樂凱迪,劉 敏,馬穎林,閆加慶,李 瑩,戴媛媛,李國(guó)輝

(國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥劑科,北京 100021)

目前,惡性腫瘤已成為世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一[1]。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)全球數(shù)據(jù)顯示,2020年,全球估計(jì)有1 929萬(wàn)新發(fā)惡性腫瘤病例和近1 000萬(wàn)惡性腫瘤死亡病例[2]。新型抗腫瘤藥物由于其可顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),不良反應(yīng)相較于細(xì)胞毒類藥物較低,已成為世界范圍內(nèi)腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)[3]。但該類藥物上市時(shí)間不長(zhǎng),對(duì)其藥效、不良反應(yīng)及用法的研究仍在進(jìn)行中。為規(guī)范新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用,提高腫瘤治療的合理用藥水平,保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全,維護(hù)腫瘤患者健康權(quán)益,國(guó)家衛(wèi)生健康委于2018年發(fā)布第1版《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2018年版)》[4],并每年更新1次?！秶?guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于印發(fā)抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法(試行)的通知》[5]中指出,醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)通過(guò)治療效果評(píng)估、處方點(diǎn)評(píng)等方式加強(qiáng)抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的日常管理,并每半年至少開展1次專項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng),評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物處方的適宜性、合理性。目前對(duì)抗腫瘤藥物的處方點(diǎn)評(píng)大多集中于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類化療藥[6-7]、抗腫瘤中成藥[8]和輔助用藥[9]等,針對(duì)新型抗腫瘤藥物專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)的研究少有報(bào)道?；诖?本研究就我院新型抗腫瘤藥物處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)以及超說(shuō)明書用藥情況進(jìn)行回顧性分析和匯總,并對(duì)存在的問題進(jìn)行討論,以促進(jìn)新型抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用醫(yī)院HIS系統(tǒng),隨機(jī)抽取我院每月新型抗腫瘤藥物處方。抽樣標(biāo)準(zhǔn):隨機(jī)抽取我院門診小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物的處方。目前我院新型抗腫瘤藥物目錄見表1。抽樣日期：每月1日至每月月末;就診類型:門診;抽樣頻率:1個(gè)月1次。時(shí)間跨度:2018—2021年。

表1 我院新型抗腫瘤藥物目錄Tab 1 List of new antineoplastic drugs in our hospital

1.2 方法

1.2.1 點(diǎn)評(píng)依據(jù):根據(jù)《處方管理辦法》[10]、《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》[11]、《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)指南(試行)》[12]、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2021年版)》[13]、《中國(guó)國(guó)家處方集:化學(xué)藥品與生物制品卷》(第2版)[14]、《新編藥物學(xué)》(第18版)[15]和藥品說(shuō)明書,并結(jié)合美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南以及臨床診療指南、各類診療規(guī)范、臨床路徑和有關(guān)臨床用藥指南等開展點(diǎn)評(píng)工作。

1.2.2 點(diǎn)評(píng)方法:對(duì)點(diǎn)評(píng)結(jié)果進(jìn)行匯總,統(tǒng)計(jì)各臨床科室和全院處方合格率,分析處方不合理類型及原因,以及其他存在的問題,完成處方點(diǎn)評(píng)小結(jié)。對(duì)于有爭(zhēng)議的處方,與臨床科室進(jìn)行溝通,并且臨床藥師進(jìn)行開會(huì)討論。處方點(diǎn)評(píng)流程見圖1。

圖1 處方點(diǎn)評(píng)流程Fig 1 Procedures of prescription review

1.2.3 持續(xù)改進(jìn):每月處方點(diǎn)評(píng)工作組對(duì)處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果進(jìn)行審定,公示處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果,通報(bào)不合理處方,信息反饋至科室和個(gè)人。各臨床科室在收到處方點(diǎn)評(píng)聯(lián)系信后1周內(nèi),將《處方點(diǎn)評(píng)問題反饋表》發(fā)至藥劑科郵箱。

2 結(jié)果

2.1 處方點(diǎn)評(píng)基本情況

2018—2021年我院新型抗腫瘤藥物處方點(diǎn)評(píng)共48次,共抽取處方4 800張,其中合理處方4 578張,合格率為95.38%;2019年處方合格率明顯降低,2020年又迅速回升,見表2。

表2 2018—2021年我院新型抗腫瘤藥物處方點(diǎn)評(píng)合格率Tab 2 Qualified rate of new antineoplastic prescription review in our hospital from 2018 to 2021

2.2 不合理處方類型

2018—2021年我院新型抗腫瘤藥物不合理處方共222張,占抽取總處方數(shù)的4.62%。222張不合理處方中,不規(guī)范處方197張(占88.74%),用藥不適宜處方25張(占11.26%);不合理處方類型中,“開具處方未寫臨床診斷或臨床診斷書寫不全”最多,共197張(占88.74%),見表3。

表3 2018—2021年我院新型抗腫瘤藥物不合理處方類型分布Tab 3 Distribution of types of irrational new antineoplastic prescription in our hospital from 2018 to 2021

2.3 超說(shuō)明書用藥情況

2018—2021年我院新型抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥共涉及276張?zhí)幏?均為超說(shuō)明書適應(yīng)證用藥;其中2018年超說(shuō)明書用藥處方數(shù)最多,為140張;涉及的藥品中,阿帕替尼的超說(shuō)明書用藥處方數(shù)最多,為166張(占60.14%),其次為安羅替尼(49張,占17.75%),見表4。

3 討論

3.1 不合理處方分析

3.1.1 不規(guī)范處方:不規(guī)范處方均為開具處方未寫臨床診斷或臨床診斷書寫不全,共197張,占新型抗腫瘤藥物不合理處方數(shù)的88.74%。不合理的主要原因?yàn)樘幏皆\斷中未注明基因突變情況。根據(jù)《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2021年版)》[13],我院制訂的《抗腫瘤藥物處方點(diǎn)評(píng)細(xì)則》中規(guī)定,開具生物靶向藥物時(shí)患者應(yīng)進(jìn)行靶點(diǎn)基因檢測(cè),確認(rèn)患者是否適用。我院現(xiàn)有需注明靶點(diǎn)檢測(cè)的小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物見表5。

3.1.2 用藥不適宜處方:(1)適應(yīng)證不適宜處方共14張,占新型抗腫瘤藥物不合理處方數(shù)的6.31%。主要原因?yàn)樵\斷書寫不明確,如診斷為“惡性腫瘤靶向治療”,開具埃克替尼;診斷為“肺占位性病變”,開具吉非替尼等。(2)用法與用量不適宜處方共10張,占新型抗腫瘤藥物不合理處方數(shù)的4.50%。主要存在的問題為用法與用量未注明化療周期,如處方開具貝伐珠單抗的用法與用量為“1日1次”,而貝伐珠單抗應(yīng)為每3周給藥1次;還存在用法與用量未注明頻次,如處方開具阿帕替尼的用法與用量為“once”,阿帕替尼的正確用法與用量應(yīng)為1日1次。(3)聯(lián)合用藥不適宜處方1張,為處方同時(shí)開具吉非替尼和奧美拉唑。提高胃液pH的藥物(如質(zhì)子泵抑制劑、組胺H2受體拮抗劑和抗酸劑)可能會(huì)降低吉非替尼的血漿濃度,應(yīng)避免將吉非替尼與質(zhì)子泵抑制劑同時(shí)使用[16]。

表4 新型抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥情況Tab 4 Distribution of off-label new antineoplastic drugs

3.2 超說(shuō)明書用藥情況

2018—2021年我院新型抗腫瘤藥物存在超說(shuō)明書用藥的處方共276張,并從2018年起呈逐漸減少的趨勢(shì)。所有超說(shuō)明書用藥的處方均為超適應(yīng)證的情況,并且阿帕替尼和安羅替尼涉及的處方數(shù)最多。

國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書的更新速度普遍滯后于臨床研究進(jìn)展,也滯后于國(guó)際臨床指南和專家共識(shí)的更新速度,在抗腫瘤藥物中尤其明顯。據(jù)報(bào)道,在我國(guó)抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥的情況持續(xù)增長(zhǎng)[17]。我國(guó)對(duì)超說(shuō)明書用藥的合理性判定及操作規(guī)范非常重視。2022年3月1日起施行的《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》,首次將診療指南、循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的超說(shuō)明書用藥寫入法條,在一定程度上解決了超說(shuō)明書用藥無(wú)法律保障和醫(yī)療糾紛風(fēng)險(xiǎn)等問題。此外,多省也發(fā)布超說(shuō)明書用藥目錄,旨在為提高藥品治療的有效性、安全性提供循證參考依據(jù)。阿帕替尼和安羅替尼均為抗血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制劑。血管生成是包括惡性腫瘤生長(zhǎng)在內(nèi)的多種病理過(guò)程的限速步驟[18]。因此,抗血管生成治療在很多癌種中都顯示出臨床潛力。國(guó)內(nèi)已有專家共識(shí)《小分子抗血管生成藥物治療晚期乳腺癌超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)》[19]對(duì)小分子抗血管生成藥物在晚期乳腺癌中的超說(shuō)明書用藥進(jìn)行推薦。對(duì)于多線治療后的腫瘤患者,目前尚無(wú)有效的治療策略,可綜合現(xiàn)有的臨床研究證據(jù),無(wú)其他可替代藥物且充分權(quán)衡利弊,確認(rèn)該方案是患者最佳選擇,保障患者利益最大化,并尊重患者的知情權(quán),告知患者可能出現(xiàn)的及不可預(yù)測(cè)的危險(xiǎn),簽署知情同意書后方可使用。

表5 我院現(xiàn)有需注明靶點(diǎn)檢測(cè)的小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物Tab 5 Small molecule targeting drugs and large molecule monoclonal antibody drugs that need to be indicated for target detection in our hospital

3.3 質(zhì)量控制與改進(jìn)

每月處方點(diǎn)評(píng)小組對(duì)處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果進(jìn)行審定,公布處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果,通報(bào)不合理處方,將信息反饋至科室和個(gè)人。將處方點(diǎn)評(píng)指標(biāo)、臨床科室反饋情況、持續(xù)改進(jìn)情況等納入個(gè)人和科室的考核指標(biāo)體系。臨床科室根據(jù)處方質(zhì)量制定相關(guān)獎(jiǎng)懲措施。藥劑科對(duì)比分析處方點(diǎn)評(píng)和處方審核兩者存在差異的原因,調(diào)整審核規(guī)則,提高處方審核的準(zhǔn)確性和合理性。此外,臨床藥師定期根據(jù)處方點(diǎn)評(píng)反饋結(jié)果、藥事會(huì)超說(shuō)明書備案結(jié)果及新版藥品說(shuō)明書,并參考國(guó)外藥品說(shuō)明書、國(guó)內(nèi)外臨床指南等其他專業(yè)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),及時(shí)更新“臨床合理用藥職能管理系統(tǒng)”的規(guī)則庫(kù),如對(duì)于臨床開具的靶向或免疫治療藥物獲批適應(yīng)證為非一線治療,開具診斷時(shí)提示需注明腫瘤治療線數(shù)(二線、三線或多線治療)等,方便臨床醫(yī)師選擇診斷,減少不規(guī)范處方。

綜上所述,開展以處方審核和點(diǎn)評(píng)為核心的藥品合理應(yīng)用專項(xiàng)評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)工作是抗腫瘤藥物合理應(yīng)用的重要工作,根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)制度、臨床指南等證據(jù)不斷完善新型抗腫瘤藥物點(diǎn)評(píng)規(guī)則和流程,將使得處方更加規(guī)范,臨床用藥更加合理。