胡小燕,向金波,薛 麗

(三峽大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,湖北 宜昌 443000)

支氣管肺發(fā)育不良(broncho-pulmonary dysplasia,BPD)是早產(chǎn)兒最常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,其發(fā)病率與胎齡和出生體重呈負(fù)相關(guān)。近年來,隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)和新生兒科的蓬勃發(fā)展,極低出生體重兒和超低出生體重兒的存活率顯著升高,BPD的發(fā)病率也隨之呈現(xiàn)逐年升高趨勢[1]。BPD患兒住院時間長,需要長期氧療,病死率高,存活者也可能會遺留長期不良影響,如早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良,或增加成年后患慢性阻塞性肺疾病的風(fēng)險等,給患兒家庭及社會帶來了巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2-4]。BPD的病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為,早產(chǎn)、機(jī)械通氣、氧暴露和炎癥是導(dǎo)致BPD發(fā)病的主要病因[5]。糖皮質(zhì)激素因其強(qiáng)大的抗炎作用常被臨床用于防治BPD,療效良好,但其不良反應(yīng)不可忽視,如胃腸道并發(fā)癥、對代謝的影響以及神經(jīng)毒性等[6]。因此,BPD患兒使用糖皮質(zhì)激素一直頗具爭議。本研究檢索相關(guān)文獻(xiàn),對糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于BPD患兒的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在對臨床如何權(quán)衡糖皮質(zhì)激素使用的風(fēng)險與獲益,如何選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥時機(jī)、方式和劑量提供參考。

1 全身性使用糖皮質(zhì)激素

1.1 早期全身性使用糖皮質(zhì)激素

Doyle等[7]開展的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)結(jié)果表明,在依賴呼吸機(jī)的極早早產(chǎn)兒或超低出生體重兒出生后7 d內(nèi)給予小劑量地塞米松治療10 d(總用量0.89 mg/kg),有利于縮短插管時間和減少呼吸支持,且無任何明顯的短期并發(fā)癥。但該研究因樣本量較小(70例),故對受試者隨訪至2歲的相關(guān)數(shù)據(jù)并不能用于評價小劑量地塞米松的長期影響[8]。Doyle等[9]的薈萃分析共納入了32項極早早產(chǎn)兒早期(出生8 d內(nèi))全身性使用糖皮質(zhì)激素的RCT,結(jié)果發(fā)現(xiàn),及早早產(chǎn)兒早期全身性使用糖皮質(zhì)激素并不能降低死亡率,且會增加高血糖、高血壓、胃腸道并發(fā)癥及肥厚型心肌病等并發(fā)癥的風(fēng)險,還會增加患兒神經(jīng)系統(tǒng)異常的發(fā)生風(fēng)險,但能降低BPD發(fā)生率、拔管失敗率、動脈導(dǎo)管未閉的風(fēng)險及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率;按使用糖皮質(zhì)激素類型進(jìn)行亞組分析,地塞米松組(n=21)與氫化可的松組(n=11)在死亡率上差別不大,地塞米松組在降低BPD發(fā)生率及改善死亡或BPD的復(fù)合結(jié)局上更有優(yōu)勢,但會增加短期并發(fā)癥及神經(jīng)系統(tǒng)異常的風(fēng)險。氫化可的松由于其較短的半衰期和對大腦中皮質(zhì)類固醇受體的特異性作用,其神經(jīng)毒性較地塞米松低,可能不會增加遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)異常的風(fēng)險,但仍需更多的RCT及長期隨訪進(jìn)一步證實(shí)[10]。Baud等[11]開展的一項多中心隨機(jī)對照研究結(jié)果表明,極早早產(chǎn)兒出生后給予低劑量氫化可的松治療[起始劑量1 mg/(kg·d),分2次給藥,連用7 d,后改為0.5 mg/(kg·d),連用3 d,共10 d],可顯著提高矯正胎齡36周時無BPD的存活率,與安慰劑組相比,兩組患兒在高血壓、高血糖、胃腸道并發(fā)癥、敗血癥發(fā)生率等方面沒有顯著差異,僅在亞組分析時顯示胎齡24～25周組晚發(fā)性敗血癥發(fā)生率顯著升高。Ofman等[12]認(rèn)為,極早早產(chǎn)兒生后給予該低劑量氫化可的松治療與矯正年齡22個月時對神經(jīng)發(fā)育結(jié)果的不良影響無關(guān)。Baud等[13]甚至發(fā)現(xiàn),出生胎齡24～25周的超早早產(chǎn)兒出生后給予該低劑量氫化可的松治療方案,可能與其整體神經(jīng)系統(tǒng)方面的改善相關(guān)。Shaffer等[14]的一項薈萃分析結(jié)果顯示,極早早產(chǎn)兒出生后予以低劑量氫化可的松治療(1日1～2 mg/kg),可顯著提高矯正胎齡36周時無BPD存活率、減少需要藥物治療的動脈導(dǎo)管未閉及降低出院前死亡率(P均<0.05),但不降低校正胎齡36周之前的死亡率;隨訪至2年的結(jié)果顯示,早期給予低劑量氫化可的松不影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育;但對部分5～7歲兒童的隨訪結(jié)果顯示,早期氫化可的松治療不僅顯著增加了患兒晚發(fā)性敗血癥及遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險,而且還增加了患兒在使用吲哚美辛治療時出現(xiàn)自發(fā)性胃腸道穿孔的發(fā)生風(fēng)險。

1.2 晚期全身性使用糖皮質(zhì)激素

Doyle等[15]的薈萃分析共納入了21項晚期(出生7 d后)給予極早早產(chǎn)兒全身性糖皮質(zhì)激素治療的RCT,結(jié)果表明,地塞米松有助于縮短插管時間(RR=0.76,95%CI=0.69～0.84),降低患兒死亡率(RR=0.49,95%CI=0.28～0.85)和BPD的發(fā)生風(fēng)險(RR=0.87,95%CI=0.81～0.94)。該研究報告了高血糖、高血壓等糖皮質(zhì)激素的短期不良反應(yīng)和一些長期不良反應(yīng),包括嚴(yán)重的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和異常的神經(jīng)系統(tǒng)(如腦癱)檢查結(jié)果。但該研究對存活兒童的評估是在學(xué)齡前開展的,此時對患兒腦癱的診斷結(jié)果不完全準(zhǔn)確,故糖皮質(zhì)激素使用的長期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局證據(jù)不夠充分。Ramaswamy等[16]評估了14種用于預(yù)防極早早產(chǎn)兒BPD的糖皮質(zhì)激素治療方案,結(jié)果表明,盡管使用糖皮質(zhì)激素存在高血壓風(fēng)險,但中度早期(出生后8～14 d)、中等累積劑量(2～4 mg/kg)、短期(用藥時長<8 d)給予全身性地塞米松可能是降低患兒矯正胎齡36周時BPD或死亡風(fēng)險最合適的方案。但該研究證據(jù)等級低,因此,該研究有關(guān)療效和安全性的結(jié)論尚需更多多中心RCT來證實(shí)。

Doyle等[17]在2021年更新的薈萃分析共納入了23項RCT,發(fā)現(xiàn)晚期(出生7 d后)給予極早早產(chǎn)兒使用全身性糖皮質(zhì)激素治療可以降低死亡率(RR=0.81,95%CI=0.66～0.99)、矯正胎齡36周時的BPD風(fēng)險(RR=0.89,95%CI=0.80～0.99),以及矯正胎齡36周時死亡或BPD的復(fù)合結(jié)局(RR=0.85,95%CI=0.79～0.92),但并沒有增加腦癱風(fēng)險的證據(jù)(RR=1.17,95%CI=0.84～1.61);相對地塞米松組而言,氫化可的松組不能降低患兒矯正胎齡36周時的BPD風(fēng)險,也不能降低矯正胎齡36周時死亡或BPD的復(fù)合結(jié)局,但兩組在死亡率和腦癱風(fēng)險方面的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

Onland等[18]開展了一項關(guān)于早產(chǎn)兒全身性使用氫化可的松治療的RCT,發(fā)現(xiàn)在早產(chǎn)兒出生后7～14 d給予氫化可的松治療(22 d,累積劑量72.5 mg/kg)并未改善患兒矯正胎齡36周時的死亡率或BPD的復(fù)合結(jié)局,且上述用藥可能導(dǎo)致患兒高血糖。Watterberg等[19]在出生胎齡<30周、已經(jīng)接受氣管插管至少7 d的早產(chǎn)兒中開展的研究結(jié)果表明,出生后第14—28日開始?xì)浠傻乃芍委?10 d逐漸減量方案)未能顯著提高無中度或重度BPD生存率,與安慰劑組相比,兩組患兒無中度或重度神經(jīng)發(fā)育損害的生存率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

由上述文獻(xiàn)可見,早期全身性使用地塞米松的方案雖然能有效預(yù)防BPD,但存在顯著的不良反應(yīng),尤其是可能增加腦癱的風(fēng)險。而早期全身性使用氫化可的松的方案雖與顯著的神經(jīng)毒性無關(guān),但其胃腸道穿孔風(fēng)險不可忽視。晚期全身性使用地塞米松的方案可有效防治BPD,但其長期安全性尚未確定,因此其常規(guī)使用仍需權(quán)衡利弊。目前的數(shù)據(jù)提示,晚期全身性使用短療程、低劑量的地塞米松特別是用于插管、需要機(jī)械通氣的高危兒是推薦的,而晚期使用氫化可的松治療似乎無效,因此不推薦。

2 吸入性糖皮質(zhì)激素

出于對全身性使用糖皮質(zhì)激素顯著不良反應(yīng)的擔(dān)憂,學(xué)者們認(rèn)為吸入性糖皮質(zhì)激素可直接到達(dá)肺部以減輕肺部炎癥,會減少全身性使用的不良反應(yīng)。但吸入療法存在一定的不確定性,許多因素都會影響藥物的輸送和沉積,包括可吸入范圍內(nèi)的顆粒數(shù)量、輸送技術(shù)以及患兒是否行氣管插管。因此,輸送技術(shù)、吸入性糖皮質(zhì)激素的類型和劑量不同,也會導(dǎo)致不同的療效。

2.1 早期吸入性糖皮質(zhì)激素

Shah等[20]的薈萃分析納入了10項對極低出生體重兒出生后2周內(nèi)給予吸入性糖皮質(zhì)激素治療的RCT,結(jié)果表明,與安慰劑組比較,吸入糖皮質(zhì)激素可降低矯正胎齡36周時死亡或慢性肺疾病(chronic lung disease,CLD)的發(fā)生率,盡管存在統(tǒng)計學(xué)意義,但其95%CI上限為無窮大,即為了防止其中1例極低出生體重兒死亡或發(fā)生CLD,必須對每例極低出生體重兒使用吸入糖皮質(zhì)激素治療,這顯然在臨床上是不可能實(shí)施的,因此其臨床相關(guān)性受到質(zhì)疑。目前用于BPD治療的吸入性糖皮質(zhì)激素主要為布地奈德,鮮有涉及丙酸倍氯米松或氟替卡松治療BPD的RCT。Bassler等[21]開展的RCT結(jié)果顯示,與安慰劑相比,給予極早早產(chǎn)兒早期使用計量吸入器與面罩相連后吸入糖皮質(zhì)激素治療(出生后24 h內(nèi)開始至14 d,每12 h 2噴,每噴200 μg,后改為每12 h 1噴直至不再使用呼吸支持),可降低再次插管及BPD的發(fā)生風(fēng)險。Bassler等[22]隨后發(fā)表的對上述患兒的長期隨訪研究結(jié)果表明,布地奈德組與安慰劑組患兒2歲時神經(jīng)發(fā)育障礙發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但布地奈德組的死亡率較高,導(dǎo)致死亡率較高的具體原因尚不清楚,不排除存在一定的偶然因素。Jangaard等[23]開展的RCT結(jié)果表明,相比安慰劑,早期吸入丙酸倍氯米松治療(通過計量吸入器給予1次250 μg,目標(biāo)肺殘留劑量為1日0.2 mg/kg)并不能降低CLD的發(fā)生率或縮短機(jī)械通氣時間。Raghuram等[24]開展了一項針對41例出生胎齡<32周或出生體質(zhì)量<1 250 g且出生后10～28 d依賴呼吸機(jī)的早產(chǎn)兒使用霧化吸入倍氯米松和氫氟烷烴推進(jìn)劑(HFA-BDP)的非隨機(jī)、劑量范圍試驗(yàn),結(jié)果發(fā)現(xiàn),上述患兒使用研究設(shè)定的4個研究劑量(200、400、600和800 μg)均未能達(dá)到“>60%的早產(chǎn)兒成功拔管”或“吸入氧濃度較基線降低>75%”的治療目標(biāo),隨訪神經(jīng)發(fā)育障礙的結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)存在劑量遞增趨勢的證據(jù),僅在給予HFA-BDP 800 μg、1日2次時較其他劑量組可顯著降低吸入氧濃度。Nakamura等[25]開展的隨機(jī)對照研究結(jié)果表明,相比安慰劑,早期使用吸入性丙酸氟替卡松治療(1次50 μg,1日2次,出生后24 h內(nèi)開始用藥至6周齡或拔管時)并不能預(yù)防重度BPD的發(fā)生,隨訪至18個月和3歲時神經(jīng)發(fā)育障礙的結(jié)果顯示兩者之間也沒有顯著差異,在亞組分析中發(fā)現(xiàn)丙酸氟替卡松組可降低胎齡24～26周和絨毛膜羊膜炎患兒BPD的嚴(yán)重程度。

Shah等[26]的薈萃分析并沒有發(fā)現(xiàn)早期使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療需要機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒比全身性使用糖皮質(zhì)激素治療更有優(yōu)勢的證據(jù),兩者在死亡率及BPD發(fā)生率方面的差異并無顯著統(tǒng)計學(xué)意義,吸入性糖皮質(zhì)激素雖可降低高血糖發(fā)生率及7歲前患哮喘的風(fēng)險,但可能會延長氧療時間及增加動脈導(dǎo)管未閉發(fā)生風(fēng)險。

2.2 晚期吸入性糖皮質(zhì)激素

Onland等[27]的薈萃分析發(fā)現(xiàn),晚期(出生后7 d以后)吸入性糖皮質(zhì)激素治療不會降低早產(chǎn)兒死亡率或改變BPD的單獨(dú)/復(fù)合結(jié)局,因此,不推薦對出生后7 d以上、具有BPD高風(fēng)險的早產(chǎn)兒使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療。但該研究納入的樣本量較少,且納入文獻(xiàn)在參與者基線特征和研究設(shè)計方面異質(zhì)性很大,包括吸入藥物類型、劑量、治療持續(xù)時間和給藥系統(tǒng)的差異,甚至對治療結(jié)果的定義都有很大差異。關(guān)于短期和長期安全性的數(shù)據(jù)很少,因此,需要更多更大規(guī)模的RCT來確定晚期吸入性糖皮質(zhì)激素的療效和安全性。Kugelman等[28]的研究發(fā)現(xiàn),相比安慰劑,吸入丙酸倍氯米松治療(1次100 μg,1日2次,面罩吸入,矯正胎齡36周起直至出院后3個月)并不能降低BPD患兒的再住院率及氧氣使用率。

總體而言,吸入性糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)少于全身性使用糖皮質(zhì)激素,在極早早產(chǎn)兒中,早期吸入性布地奈德治療可降低患兒再次插管及BPD的發(fā)生風(fēng)險,但需重視死亡率升高的問題;而晚期吸入性糖皮質(zhì)激素治療似乎無效。目前,吸入性糖皮質(zhì)激素治療BPD的安全性和有效性仍不確定,需要進(jìn)一步的RCT以確定不同的給藥方案和遠(yuǎn)期效應(yīng)的風(fēng)險-效益比,并需特別關(guān)注神經(jīng)發(fā)育結(jié)果。

3 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合肺泡表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)氣管內(nèi)給藥

PS是一種磷脂蛋白復(fù)合物,目前已被廣泛應(yīng)用于早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的常規(guī)治療。Yeh等[29]提出了一種替代傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素霧化吸入的新方法,即將糖皮質(zhì)激素與PS混合后于患兒氣管內(nèi)給藥,糖皮質(zhì)激素可以PS為載體均勻地擴(kuò)散到遠(yuǎn)端肺泡中,最大限度地發(fā)揮其在遠(yuǎn)端氣體交換結(jié)構(gòu)中的抗炎作用,該研究結(jié)果表明上述聯(lián)合方案可顯著改善極低出生體重兒死亡或CLD的復(fù)合結(jié)局,且沒有觀察到明顯的不良反應(yīng)。Kuo等[30]對上述研究的參與者隨訪2～3年后發(fā)現(xiàn),上述患兒在體重、身高、頭圍以及神經(jīng)發(fā)育結(jié)果方面與僅接受PS治療的患兒相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。隨后,Yeh等[31]開展了一項多中心RCT,結(jié)果表明,與單獨(dú)使用PS相比,布地奈德(0.25 mg/kg)聯(lián)合PS(100 mg/kg)氣管內(nèi)給藥顯著降低了患有嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征的極低出生體重兒BPD或死亡的發(fā)生率,并且在氣管吸出物中檢測發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素(IL)1、IL-6和IL-8水平均顯著降低。

Yao等[32]的研究發(fā)現(xiàn),氣管內(nèi)給予布地奈德聯(lián)合PS治療呼吸窘迫的早產(chǎn)兒,可降低BPD風(fēng)險,減少重復(fù)使用PS的次數(shù),并縮短輔助通氣和住院時間。劉萌萌等[33]的研究發(fā)現(xiàn),布地奈德聯(lián)合PS氣管內(nèi)給藥方案治療BPD高危兒,可以減少PS使用次數(shù),改善用藥后較長時間內(nèi)的吸入氧濃度(FiO2),縮短呼吸支持時間,降低BPD發(fā)生率,減輕BPD嚴(yán)重程度,且不增加糖皮質(zhì)激素相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險?？氯A等[34]研究了不同劑型布地奈德聯(lián)合PS的治療效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn),氣霧劑型布地奈德持續(xù)噴入聯(lián)合PS治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效優(yōu)于單劑布地奈德混懸液與PS混合后氣管內(nèi)滴入,但兩者在防治BPD發(fā)生率方面的差異有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

Heo等[35]的研究發(fā)現(xiàn),并不能再現(xiàn)上述的有益效果,推測可能與PS的類型、布地奈德與PS混合的比例、患兒呼吸窘迫的嚴(yán)重程度及不同的給藥時長有關(guān)。McEvoy等[36]的研究發(fā)現(xiàn),患兒氣管吸出物中IL-8和單核細(xì)胞趨化蛋白1水平降低,且使用先前Yeh等[31]研究中布地奈德劑量的1/10(0.025 mg/kg)已足以以最小的全身效應(yīng)減輕肺部炎癥。

可見,糖皮質(zhì)激素聯(lián)合PS氣管內(nèi)給藥方案仍需要進(jìn)行大規(guī)模、充分的臨床研究來確定最佳的給藥劑量、組合方式及給藥次數(shù)等問題,且還需進(jìn)行長期的安全性評估。目前正在進(jìn)行中的多國的RCT能否解決這個挑戰(zhàn)值得期待[37]。

4 結(jié)語

BPD的治療依然是一個難題,對于需要插管機(jī)械通氣的極早早產(chǎn)兒而言,較多新生兒科醫(yī)師可能會選擇早期給予吸入性布地奈德治療和(或)晚期全身性使用短療程、低劑量的地塞米松治療。目前的研究發(fā)現(xiàn),早期糖皮質(zhì)激素聯(lián)合PS氣管內(nèi)給藥的方案更值得被推薦,但該方案關(guān)于糖皮質(zhì)激素使用的最佳劑型、時機(jī)、劑量、給藥方式及使用次數(shù)等問題仍需進(jìn)一步探討,長期安全性也尚未確定,因此,仍需設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、多中心RCT進(jìn)一步證實(shí)。

近年來,間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,MSC)作為一種防治BPD的新興方法引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注,Ⅰ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了早產(chǎn)兒同種異體人臍血來源的MSC氣管內(nèi)移植的安全性和可行性,隨后在對上述嬰兒長達(dá)2年的隨訪中沒有發(fā)現(xiàn)與呼吸系統(tǒng)、生長發(fā)育或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的不良影響[38]。最近的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了MSC治療BPD的安全性與療效[39]。愿不久的將來,新的治療方案的應(yīng)用能夠?yàn)锽PD患兒帶來更多健康獲益。