李筱荷,羅美玲,王永慧

疼痛是人體的五大生命體征之一,其發(fā)生率較高。疼痛被國(guó)際疼痛協(xié)會(huì)(International Association for the Study of Pain ,IASP)定義為實(shí)際或者潛在組織損傷所引起的一種不愉快的感覺或情感體驗(yàn)。長(zhǎng)期疼痛導(dǎo)致病人睡眠紊亂、精神不振等后果,甚至嚴(yán)重影響病人的生命與生活質(zhì)量。但是,目前人們對(duì)于慢性疼痛產(chǎn)生的具體機(jī)制并不明確,臨床中對(duì)慢性疼痛的康復(fù)治療效果也并不理想,這大多與疼痛評(píng)估的主觀性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),額葉皮質(zhì)在疼痛的處理中起重要作用,隨著功能性近紅外光譜技術(shù)(functional near-infrared spectroscopy,fNIRS)逐漸進(jìn)入人們的視野,研究人員可以利用fNIRS檢測(cè)大腦皮層血紅蛋白含量的變化來觀察兩者間的關(guān)系。本文總結(jié)并分析了fNIRS在慢性疼痛下致前額葉血流動(dòng)力學(xué)改變的相關(guān)研究進(jìn)展,為探索人腦神經(jīng)的疼痛機(jī)制提供了可能。

1 疼痛與前額葉的關(guān)系

疼痛感覺的產(chǎn)生涉及復(fù)雜的神經(jīng)機(jī)制,主要涉及大腦中的感覺、情感及認(rèn)知三部分[1]。當(dāng)機(jī)體接觸有傷害性的刺激時(shí),會(huì)引起相應(yīng)皮層下的腦網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變,如初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(primarymotorcortex,M1)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(thedorsolateralprefrontalcortex,DLPFC)、初級(jí)和次級(jí)體感皮質(zhì)、腦島、扣帶回區(qū)以及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu),該腦網(wǎng)絡(luò)被稱為疼痛矩陣[2]。 在此結(jié)構(gòu)中,初級(jí)和次級(jí)體感皮質(zhì)與疼痛的感覺定位相關(guān)[3],疼痛引起的情感與扣帶回皮質(zhì)、腦島和邊緣系統(tǒng)有關(guān)[4],而前額葉、頂葉與疼痛引起的認(rèn)知相關(guān)。由于疼痛評(píng)估與疼痛認(rèn)知處理關(guān)系密切,且前額葉與許多其他的疼痛相關(guān)領(lǐng)域相聯(lián)系[5],因此本文選取前額葉與疼痛的關(guān)系進(jìn)行討論。

前額葉(theprefrontalcortex,PFC)是與疼痛相關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域,它主要包括PFC、DLPFC和腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)(ventrallateralprefrontalcortex,VLPFC)[6-7]。前額葉在疼痛的處理和調(diào)節(jié)中起重要作用[8],其中背外側(cè)前額葉在疼痛中主要負(fù)責(zé)認(rèn)知和情感的調(diào)節(jié)[8],Brodmann10區(qū)在疼痛的處理和高級(jí)認(rèn)知中也是非常重要的。

1.1 背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與疼痛的關(guān)系 背外側(cè)前額葉皮質(zhì)是大腦半球額葉部分的重要組成,參與認(rèn)知、情感和感覺加工。雖然人們對(duì)DLPFC進(jìn)行了多項(xiàng)fNIRS實(shí)驗(yàn)及臨床研究,但對(duì)于其在疼痛處理中的具體作用機(jī)制仍未確定。目前研究者們認(rèn)為,DLPFC在疼痛處理加工中的作用與BA10相似。在Seminowicz等[9]的報(bào)告中可以得知,DLPFC通常在急性疼痛中被激活,在慢性疼痛中呈現(xiàn)明顯增強(qiáng)的趨勢(shì)。除此之外,無創(chuàng)性刺激左側(cè)DLPFC可有效治療一些慢性疼痛[9]。

1.2Brodmann10區(qū)與疼痛的關(guān)系Brodmann10區(qū)是上額回和中額回的最前面部分。在解剖結(jié)構(gòu)中,BA10與PFC內(nèi)相鄰的皮層,扣帶回皮質(zhì)、前顳葉皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)等多個(gè)結(jié)構(gòu)之間有密切的聯(lián)系[10-11]。BA10在疼痛處理中起高級(jí)的認(rèn)知作用[12-14],Barbas等[15]闡明了BA10與感覺系統(tǒng)的聯(lián)系,提高疼痛認(rèn)知的處理。通過fNIRS進(jìn)行BA10的疼痛及其鎮(zhèn)痛藥物研究時(shí),可將其分為內(nèi)外側(cè)兩個(gè)功能區(qū)。外側(cè)通過背外側(cè)前額葉皮層、前扣帶回、下丘腦和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的聯(lián)系來控制痛覺,主要負(fù)責(zé)對(duì)接受的傷害性信息進(jìn)行高級(jí)整合;內(nèi)側(cè)主要負(fù)責(zé)疼痛的動(dòng)機(jī)和情感方面[16]。由于嗎啡是測(cè)量抑制傷害性信息的黃金標(biāo)準(zhǔn),因此,Peng等[17-18]做了一項(xiàng)臨床試驗(yàn),安排14名沒有疼痛或阿片類藥物濫用史的健康男性志愿者口服嗎啡,并用fNIRS進(jìn)行藥物服用前后的測(cè)量,評(píng)估嗎啡對(duì)內(nèi)側(cè)BA10的影響。結(jié)果顯示,嗎啡對(duì)內(nèi)側(cè)Brodmann10 和對(duì)側(cè)初級(jí)體感皮層的fNIRS測(cè)量的疼痛信號(hào)都有顯著減弱效果,其中值得關(guān)注的是,信號(hào)衰減的程度與藥物血漿濃度的時(shí)間分布相對(duì)應(yīng)。因此,從另一個(gè)角度可以得知fNIRS可以作為一種獨(dú)立于主觀的客觀測(cè)量工具。

2 fNIRS概述

功能性近紅外光譜技術(shù)是一項(xiàng)非侵入的腦成像技術(shù),利用了血紅蛋白在近紅外光譜的不同光學(xué)特征來檢測(cè)皮質(zhì)下血流動(dòng)力學(xué),以此反映各種刺激引起的腦內(nèi)變化[19]。fNIRS圖像強(qiáng)度隨血紅蛋白含量而變化,這一現(xiàn)象被稱為血液氧合水平依賴性(bloodoxygenleveldependent,BOLD)。fNIRS主要從多個(gè)測(cè)量位置同時(shí)檢測(cè)人類皮層光學(xué)特性的變化,并且結(jié)果可以在特定區(qū)域上以圖像的形式顯示。HbO2的升高和相應(yīng)的血紅蛋白的降低反映了局部小動(dòng)脈血管擴(kuò)張,從而使局部腦血流量和增加,這種機(jī)制稱為神經(jīng)血管耦合[20-21],輸送到該區(qū)域增加的氧氣通常超過局部神經(jīng)元對(duì)氧氣的利用率,導(dǎo)致活動(dòng)區(qū)域中腦血氧過多,將神經(jīng)元的活動(dòng)可以與局部腦血流、血氧相關(guān)變化聯(lián)系在一起。當(dāng)大腦的某一區(qū)域被激活時(shí),該區(qū)域神經(jīng)元?jiǎng)t需要耗能,能量來源于葡萄糖和氧以反映大腦的激活情況。

目前,實(shí)際應(yīng)用的fNIRS系統(tǒng)主要有3個(gè)基本類別:連續(xù)波、時(shí)域和頻域系統(tǒng)。由于重量輕、易于攜帶的優(yōu)點(diǎn),連續(xù)波fNIRS系統(tǒng)逐漸地應(yīng)用于臨床中,對(duì)患者皮層血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)進(jìn)行了監(jiān)測(cè)[22,23]。相對(duì)于其他腦神經(jīng)功能性成像技術(shù)所檢測(cè)的大腦疼痛標(biāo)示物而言,腦電圖(electroencephalogram,EEG)和功能性磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)都已用來評(píng)估在慢性疼痛情況下的腦部改變。雖然fNIRS和fMRI所檢測(cè)的皮層活動(dòng)信息相同,但在時(shí)間分辨率上fNIRS優(yōu)于fMRI的血氧水平;與EEG相比,其空間分辨率更高[24]。

3 fNIRS下慢性疼痛致前額葉改變

慢性疼痛是指持續(xù)或者反復(fù)發(fā)作超過3個(gè)月的疼痛[25]。世界衛(wèi)生組織將慢性疼痛分為以下七類:慢性術(shù)后和創(chuàng)傷后疼痛、慢性繼發(fā)性肌肉骨骼疼痛、慢性神經(jīng)病理性疼痛、慢性原發(fā)性疼痛、慢性癌癥相關(guān)疼痛、慢性頭痛和頜面痛以及慢性內(nèi)臟痛。目前,fNIRS的研究多在慢性術(shù)后和創(chuàng)傷后疼痛、慢性繼發(fā)性肌肉骨骼疼痛、慢性神經(jīng)病理性疼痛領(lǐng)域。

3.1 慢性術(shù)后和創(chuàng)傷后疼痛 慢性術(shù)后疼痛是是指手術(shù)后持續(xù)3個(gè)月以上的疼痛,除外術(shù)前疼痛及由其他原因?qū)е碌穆蕴弁?如感染、腫瘤復(fù)發(fā)等。我們可以通過識(shí)別關(guān)鍵問題來評(píng)估圍手術(shù)期,并針對(duì)術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后疼痛狀態(tài)提出潛在解決方案,以預(yù)防和管理急性疼痛向慢性疼痛的轉(zhuǎn)變[26]。Green等[27]評(píng)估了接受前交叉韌帶修復(fù)膝關(guān)節(jié)手術(shù)的患者在全身麻醉下的fNIRS信號(hào)。他們將患者分為接受神經(jīng)阻滯和未接受神經(jīng)阻滯2組,并分別用fNIRS檢測(cè)其初級(jí)軀體感覺皮層和前額葉。該研究表明,比較手術(shù)即刻和術(shù)后護(hù)理期間的疼痛水平,神經(jīng)阻滯組和未神經(jīng)阻滯組之間的疼痛水平?jīng)]有顯著差異。因此,fNIRS可以用來評(píng)估疼痛程度和鎮(zhèn)痛劑消耗的中樞敏感性,并且有助于預(yù)測(cè)術(shù)后慢性神經(jīng)性疼痛發(fā)生的可能。

3.2 慢性肌肉骨骼疼痛 慢性肌肉骨骼疼痛是一種疼痛時(shí)間超過3個(gè)月,可累及肌肉、骨骼、軟組織等部位的疼痛,主要包括纖維肌痛、肌筋膜炎,腰背痛等[28]。隨著疾病的進(jìn)展,慢性肌肉骨骼疼痛患者不但生活質(zhì)量受到巨大的影響,更要經(jīng)歷難以忍受的痛苦。因此,人們對(duì)CMP的研究也愈加關(guān)注。肌筋膜疼痛綜合征是一種由于外傷或慢性勞損等原因引起人體肌肉、筋膜、肌膜的非特異性無菌性炎癥性病變。肌痛點(diǎn)(myofascialtriggerpoint,MTrP)是引起肌肉疼痛的主要原因[29]。MTrP是指存在于骨骼肌帶中可以觸摸的、堅(jiān)硬的結(jié)節(jié),在受刺激時(shí)可以引起疼痛或可以自發(fā)的引起疼痛[30]。近幾年研究表明,按壓激痛點(diǎn)可以緩解肌肉骨骼引起的疼痛且減少加劇慢性疼痛的交感活動(dòng)。Yoshiki等[31]通過fNIRS和腦電研究按壓MTrP的慢性頸痛病人前額葉血流動(dòng)力學(xué)改變、自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)變化與主觀疼痛間的關(guān)聯(lián),將21名有慢性頸痛的女性患者隨機(jī)分成了有無MTrP按壓兩組并進(jìn)行按壓。該實(shí)驗(yàn)證明,按壓MTrP可減輕患者主觀疼痛且fNIRS研究顯示按壓MTrP的病人額葉血流動(dòng)力學(xué)活性明顯下降,自主神經(jīng)運(yùn)動(dòng)改變也與額葉血流動(dòng)力學(xué)變化之間有著直接聯(lián)系,即對(duì)頸部的MTrP擠壓可通過額葉皮質(zhì)改善自主神經(jīng)反應(yīng),從而減輕主觀疼痛。Kodama等[32]對(duì)慢性下腰痛患者的腰椎MTrP進(jìn)行壓迫,并用fNIRS對(duì)前額葉血流動(dòng)力學(xué)改變以及與其他腦區(qū)的聯(lián)系作了進(jìn)一步研究,該項(xiàng)研究證明按壓激痛點(diǎn)可以提高壓痛閾,同時(shí)fNIRS也反映壓迫激痛點(diǎn)可以改變前額葉的活性,減輕慢性肌肉骨骼疼痛。因此,臨床上可以借助fNIRS判斷筋膜疼痛緩解程度,以此增加康復(fù)的治療效果。

纖維肌痛是一種由于慢性廣泛性肌肉疼痛所致的致殘性疾病,其生理病理機(jī)制尚未明確,但研究表明,纖維肌痛會(huì)引起睡眠障礙、認(rèn)知障礙等并發(fā)癥[33]。隨著對(duì)纖維肌痛的研究不斷增多,運(yùn)動(dòng)功能在疼痛綜合征中起著至關(guān)重要的作用也得到證實(shí)[34]。近期Gentile等[35]使用fNIRS技術(shù)測(cè)量了24名纖維肌痛患者和24名健康人的血紅蛋白濃度,發(fā)現(xiàn)在快速運(yùn)動(dòng)期間纖維肌痛組的血紅蛋白濃度明顯低于健康組。因此,初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層的血氧濃度變化可以直觀地反映出患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的情況。PFC和運(yùn)動(dòng)皮層可能與纖維肌痛患者情緒和運(yùn)動(dòng)中樞敏化以及疼痛致殘的臨床表現(xiàn)有關(guān),Donadel等[36]比較了在兩種不同溫度下,健康人和纖維肌痛患者將右手浸入水中后的皮層活動(dòng),用fNIRS記錄并進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,FM組的左側(cè)前額葉和運(yùn)動(dòng)皮層氧合血紅蛋白在25°C和5°C的刺激下峰值潛伏期較健康組明顯延長(zhǎng),該結(jié)果說明,初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和左側(cè)前額葉的氧合血紅蛋白是纖維肌痛臨床癥狀嚴(yán)重的敏感標(biāo)志物。因此,臨床上可以借助fNIRS判斷纖維肌痛改善程度,及時(shí)采取相應(yīng)的康復(fù)治療,以防止其并發(fā)癥的出現(xiàn)。

3.3 慢性神經(jīng)病理性疼痛 神經(jīng)性疼痛是由于周圍或中樞的軀體感覺神經(jīng)疾病或其受到損傷直接造成的結(jié)果[37]。NeuP臨床表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等,會(huì)造成不良的身心健康,并對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影。目前,對(duì)于神經(jīng)病理?yè)p傷的治療主要依賴口服止痛藥,但效果并不理想。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitivetranscranialmagneticstimulation,rTMS) 是治療脊髓損傷病人慢性神經(jīng)性疼痛的有效方法,現(xiàn)西京醫(yī)院聯(lián)合fNIRS和rTMS對(duì)脊髓損傷致神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛效果及皮質(zhì)激活情況較口服止痛藥有何不同進(jìn)行研究,fNIRS結(jié)果表明,單次rTMS的血氧濃度及疼痛治療效果沒有明顯改變,但是連續(xù)至少兩周的rTMS可以更加有效地緩解疼痛[38]。因此,fNIRS可以聯(lián)合rTMS對(duì)神經(jīng)病理性疼痛患者的治療效果進(jìn)行評(píng)估,并及時(shí)有效的緩解病人的疼痛。

3.4 慢性疼痛相關(guān)后遺癥 我們?cè)谥委熉蕴弁窗Y狀,也應(yīng)該同時(shí)關(guān)注慢性疼痛患者情緒和認(rèn)知功能的改變。慢性疼痛會(huì)損傷正常的神經(jīng)反應(yīng),導(dǎo)致疼痛的厭惡感增強(qiáng)[39]。除此之外,長(zhǎng)期的疼痛還會(huì)引起神經(jīng)發(fā)生可塑性的改變使患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[40]。因此,通常可以在額葉前皮層、前扣帶回皮層、前腦島和皮層下腦區(qū)中觀察到灰質(zhì)形態(tài)的改變。長(zhǎng)期的慢性疼痛對(duì)患者的精神和肉體造成雙重折磨,患者會(huì)因其日常生活活動(dòng)能力受限及焦慮等癥狀而存在精神類疾病,最常見的精神疾病為抑郁癥。據(jù)報(bào)道,60%～65%的抑郁癥患者因自身關(guān)注度增加致疼痛感增強(qiáng)[41, 42]。如何預(yù)防及控制長(zhǎng)期疼痛帶給病人的精神疾病應(yīng)被每一位醫(yī)療人員所關(guān)注。近期,華西醫(yī)院使用fNIRS檢測(cè)rTMS對(duì)抑郁癥患者前額葉的影響[43]。通過4周的2Hz的rTMS刺激右背外側(cè)前額葉皮層,并用功能性近紅外光譜技術(shù)檢測(cè)抑郁癥患者在rTMS治療前后進(jìn)行語(yǔ)言流暢性任務(wù)期間的前額葉皮層含氧血紅蛋白濃度的變化。該研究結(jié)果顯示在進(jìn)行rTMS治療 4 周后,在抑郁癥患者中fNIRS檢測(cè)到在語(yǔ)言流暢性任務(wù)期間,雙側(cè)額極前額葉皮層、腹外側(cè)前額葉皮層和左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的含氧血紅蛋白濃度值明顯升高。經(jīng)分析得出,抑郁癥患者受損的前額葉皮層可以通過2Hz的rTMS恢復(fù),并且fNIRS對(duì)抑郁癥患者在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)期間所測(cè)量的前額葉含氧血紅蛋白濃度的變化是檢測(cè)抑郁癥患者對(duì)rTMS治療效果的潛在標(biāo)志物。因此,臨床中fNIRS或可應(yīng)用于檢測(cè)慢性疼痛患者抑郁癥情況,并且聯(lián)合rTMS可以對(duì)抑郁癥的患者進(jìn)行有效的治療,這對(duì)進(jìn)行下一步的疼痛治療有明顯的幫助。

4 討論與展望

綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)疼痛的刺激達(dá)到一定的程度時(shí),我們可以基于fNIRS檢測(cè)到疼痛刺激時(shí)間與大腦部位相對(duì)應(yīng)的氧合血紅蛋白的變化,刺激程度越高,氧合血紅蛋白的濃度越高。在慢性疼痛狀態(tài)下,當(dāng)疼痛嚴(yán)重致一定程度的認(rèn)知障礙時(shí),fNIRS顯示腦活動(dòng)降低,血氧濃度下降;疼痛加重時(shí),血氧濃度會(huì)升高。因此,我們借助fNIRS對(duì)疼痛時(shí)前額葉機(jī)制的研究,將其應(yīng)用于臨床以判斷疼痛緩解程度,獲得更加客觀的康復(fù)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

疼痛感覺涉及多維度的產(chǎn)生機(jī)制,涉及行為、心理和社會(huì)因素,是一種主觀的心理感受。因此,對(duì)疼痛的評(píng)估不應(yīng)該只包括主觀評(píng)分,更應(yīng)該包含對(duì)疼痛的客觀檢測(cè)。近幾年,神經(jīng)成像技術(shù)的蓬勃發(fā)展對(duì)我們探索疼痛在人腦中的產(chǎn)生機(jī)制以及臨床評(píng)估中起到重要作用,例如,腦電、磁共振成像技術(shù)、正電子發(fā)射斷層成像等。fNIRS利用近紅外光學(xué)特性來測(cè)量神經(jīng)元激活后的腦組織中含氧和脫氧血紅蛋白的濃度變化,反映人腦功能在各種狀況下的顯著改變,在臨床與科研中對(duì)于疼痛的應(yīng)用也日益擴(kuò)大。

近些年來,國(guó)內(nèi)外不少專家學(xué)者采用fNIRS技術(shù)對(duì)疼痛與大腦功能區(qū)的關(guān)系開展了實(shí)驗(yàn)研究和分析,并通過將fNIRS技術(shù)與其他生物反饋技術(shù)相結(jié)合來探索疼痛防治的最新方向,做出許多卓有成效的實(shí)驗(yàn)研究,為探尋人腦中疼痛網(wǎng)絡(luò)的秘密提供了基礎(chǔ)。盡管fNIRS存在眾多優(yōu)點(diǎn),但也遺留一些問題待為解決。但值得相信的是,在未來人們可以結(jié)合不同腦成像技術(shù)對(duì)疼痛的康復(fù)治療進(jìn)行不斷的探索?；趂NIRS技術(shù)的不斷發(fā)展,其在疼痛腦功能領(lǐng)域的研究也會(huì)取得更好的進(jìn)展。