楊立群,周繼和,馬 江,張曉蕊,陶星宇,何本祥

(1.成都體育學(xué)院附屬體育醫(yī)院針灸推拿科,成都610041; 2.成都體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)與健康學(xué)院,成都 610041)

骨關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)軟骨退化和繼發(fā)的軟骨下骨增生為特征的慢性疾病,最常累及膝關(guān)節(jié)[1]。膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis,KOA)早期臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬,后期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、功能障礙,導(dǎo)致生活質(zhì)量下降,經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重[2-3]。藥物治療是最廣泛使用的骨關(guān)節(jié)炎治療方法,主要包括非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAID)、糖皮質(zhì)激素和軟骨素、硫酸氨基葡萄糖膠囊(glucosamine sulfate capsules,GS)[4-6]。盡管單獨(dú)使用GS或NSAID的效果已被許多臨床研究證實(shí),但是顯然上述2藥單獨(dú)使用都有優(yōu)缺點(diǎn)[7-8]。從理論上而言,如果GS與NSAID聯(lián)合應(yīng)用,既可以快速控制關(guān)節(jié)的疼痛,增強(qiáng)患者治療的信心,又可以有效地控制骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展,減少NSAID的使用時(shí)長(zhǎng)及頻率,從而減少藥品不良反應(yīng)[9-11]。GS與NSAID聯(lián)合應(yīng)用是否更具有臨床意義,需要進(jìn)行全面的研究來評(píng)估其循證信息。因此,本研究基于Meta分析方法,對(duì)GS聯(lián)合NSAID治療KOA的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以進(jìn)一步研究該聯(lián)合用藥在臨床實(shí)踐中的優(yōu)勢(shì),促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

本次Meta分析結(jié)果根據(jù)PRISMA聲明[12]的首選項(xiàng)目報(bào)告,并將計(jì)劃書預(yù)先在PROSPERO平臺(tái)(https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/)[13]中注冊(cè),注冊(cè)號(hào)為CRD42022340815。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型,國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),語種限定為中文和英文。(2)研究對(duì)象,按照中華骨科學(xué)會(huì)《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[14],臨床診斷為KOA的患者,不限制其國籍、種族和性別。(3)干預(yù)措施,聯(lián)合組患者接受GS與NSAID聯(lián)合治療;對(duì)照組患者接受安慰劑或GS或NSAID治療。(4)結(jié)局指標(biāo),西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評(píng)分;視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分;安全性評(píng)價(jià)通過藥品不良反應(yīng)發(fā)生率來衡量,使用比值比(OR)作為效應(yīng)指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)非RCT研究;(3)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析;(4)指南或會(huì)議紀(jì)要;(5)非臨床研究,包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和分子機(jī)制研究;(6)只有摘要而無法獲得全文的資料;(7)有其他干擾比較的干預(yù)措施的研究或患有其他膝關(guān)節(jié)疾病的患者;(8)聯(lián)合組沒有使用GS與NSAID聯(lián)合給藥,或非口服給藥;(9)不是膝關(guān)節(jié)的病變,而是其他關(guān)節(jié);(10)無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

檢索MEDLINE、PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫(VIP),檢索時(shí)限均為數(shù)據(jù)庫建庫至2022年6月20日。英文關(guān)鍵詞為“osteoarthr”“osteoarthritis”“osteoarthrosis”“degenerative arthritis”“hypertrophiarthritis”“osteoarthrosis deformans”“OA”“nonsteroidal-anti-inflammatories”“NSAIDs”“acetaminophen”“indomethacin”“ibuprofen”“diclofenac”“nimesuride”“meloxicam”“etodolic acid”“celecoxib”“etocoxib”“rofecoxib”“naproxen”“naproxone”“glucosamin”“glucosamine”“chitosamine” “GS”“glucosamine sulfate”“randomized controlled trial”“controlled clinical trial”“RCT”和“clinical trial”。中文關(guān)鍵詞為“膝骨關(guān)節(jié)炎”“膝骨性關(guān)節(jié)炎”“硫酸氨基葡萄糖膠囊”“非甾體抗炎藥”“對(duì)乙酰氨基酚”“美洛昔康”“塞來昔布”“依托考昔”“羅非昔布”“雙氯芬酸”和“隨機(jī)”。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

2名研究人員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行交叉核對(duì),任何分歧都通過討論或由第3名研究人員協(xié)助裁定。從文獻(xiàn)中提取的信息包括作者姓名、發(fā)表日期、隨訪時(shí)間、樣本量、患者年齡、干預(yù)措施、對(duì)照措施以及結(jié)果。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

運(yùn)用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[15]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估,包括隨機(jī)分配方法、是否實(shí)施分配隱藏、對(duì)參與者和實(shí)施者是否采用盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否存在選擇性報(bào)告以及是否存在其他偏倚。評(píng)估由2名研究人員分別進(jìn)行,任何分歧均通過討論或由第3名研究人員協(xié)助裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,結(jié)果用森林圖顯示[15]。連續(xù)性變量結(jié)果顯示為加權(quán)均數(shù)差(WMD)和95%CI。在二分類變量中使用意向治療分析,結(jié)果顯示為OR和95%CI。如果某一指標(biāo)的比較只包含1次研究,則數(shù)據(jù)無法匯總。所有的分析都將在隨機(jī)效應(yīng)模型下進(jìn)行,P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用χ2檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性,顯著性水平為α=0.1。用I2測(cè)量異質(zhì)性的大小[16]。使用最小臨床重要差異(MCID)來評(píng)估臨床價(jià)值與統(tǒng)計(jì)學(xué)意義之間的聯(lián)系[17]。對(duì)于WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分的結(jié)果,將合并后的效應(yīng)量與其MCID進(jìn)行比較[18]。根據(jù)之前的研究,WOMAC評(píng)分和VAS評(píng)分變化的MCID設(shè)定為20%[19-21]。通過Excel軟件繪制MCID與95%CI的森林圖。若比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且95%CI下限>MCID,則結(jié)果具有臨床相關(guān)性;如果95%CI與MCID重疊,那么臨床相關(guān)性取決于結(jié)果是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;如果95%CI的上限

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)759篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)148篇;通過閱讀題目和摘要初篩,剔除文獻(xiàn)561篇;通過閱讀全文復(fù)篩,剔除文獻(xiàn)43篇;最終納入文獻(xiàn)7篇進(jìn)行Meta分析,其中英文1篇,中文6篇,見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息

7篇文獻(xiàn)[10,22-27]均為RCT研究,其中4項(xiàng)研究為聯(lián)合組與GS對(duì)照組,2項(xiàng)研究為聯(lián)合組與NSAID對(duì)照組,1項(xiàng)研究為聯(lián)合組、GS對(duì)照組和NSAID對(duì)照組;涉及患者1 017例,其中聯(lián)合組489例,對(duì)照組528例。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2;納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 WOMAC評(píng)分:6項(xiàng)研究[10,22-26]報(bào)告了WOMAC評(píng)分,全部納入Meta分析,合并分析選擇的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為WMD。5項(xiàng)研究為GS對(duì)照組,2項(xiàng)研究為NSAID對(duì)照組,GS亞組、NSAID亞組中各研究間異質(zhì)性較大,I2分別為100%、86%,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,在WOMAC評(píng)分方面,聯(lián)合組患者低于GS對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-10.04,95%CI=-17.31～-2.78,P=0.007);聯(lián)合組與NSAID對(duì)照組患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.25,95%CI=-3.99～3.49,P=0.90),見圖3。聯(lián)合組與GS對(duì)照組比較,總效應(yīng)量與MCID(-6.54)重疊,提示統(tǒng)計(jì)結(jié)果具有或者可能具有臨床相關(guān)性。雖然聯(lián)合組與NSAID對(duì)照組比較,95%CI的下限>MCID(-7.78),但是差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明聯(lián)合用藥可能并不優(yōu)于單獨(dú)使用NSAID,見圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Flow chart of literature screening

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab 1 Basic information of included literature

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 2 Quality assessment of included literature

A. 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié);B. 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖A. risk of bias summary of included literature;B. risk of bias graph of included literature圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Risk of bias of included literature

圖3 兩組患者WOMAC評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of WOMAC score between two groups

圖4 GS亞組、NSAID亞組中兩組患者WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分的MCID與95%CI的森林圖Fig 4 Forest plots of MCID and 95%CI of WOMAC score and VAS score in GS subgroup and NSAID subgroup

2.4.2 VAS評(píng)分:5項(xiàng)研究[10,22,24,26-27]報(bào)告了VAS評(píng)分,并全部納入Meta分析,合并分析選擇的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為WMD。4項(xiàng)研究為GS對(duì)照組,1項(xiàng)研究為NSAID對(duì)照組,GS亞組中各研究間異質(zhì)性較小(I2=0%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,在VAS評(píng)分方面,聯(lián)合組患者低于GS對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.12,95%CI=-1.23～-1.00,P<0.000 01);聯(lián)合組患者低于NSAID對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.40,95%CI=-2.58～-2.22,P<0.000 01),見圖5。聯(lián)合組與GS對(duì)照組比較,95%CI與MCID(-1.20)重疊,提示Meta分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果與臨床相關(guān)或者可能與臨床相關(guān)。聯(lián)合組與NSAID對(duì)照組比較,雖然差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是95%CI的上限

圖5 兩組患者VAS評(píng)分比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of VAS score between two groups

2.4.3 安全性評(píng)價(jià):5項(xiàng)研究報(bào)告了藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況,并全部納入Meta分析,合并分析選擇的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為OR。4項(xiàng)研究為GS對(duì)照組,1項(xiàng)研究為NSAID對(duì)照組,GS亞組中各研究間異質(zhì)性較小(I2=26%),選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,在藥品不良反應(yīng)發(fā)生率方面,聯(lián)合組患者高于GS對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.17,95%CI=1.06～9.50,P=0.04);聯(lián)合組與NSAID對(duì)照組患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.31,95%CI=0.06～1.60,P=0.16),見圖6。

圖6 兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of the incidence of adverse drug reactions between two groups

2.4.4 敏感性分析:本研究設(shè)定的主要結(jié)局指標(biāo)為WOMAC評(píng)分、VAS評(píng)分和藥品不良反應(yīng)發(fā)生率,通過選擇不同的效應(yīng)模型和去除權(quán)重較大或較小的研究對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示,處理前后的分析結(jié)果基本一致,說明Meta分析的結(jié)果較為穩(wěn)健,見表3。

3 討論

本研究針對(duì)GS聯(lián)合NSAID治療KOA的療效與安全性進(jìn)行了全面、系統(tǒng)的評(píng)估。

(1)聯(lián)合組與GS對(duì)照組比較:①以WOMAC評(píng)分為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià),Meta分析顯示,兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.007),且總效應(yīng)量的95%CI(-17.31～-2.78)與MCID(-6.54)重疊,說明統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果可能與臨床相關(guān),具有臨床價(jià)值。WOMAC評(píng)分從疼痛、僵硬和關(guān)節(jié)功能3個(gè)方面評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)的功能,覆蓋了整個(gè)骨關(guān)節(jié)炎的基本癥狀和體征,對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎的評(píng)估有著較高的可靠性[28]。MCID被定義為平均患者認(rèn)為重要的最小差異。相對(duì)于統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,MCID是臨床解釋中最常用的衡量標(biāo)準(zhǔn)[29]。綜上,GS聯(lián)合NSAID治療KOA,在緩解臨床癥狀、改善體征及增強(qiáng)日?；顒?dòng)功能方面的療效優(yōu)于或者可能優(yōu)于單獨(dú)使用GS。②以VAS評(píng)分從疼痛的角度反映KOA治療的進(jìn)展[30-31]。Meta分析結(jié)果顯示,兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01),且95%CI(-1.23～-1.00)與MCID(-1.20)重疊,提示Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果與臨床相關(guān)或者可能與臨床相關(guān),可能具有臨床價(jià)值,說明GS聯(lián)合NSAID治療KOA在緩解疼痛方面的療效優(yōu)于或者可能優(yōu)于單獨(dú)使用GS。③以藥品不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)對(duì)用藥安全性進(jìn)行評(píng)價(jià),Meta分析結(jié)果顯示,兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)。提示聯(lián)合用藥的胃腸道反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)使用GS。綜上所述,聯(lián)合用藥較單獨(dú)使用GS治療KOA,在減輕疼痛、緩解癥狀、改善體征及增強(qiáng)日?；顒?dòng)能力等多方面可以獲得更好的治療效果,但也存在相對(duì)較高的藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表3 敏感性分析結(jié)果Tab 3 Sensitivity analysis

(2)聯(lián)合組與NSAID對(duì)照組比較:①在WOMAC評(píng)分評(píng)價(jià)中,雖然兩組比較的95%CI的下限>MCID(-7.78),但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說明聯(lián)合用藥的療效可能并不優(yōu)于單獨(dú)使用NSAID。②在VAS評(píng)分評(píng)價(jià)中,雖然兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01),但是95%CI的上限0.05)且無臨床意義。原因可能是本研究納入的單獨(dú)使用NSAID的樣本量不夠,導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)沒有顯示完整的結(jié)果。

雖然聯(lián)合組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率較GS對(duì)照組高,但低于NSAID對(duì)照組。NSAID能夠快速、有效地緩解患者的疼痛[32]。疼痛是絕大多數(shù)KOA患者就診過程中的第一主訴,緩解或最終消除疼痛是KOA治療的終極目標(biāo)之一[33-34]。GS為人體關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中合成蛋白聚糖所必需的物質(zhì)。在骨關(guān)節(jié)炎的治療中,氨基單糖可刺激軟骨細(xì)胞產(chǎn)生具有正常多聚體結(jié)構(gòu)的糖蛋白,抑制一些可損害關(guān)節(jié)軟骨的酶(如膠原酶),防止皮質(zhì)激素及某些NSAID對(duì)軟骨細(xì)胞的損害及減少損傷細(xì)胞的內(nèi)毒素因子的釋放[35]。在關(guān)節(jié)炎的發(fā)展進(jìn)程中,補(bǔ)充外源性的GS可緩解骨關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀,改善關(guān)節(jié)功能,并可阻止骨關(guān)節(jié)炎病程的發(fā)展[36]。但是,GS是慢作用藥物,顯效緩慢[32]。若單獨(dú)使用GS,部分患者會(huì)由于不能耐受疼痛而放棄治療[10]。GS與NSAID聯(lián)合應(yīng)用,NSAID快速有效止痛,患者對(duì)醫(yī)師用藥有效性的信心增強(qiáng),依從性提高,從而促使患者能夠按照醫(yī)師建議繼續(xù)按療程服用GS。長(zhǎng)期服用GS的藥物經(jīng)濟(jì)效益已在其他研究中得到證明,研究結(jié)果顯示,患者同時(shí)使用NSAID的需求減少了36%～50%,并減少了就醫(yī)、檢查等醫(yī)療資源的利用[37-38]。

目前,世界范圍內(nèi)少有聯(lián)合治療KOA的臨床研究。由于Meta分析需要高質(zhì)量的文獻(xiàn),本研究在廣泛深入地檢索數(shù)據(jù)庫后,僅發(fā)現(xiàn)并納入了7篇英文和中文研究文獻(xiàn)。因?yàn)闆]有選擇其他語言的文獻(xiàn),所以存在選擇偏差。并且納入研究的設(shè)計(jì)方案、干預(yù)措施(如NSAID類別、GS規(guī)格等)的不一致導(dǎo)致研究間存在較大異質(zhì)性。此外,還納入了一些質(zhì)量不高的文獻(xiàn)。納入研究的樣本量可能不夠,影響本研究的可靠性。由于納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量不夠,無法繪制漏斗圖,因此無法評(píng)估發(fā)表偏倚。

總之,隨著人口的老齡化,KOA越來越成為一種全球性疾病,尋找更有效的治療方法迫在眉睫。本研究結(jié)果證實(shí),GS與NSAID聯(lián)合治療KOA,在減輕疼痛、緩解癥狀、改善體征及增強(qiáng)日常活動(dòng)能力等多方面可以獲得更好的治療效果。從療效、耐受性和經(jīng)濟(jì)成本等方面考慮,該聯(lián)合用藥方案在KOA治療中值得推廣應(yīng)用。但也應(yīng)考慮到一些胃腸道不良反應(yīng)和其他潛在的長(zhǎng)期影響,不能忽視聯(lián)合用藥帶來的風(fēng)險(xiǎn),仍需謹(jǐn)慎用藥。