2 ADC values before and after endocrine therapy in the responder and non-responder groups

表3 有效組和無(wú)效組ADC變化值和變化率比較Table 3 Comparison of ADC change and ADC ratio in responder and non-responder groups

R O C 曲線分析結(jié)果顯示：A D C 變化值取0.165作為最佳閾值時(shí)，對(duì)應(yīng)的敏感度、特異性、PPV、NPV、AUC分別為88.89%、100%、100%、70.59%、0.974，見(jiàn)圖2A。ADC變化率取16.827%作為最佳閾值時(shí)，對(duì)應(yīng)的敏感度、特異性、PPV、NPV、AUC分別為91.11%、100%、100%、75.00%、0.980，見(jiàn)圖2B。

圖2 ADC變化值(A)和變化率(B)對(duì)預(yù)測(cè)PCa內(nèi)分泌治療反應(yīng)程度的ROC曲線分析Figure 2 ROC curves of ADC change(A) and ADC ratio(B) for predicting the response to endocrine therapy in PCa

治療前后睪酮值分別為（428.96±76.3）ng/dl和（5.29±2.56）ng/dl。治療前后PSA值分別為（156.50±558.90）ng/ml和（9.21±35.52）ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。PCa治療前后PSA與ADC值呈負(fù)相關(guān)（r=-0.787,P＜0.001）。

3 結(jié)論

PCa是一種雄激素依賴性腫瘤，80%～90%的患者對(duì)激素治療敏感，故目前內(nèi)分泌治療作為一種常用手段應(yīng)用于PCa根治性切除術(shù)前或術(shù)后、根治性放療后及放療前的輔助性治療[8]。PCa內(nèi)分泌治療通過(guò)抑制雄激素分泌和阻斷雄激素受體，抑制PCa細(xì)胞生長(zhǎng)，從而使癌細(xì)胞凋亡達(dá)到控制PCa進(jìn)展的目的[9]。內(nèi)分泌治療根據(jù)作用機(jī)制和靶點(diǎn)的不同分為去勢(shì)治療和抗雄治療?？剐壑委熞簿褪菓?yīng)用抗雄激素藥物競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷雄激素與前列腺細(xì)胞上雄激素受體的結(jié)合，本研究中應(yīng)用抗雄激素內(nèi)分泌治療藥物即為抗雄治療。對(duì)于PCa患者，內(nèi)分泌治療可以達(dá)到減瘤、減期的效果，降低其生化復(fù)發(fā)率及外科切緣陽(yáng)性率，同時(shí)有利于控制殘余病灶、微小轉(zhuǎn)移灶、殘余陽(yáng)性淋巴結(jié)，從而提高患者生存率[10]。

目前，PCa內(nèi)分泌治療后療效的評(píng)估指標(biāo)主要是PSA，但單用PSA具有局限性和片面性，約20%的PCa患者內(nèi)分泌治療后雖PSA＜4.0 ng/ml，但仍出現(xiàn)疾病進(jìn)展[11]。mpMRI既在PCa的檢測(cè)、定位和分期中起著重要的作用，亦可用于PCa療效監(jiān)測(cè)，評(píng)估PCa的腫瘤形態(tài)學(xué)改變[12]。隨著MRI功能成像的迅速發(fā)展，其逐漸運(yùn)用于臨床反映PCa的功能學(xué)改變，如功能成像序列：DWI[13]、IVIM[14]、DCEMRI[15]。DWI不僅能夠反映組織中水分子布朗運(yùn)動(dòng)特征，而且是目前唯一在活體狀態(tài)下能無(wú)創(chuàng)定量評(píng)估水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的成像方法。ADC值反映水分子在組織中擴(kuò)散的程度, 擴(kuò)散快的組織ADC值高，反之，ADC值則較低。Kim等[16]利用mpMRI對(duì)48例PCa患者內(nèi)分泌治療前后癌灶區(qū)域和非癌灶區(qū)域的ADC值進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示癌灶區(qū)域內(nèi)分泌治療后ADC值升高，非癌灶區(qū)域的ADC值則明顯降低。既往研究利用DWI監(jiān)測(cè)PCa內(nèi)分泌治療療效，大多數(shù)研究結(jié)果顯示PCa癌灶減小，前列腺萎縮，癌灶區(qū)域ADC值明顯升高，PSA值則明顯降低，本研究結(jié)果與其相近。

本研究顯示內(nèi)分泌治療后前列腺非癌灶區(qū)域PZ、TZ的ADC值減低。既往研究報(bào)道PCa內(nèi)分泌治療后行前列腺根治術(shù)獲得的手術(shù)標(biāo)本中的組織病理顯示有退化的前列腺良性組織和殘留癌灶[17-18]。內(nèi)分泌治療后非癌灶區(qū)域ADC值降低[19]，究其原因有兩個(gè)：（1）內(nèi)分泌治療后非癌灶區(qū)域前列腺組織的變化包括腺體萎縮、纖維化、基底細(xì)胞增生和基質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增生，導(dǎo)致腺體基質(zhì)組織和腺體體積均減少[11,20-21]；（2）細(xì)胞外液減少，自由水運(yùn)動(dòng)受限[22]。

本研究結(jié)果顯示PCa內(nèi)分泌治療后ADC值的變化與PSA呈負(fù)相關(guān)；治療有效組PCa癌灶的ADC變化值、變化率均明顯大于無(wú)效組，以ADC變化值、變化率預(yù)測(cè)PCa內(nèi)分泌治療反應(yīng)程度的AUC分別為0.974、0.980，提示ADC變化值、變化率可作為PCa內(nèi)分泌治療療效的有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

自PI-RADS v2.1發(fā)布以來(lái)，基于mpMRI的PIRADS v2.1在csPCa的定位、定性診斷中得到日益廣泛的應(yīng)用，其可行性、有效性及實(shí)用性在臨床實(shí)踐中得到了放射學(xué)界和泌尿外科領(lǐng)域的肯定[23]。本研究將PI-RADS v2.1評(píng)分為4～5分定義為PCa癌灶，在ADC圖中測(cè)量其ADC值。國(guó)內(nèi)外學(xué)者[24-26]對(duì)PI-RADS v2.1和PI-RADS v2.0在前列腺移行帶PCa中的診斷價(jià)值進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)PI-RADS v2.1一致性更佳，診斷效能不低于甚至略高于PIRADS v2.0。本研究基于PI-RADS v2.1對(duì)感興趣區(qū)癌灶定位和測(cè)量的一致性更高，可避免漏診。PIRADS v2.1版本[27]首次詳細(xì)說(shuō)明了PV的測(cè)量方法，在T2WI序列圖像上測(cè)量PV，于軸位測(cè)量前列腺最大橫徑，于正中矢狀位測(cè)量最大前后徑、最大長(zhǎng)徑[28]。本研究癌灶體積是基于3D-SPACE進(jìn)行輪廓勾畫(huà)而通過(guò)計(jì)算機(jī)自動(dòng)算出，其提供了快速高分辨率的三維容積快速自旋回波對(duì)比度成像，相較于僅測(cè)量腫瘤最大徑更加準(zhǔn)確[29]。

本研究的局限性：（1）樣本量較少，為單中心回顧性分析，且內(nèi)分泌治療術(shù)后MRI評(píng)估時(shí)間節(jié)點(diǎn)較單一（術(shù)后6個(gè)月），可能會(huì)對(duì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚；（2）本研究對(duì)PCa內(nèi)分泌治療術(shù)后療效評(píng)估主要是根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)及PSA，而未與根治術(shù)后的病理結(jié)果對(duì)照，在未來(lái)的研究中尚需進(jìn)一步前瞻性研究ADC值的改變，并與切除術(shù)后的病理學(xué)反應(yīng)進(jìn)行對(duì)照。

綜上所述，DWI可作為PCa患者內(nèi)分泌治療療效的定量評(píng)估手段。內(nèi)分泌治療后癌灶區(qū)域ADC值升高, 其與PSA水平均呈負(fù)相關(guān)。ADC變化值及ADC變化率可有效監(jiān)測(cè)PCa內(nèi)分泌治療療效，以便于更好指導(dǎo)臨床決策及治療。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。