譚鄧旭，劉可，馬一凡，汪永鋒，張延英，師長宏

0 引言

近年來，隨著靶向腫瘤驅(qū)動基因的藥物研發(fā)[1-2]和免疫治療[3]的革命性發(fā)展，無論是單一藥物治療還是與化療聯(lián)合使用，均使腫瘤患者病情得到好轉(zhuǎn)。然而，晚期腫瘤患者或者腫瘤耐藥患者病情進展較快，臨床預后較差。

KRAS（kirsten rat sarcoma viral oncogene）是RAS家族中的3種亞型之一[4]，編碼一種鳥苷三磷酸酶（GTP酶），該酶在活性三磷酸鳥苷（GTP）結(jié)合和非活性二磷酸鳥苷（GDP）結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)，以調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導[5-7]。KRASG12C是一種特定的KRAS亞突變，其第12個密碼子的甘氨酸被半胱氨酸取代[8-9]，導致KRAS持續(xù)活化，進而促使細胞增殖癌變[10]。基于KRASG12C突變設計合成的共價抑制劑在臨床前研究表現(xiàn)出腫瘤抑制活性[11-12]。有報道KRASG12C突變廣泛存在于多種實體腫瘤中，其中約41%的非小細胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer, NSCLC）發(fā)生了KRASG12C突變[13]，1%～3%的結(jié)直腸癌（colorectal carcinoma,CRC）和其他實體瘤中發(fā)生了KRASG12C突變[14]。近年來，KRASG12C抑制劑研發(fā)取得了突破性進展[15]。針對KRASG12C突變的實體瘤，臨床上已經(jīng)完成了KRASG12C抑制劑Sotorasib[16-17]和Adagrasib[18-19]Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，但是其臨床療效和安全性缺乏足夠的證據(jù)。因此，本研究對KRASG12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價并按PRISMA規(guī)范進行報告，以期為KRASG12C抑制劑的臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 方案和注冊

本研究在PROSPERO平臺注冊（Https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/），注冊ID為CRD42022341757。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase、CNKI和CBM數(shù)據(jù)庫，收集關于KRASG12C抑制劑在KRASG12C突變晚期實體瘤的臨床研究，檢索時限為建庫至2022年10月12日。采用主題詞和自由詞聯(lián)合方式進行檢索，英文檢索詞包括Neoplasms、Tumor、Cancer、KRASG12C、Sotorasib、Adagrasib、AMG510、MRTX849、Lumakras；中文檢索詞包括癌、瘤、索托拉西布、阿達格拉西布。以PubMed為例，其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略Figure 1 Search strategy in PubMed

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如產(chǎn)生分歧則通過討論或與第三方協(xié)商判斷。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發(fā)表雜志、發(fā)表年份等；（2）研究對象的基線特征和干預措施；（3）偏倚風險評價的關鍵要素；（4）所關注的結(jié)局指標和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。文章中若缺少相關資料，盡量與該文作者聯(lián)系補充。

1.4 偏倚風險評價

由兩位研究者獨立對納入的研究進行偏倚風險評價，并交叉核對結(jié)果。偏倚風險評價采用JBI證據(jù)綜合手冊中Appendix 7.3 Critical appraisal checklists for case series進行評價。

1.5 納入與排除標準

納入標準：（1）納入所有類型的臨床研究；（2）干預措施為口服Sotorasib或Adagrasib；（3）研究對象為臨床組織學確診為不可切除或轉(zhuǎn)移性晚期惡性實體瘤，并經(jīng)過PCR或基因測序確定攜帶KRASG12C突變的患者；（4）參與療效評價的患者為Sotorasib每日口服960 mg，Adagrasib每日口服1 200 mg；所有納入研究的人群均參與安全性評價。

主要結(jié)局指標：患者臨床治療效果和嚴重不良事件發(fā)生率，包括客觀緩解率（ORR）和嚴重不良事件（5級）發(fā)生率。臨床不良反應主要為腹瀉、疲勞、惡心、嘔吐、腹痛等。不良事件等級按照（CTCAE）5.0版本進行評價。次要結(jié)局指標：疾病控制率（DCR）和疾病穩(wěn)定率（SDR）。不良事件發(fā)生率包括一般不良事件發(fā)生率（3級和4級）和所有不良事件發(fā)生率（所有等級）。排除標準：（1）非中、英文文獻；（2）納入研究對象少于10例的研究；（3）非晚期腫瘤患者；（4）重復檢出或重復發(fā)表的文獻；（5）未報道結(jié)局指標，聯(lián)系作者無果且無法計算的研究。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行統(tǒng)計分析，主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標及其95%CI進行合并。納入研究均為單臂研究，因此基于事件的發(fā)生率（P）轉(zhuǎn)換為發(fā)生率的標準誤SE(P)=√P(1-P)/N（N：觀察的樣本總數(shù)）進行率的合并分析。針對晚期NSCLC患者部分緩解率進行亞組分析，合并結(jié)果并計算95%CI。χ2檢驗和I2定量進行分析，判斷異質(zhì)性大??；若研究間具有較好的同質(zhì)性，即I2＜50%，且χ2檢驗的P＞0.05，采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型進行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得903篇文獻，經(jīng)過逐層篩選后，最終納入4篇單臂臨床研究文獻[16-19]，篩選過程見圖2，共包括388例患者參與療效評價，394例患者參與安全性評價。

圖2 文獻篩選流程Figure 2 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征

最終納入4篇文獻，均為KRASG12C突變、晚期并經(jīng)過至少一種全身治療的實體瘤患者。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the articles included in the Meta-analysis

2.3 偏倚風險評價

4篇文獻均為單臂研究，均未報告是否連續(xù)納入患者，同時未報告該疾病的地理區(qū)域特征等。偏倚風險評價結(jié)果見表2。

表2 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果Table 2 Risk of bias evaluation of included articles

2.4 Meta分析療效評價結(jié)果

疾病客觀緩解率Meta分析結(jié)果見圖3，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=84%,P＜0.05），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，患者疾病客觀緩解率為35%（95%CI: 0.23～0.47）。疾病客觀緩解率中，完全緩解率為0。

圖3 疾病客觀緩解率Meta分析Figure 3 Meta-analysis of objective response rate

疾病總體控制率Meta分析結(jié)果見圖4，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=64%,P＜0.05），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，患者總體疾病控制率為82%（95%CI: 0.76～0.89）。

圖4 疾病總體控制率Meta分析Figure 4 Meta-analysis of disease control rate

疾病穩(wěn)定率Meta分析結(jié)果見圖5，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=82%,P＜0.05），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，患者疾病穩(wěn)定率為45%（95%CI: 0.32～0.57）。

圖5 疾病穩(wěn)定率Meta分析Figure 5 Meta-analysis of stable disease rate

2.5 Meta分析臨床安全評價結(jié)果

嚴重不良事件（5級）發(fā)生率Meta分析結(jié)果見圖6，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0,P＞0.05），采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，患者嚴重不良事件發(fā)生率為2%（95%CI: 0～0.03）。

圖6 臨床嚴重不良事件發(fā)生率Meta分析Figure 6 Meta-analysis of the incidence of serious adverse events

臨床一般不良事件（3級和4級）發(fā)生率Meta分析結(jié)果見圖7，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=93%,P＜0.05），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，患者一般不良事件發(fā)生率為28%（95%CI: 0.12～0.43）。

圖7 臨床一般不良事件發(fā)生率Meta分析Figure 7 Meta-analysis of the incidence of general adverse events

臨床所有不良事件發(fā)生率Meta分析結(jié)果見圖8，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=97%,P＜0.05），采用隨機效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，患者所有不良事件發(fā)生率為79%（95%CI: 0.59～1.00）。

圖8 臨床所有不良事件發(fā)生率Meta分析Figure 8 Meta-analysis of the incidence of all clinical adverse events

2.6 疾病部分緩解率亞組分析

考慮疾病總體控制率分析結(jié)果異質(zhì)性較高，納入研究中晚期NSCLC患者最多（80.9%），其他各種腫瘤患者數(shù)量相對較少，因此我們對晚期NSCLC患者進行亞組分析。疾病部分緩解率亞組Meta分析結(jié)果見圖9，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0,P＞0.05），采用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，NSCLC患者疾病部分緩解率為38%（95%CI: 0.33～0.44）。

圖9 NSCLC患者疾病部分緩解率Meta分析Figure 9 Meta-analysis of partial remission rate of disease in NSCLC patients

3 討論

本研究合并分析了4篇關于KRASG12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib對于晚期實體瘤療效和安全性的單臂研究。4篇文獻中3篇來自New England Journal of Medicine雜志，1篇來自Journal of Clinical Oncology雜志。KRASG12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib對患者疾病客觀緩解率為35%（95%CI:0.23～0.47），同時患者嚴重不良事件發(fā)生率僅為2%（95%CI: 0～0.03），考慮納入的患者均為至少經(jīng)過一種全身性治療的晚期實體瘤患者，其臨床35%的疾病部分緩解率仍然讓人振奮。

此Meta分析納入研究分析結(jié)果異質(zhì)性較高。單個率的Meta分析異質(zhì)性主要受納入研究樣本量的影響，在納入研究有限的情況下無法將異質(zhì)性控制在一定范圍，但是對比單個研究來說，本研究結(jié)果更具客觀性。對于主要結(jié)局指標PR，我們針對NSCLC進行了亞組分析，減小了結(jié)果異質(zhì)性，表明Sotorasib和Adagrasib在治療晚期KRASG12C突變的NSCLC療效差別較小。主要結(jié)局指標PR異質(zhì)性的另一個原因可能是KRASG12C突變的其他晚期腫瘤對于治療的反應差異較大。嚴重不良事件（5級）發(fā)生率異質(zhì)性較小，表明Sotorasib和Adagrasib在安全性上基本一致。

納入的研究均為晚期腫瘤患者尚能取得令人滿意的治療效果，KRASG12C抑制劑對于早期腫瘤患者的治療效果可能會更佳。同時有臨床前研究表明，KRASG12C抑制劑聯(lián)合靶向治療[20]和免疫治療[21]會產(chǎn)生明顯的協(xié)同治療效果，因此，KRASG12C抑制劑聯(lián)合其他藥物治療可能是今后臨床KRASG12C突變患者的一個有效的治療策略。

KRASG12C抑制劑是針對KRASG12C突變腫瘤的靶向藥物，尚沒有研究指出KRASG12C抑制劑對于KRAS的其他突變?nèi)鏚RASG12D、KRASG12A和KRASG12V等顯示出腫瘤抑制活性。在NSCLC中，KRASG12C突變比例較高[22]，將會有較多患者受益，但是針對其他類型腫瘤，如結(jié)直腸癌[23-24]、胰腺癌[24]等，KRASG12D或者其他類型的突變較多，因此需要對這些突變研發(fā)針對性的靶向藥，才能使更多腫瘤患者獲益。

本研究存在一定局限性：（1）納入的研究數(shù)較少，且都是Ⅰ～Ⅱ期研究，沒有Ⅲ期研究；（2）部分研究報告病例較少，且報告病例和納入病例數(shù)有一定的出入，可能存在發(fā)表偏倚；（3）不同研究間存在明顯的異質(zhì)性，部分未知的異質(zhì)性來源可能造成一定偏倚；（4）為了研究KRASG12C抑制劑的臨床效果，我們將兩種抑制劑Sotorasib和Adagrasib進行合并研究，可能因此造成偏倚。

綜上所述，KRASG12C抑制劑Sotorasib和Adagrasib針對晚期突變的實體瘤患者產(chǎn)生了顯著的腫瘤抑制效果，并且具有較好的安全性，能使晚期KRASG12C突變實體瘤患者受益。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。