伍寧,尚鶄,薛晴

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜允許囊胚種植并侵入子宮內(nèi)膜間質(zhì)及血管的能力[1-2]。月經(jīng)周期中,子宮內(nèi)膜僅在極短的一段時(shí)間內(nèi)接受胚胎著床,通常在排卵后5～7 d,這段時(shí)間也稱(chēng)為種植窗[3]。在雌、孕激素等類(lèi)固醇激素以及細(xì)胞因子的作用下,子宮內(nèi)膜發(fā)生一系列分子轉(zhuǎn)化,使子宮內(nèi)膜進(jìn)入能夠接受胚胎著床的種植窗期。子宮內(nèi)膜容受性受損時(shí)會(huì)出現(xiàn)反復(fù)著床失敗、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及前置胎盤(pán)等問(wèn)題,常見(jiàn)的造成子宮內(nèi)膜容受性下降的原因包括解剖因素(如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉及宮腔粘連)、炎癥因素、免疫因素和內(nèi)分泌因素等[1]。其中,子宮肌瘤是育齡女性中最常見(jiàn)的婦科良性疾病,主要表現(xiàn)為月經(jīng)過(guò)多、盆腔壓迫感或疼痛及不孕等[4-5]。據(jù)統(tǒng)計(jì),約70%的女性患有子宮肌瘤,其中約25%～50%有臨床癥狀[5]。子宮肌瘤對(duì)內(nèi)膜容受性的影響是其導(dǎo)致不孕的主要原因,因此如何改善子宮肌瘤患者內(nèi)膜功能成為生殖領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本文就子宮肌瘤對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響及相關(guān)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 子宮肌瘤對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響

1.1 子宮肌瘤對(duì)子宮內(nèi)膜的影響

子宮肌瘤主要從形態(tài)結(jié)構(gòu)、內(nèi)膜血流、內(nèi)膜蠕動(dòng)波以及局部微環(huán)境幾方面影響內(nèi)膜容受性。子宮肌瘤能夠引起宮腔扭曲,內(nèi)膜腺體比例減少,影響胚胎種植,從而增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[4,6]。同時(shí),子宮肌瘤會(huì)增加內(nèi)膜下子宮動(dòng)脈的血流阻力,影響內(nèi)膜局部血流,降低臨床妊娠率[7]。此外,研究顯示子宮肌瘤會(huì)提高子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的頻率,不利于胚胎著床[8]。子宮肌瘤還可以引起內(nèi)膜炎癥免疫微環(huán)境改變,炎癥因子指標(biāo)如巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、前列腺素 F2α(prostaglandin F2 alpha,PGF2α)及基質(zhì)金屬蛋白酶等在肌瘤患者內(nèi)膜中表達(dá)上調(diào),誘導(dǎo)內(nèi)膜慢性炎癥反應(yīng)以及纖維化,導(dǎo)致生育力受損[9-11]。根據(jù)子宮肌瘤在子宮的解剖學(xué)位置可以分為漿膜下肌瘤、肌壁間肌瘤以及黏膜下肌瘤三類(lèi),其具體位置和大小決定了對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的影響程度[5]。漿膜下肌瘤突出于子宮漿膜面生長(zhǎng),對(duì)于胚胎著床以及持續(xù)妊娠幾乎不造成影響[4]。肌壁間肌瘤是位于子宮壁層的肌瘤,當(dāng)體積增大到一定程度,就會(huì)壓迫宮腔影響胚胎著床,研究表明當(dāng)肌壁間肌瘤直徑大于3 cm時(shí),接受輔助生殖技術(shù)的患者活產(chǎn)率更低[12];對(duì)于未影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤,有研究認(rèn)為其并不影響妊娠結(jié)局,但也有研究認(rèn)為會(huì)顯著降低持續(xù)妊娠率[13]。黏膜下肌瘤凸向?qū)m腔,可改變宮腔形態(tài),干擾胚胎著床和發(fā)育,是對(duì)妊娠影響最大的肌瘤類(lèi)型,研究顯示患有黏膜下肌瘤的人群臨床妊娠率、胚胎種植率、持續(xù)妊娠率以及活產(chǎn)率均顯著下降,自然流產(chǎn)率升高[13]。

1.2 子宮肌瘤對(duì)內(nèi)膜容受性標(biāo)志物的影響

內(nèi)膜容受性標(biāo)志物具有時(shí)空特異性,隨容受性的變化而變化。研究表明內(nèi)膜容受性標(biāo)志物表達(dá)異常與子宮肌瘤有關(guān),可能影響胚胎著床[14-15]。然而,不同研究關(guān)注的容受性分子標(biāo)志物各異,而且由于研究納入患者的具體標(biāo)準(zhǔn)以及人群特征等存在一定異質(zhì)性,得出的結(jié)論也不盡相同。

(1)基因標(biāo)志:同源盒(homeobox,HOX)基因家族是一類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子,對(duì)內(nèi)膜的生長(zhǎng)發(fā)育起到重要調(diào)控作用。其中HOXA10以及HOXA11是子宮內(nèi)膜容受性特征性標(biāo)志物,可以通過(guò)調(diào)控下游的整合素β3以及同源盒蛋白EMX2影響內(nèi)膜容受性[16]。研究發(fā)現(xiàn)在低胚胎著床率的患者中HOXA10以及HOXA11均呈低表達(dá)狀態(tài)[2,16]。黏膜下肌瘤患者的HOXA10及HOXA11在內(nèi)膜表達(dá)水平下調(diào),并且免疫組化顯示HOXA10主要在內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)減少[17]。同樣,患有肌壁間肌瘤的不孕患者在種植窗期,內(nèi)膜HOXA10以及HOXA11表達(dá)均低于正常女性[14,18]。有研究將不影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤患者的內(nèi)膜進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌瘤患者存在大量增殖和凋亡相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄失調(diào),然而內(nèi)膜容受性標(biāo)志物如HOXA10及HOXA11與正常人群相比無(wú)顯著差異[19]。

(2)細(xì)胞因子:白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)是一種與胞飲突形成相關(guān)的細(xì)胞因子,在孕酮的作用下于種植窗期表達(dá)量達(dá)到峰值。研究顯示黏膜下肌瘤患者黃體期LIF表達(dá)下調(diào),但也有研究認(rèn)為L(zhǎng)IF水平在黏膜下肌瘤患者中無(wú)明顯異常[15,17]。最新研究表明LIF在直徑≥3 cm的不影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤中表達(dá)顯著下調(diào)[20]。但是,轉(zhuǎn)錄組及微陣列芯片分析結(jié)果卻顯示不影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤患者的LIF表達(dá)無(wú)顯著變化[19,21]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在月經(jīng)周期以及早期妊娠中均起到促進(jìn)內(nèi)膜血管生成的作用,改善內(nèi)膜血流可以提高子宮內(nèi)膜的容受性。研究顯示,在行輔助生殖技術(shù)的患者中,與未孕女性相比,成功妊娠女性?xún)?nèi)膜的VEGF表達(dá)量更高且內(nèi)膜血流更為豐富。在子宮肌瘤患者的內(nèi)膜中,VEGF-A與基質(zhì)金屬蛋白酶等炎癥因子表達(dá)上調(diào),參與基質(zhì)重塑,影響內(nèi)膜容受性,但是VEGF含量對(duì)肌瘤患者內(nèi)膜血流有何影響有待進(jìn)一步研究[22-24]。

(3)細(xì)胞黏附分子:整合素屬于細(xì)胞黏附分子的一種,由α、β兩個(gè)亞基以非共價(jià)鍵的形式結(jié)合,其中αvβ3是評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性的特異性分子[2]。E-鈣粘蛋白是Ca2+依賴(lài)的細(xì)胞黏附糖蛋白,同樣與內(nèi)膜容受性的建立密切相關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn),不影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤患者種植窗期細(xì)胞黏附相關(guān)分子表達(dá)失調(diào),E-鈣粘蛋白表達(dá)下降,而整合素表達(dá)上調(diào)[14]。但是子宮肌瘤患者的宮腔灌洗液中整合素αvβ3表達(dá)未見(jiàn)明顯異常[25]。

(4)其它標(biāo)志物及信號(hào)通路:近年研究發(fā)現(xiàn),在未影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤不孕癥患者中,其參與增殖凋亡的磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶(phosphatidyl-inositol 3-kinase/serine-threonine kinase,PI3K/AKT)信號(hào)通路的Akt1、Akt2、p-Akt及phospho-PTEN在內(nèi)膜表達(dá)量均顯著高于正常人群,可能是導(dǎo)致肌瘤患者內(nèi)膜容受性下降的原因[26]。此外,研究發(fā)現(xiàn)與不影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤患者相比,影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤患者內(nèi)膜中雌激素受體和基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)升高,而miR-29c和miR200c表達(dá)下調(diào),最終導(dǎo)致兩者內(nèi)膜容受性的差異[27]。微陣列芯片分析顯示,在肌壁間肌瘤患者中25個(gè)容受性相關(guān)基因中僅有谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase 3,GPx3)、胎盤(pán)蛋白14和乙醛脫氫酶家族3的成員B2(aldehyde dehydrogenase 3 family member B2,ALDH3B2)3個(gè)分子表達(dá)下調(diào),而其余容受性相關(guān)基因無(wú)明顯變化[21]。

1.3 子宮肌瘤的治療

目前常見(jiàn)的子宮肌瘤治療措施有手術(shù)切除、介入治療、藥物治療以及聚焦超聲手術(shù),臨床可根據(jù)患者的生育要求、年齡、肌瘤大小及數(shù)目以及肌瘤部位制定個(gè)體化治療方案。

1.3.1 手術(shù)治療

(1)肌瘤切除術(shù):包括開(kāi)腹、經(jīng)腹腔鏡以及經(jīng)宮腔鏡幾種途徑,是有生育需求的子宮肌瘤患者最常見(jiàn)的處理措施[28]。對(duì)于漿膜下肌瘤和肌壁間肌瘤,多選用開(kāi)腹或經(jīng)腹腔鏡切除。當(dāng)肌瘤數(shù)目較多、體積較大或部位特殊時(shí),需要行開(kāi)腹子宮肌瘤切除術(shù),術(shù)前可以使用促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激動(dòng)劑預(yù)處理以縮小肌瘤體積并且可以減少術(shù)中出血[29]。腹腔鏡下子宮肌瘤切除術(shù)憑借其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快及術(shù)中出血少等諸多優(yōu)點(diǎn),近年來(lái)成為漿膜下肌瘤和肌壁間肌瘤的首選術(shù)式,同時(shí)術(shù)中可以聯(lián)合機(jī)器人進(jìn)行輔助[30]。開(kāi)腹和腹腔鏡肌瘤切除術(shù)的安全性和可行性均良好,術(shù)后妊娠率以及圍產(chǎn)期結(jié)局如剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率以及產(chǎn)后出血率無(wú)明顯差異[31-32]。研究發(fā)現(xiàn),肌瘤切除術(shù)可以顯著改善未改變宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤以及漿膜下肌瘤患者的妊娠結(jié)局,術(shù)后妊娠率高達(dá)61%[32]。在另一項(xiàng)研究中,腹腔鏡下肌瘤切除術(shù)同樣可以提高含有至少1個(gè)5 cm肌壁間肌瘤不孕癥患者的妊娠率[33]。子宮肌瘤的數(shù)目對(duì)于手術(shù)結(jié)局也十分重要,一項(xiàng)研究顯示切除6個(gè)以上子宮肌瘤患者的妊娠率以及活產(chǎn)率均低于切除肌瘤數(shù)目≤6個(gè)肌瘤的患者,而且切除肌瘤數(shù)目多的患者更多采用輔助生殖技術(shù)助孕[34]。2017年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)指出,對(duì)于改變宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤或合并黏膜下肌瘤的患者,切除肌瘤可以提升臨床妊娠率并降低早期妊娠丟失率,但是對(duì)于切除漿膜下肌瘤以及未改變宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤是否可以改善臨床結(jié)局,目前臨床證據(jù)尚不充分[35]。近期有研究發(fā)現(xiàn),切除未影響宮腔形態(tài)的肌壁間肌瘤后,內(nèi)膜HOXA10以及HOXA11的表達(dá)水平均有所提高,但是LIF無(wú)明顯改變[18]。宮腔鏡下肌瘤切除術(shù)主要適用于黏膜下肌瘤患者[36],對(duì)于黏膜下肌瘤是唯一不孕因素的患者,其術(shù)后妊娠率可達(dá)54.16%,另一項(xiàng)研究同樣發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后臨床妊娠率顯著提升,而流產(chǎn)率下降[37-38]。但是黏膜下肌瘤切除術(shù)并不影響HOXA10和HOXA11等內(nèi)膜容受性相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)[18]。2018年一項(xiàng)薈萃分析顯示宮腔鏡下肌瘤切除術(shù)可以提高患者臨床妊娠率(OR=2.44,95%CI0.97-6.17,P>0.05),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且證據(jù)質(zhì)量不高[39]。

(2)動(dòng)脈栓塞術(shù):腹腔鏡下子宮動(dòng)脈阻斷術(shù)(laparoscopic uterine artery occlusion,LUAO)和子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)(uterine artery embolization,UAE)都是通過(guò)阻斷肌瘤的血流供應(yīng)起到治療效果。與LUAO僅阻斷子宮動(dòng)脈主干不同,UAE用栓塞劑對(duì)子宮動(dòng)脈及相關(guān)毛細(xì)血管都進(jìn)行了阻斷,最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死。有研究認(rèn)為UAE術(shù)后自發(fā)流產(chǎn)率高于LUAO,但是也有研究認(rèn)為兩種阻斷手術(shù)后的臨床妊娠率以及自發(fā)流產(chǎn)率大致相當(dāng)[40-41]。一項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與肌瘤切除術(shù)相比,UAE術(shù)后患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率更低,而流產(chǎn)率更高[42]。另外有研究認(rèn)為,UAE可能通過(guò)減少內(nèi)膜局部血流影響內(nèi)膜容受性,導(dǎo)致生育力受損[43]。鑒于目前缺乏LUAO以及UAE對(duì)于妊娠安全性影響的相關(guān)信息,這兩種術(shù)式僅作為無(wú)法使用GnRH類(lèi)似物時(shí)的二線治療手段,在有生育要求的患者中,不推薦這種治療方式[44]。

1.3.2 非手術(shù)治療

(1)藥物治療:子宮肌瘤的藥物治療主要用于控制月經(jīng)量或作為術(shù)前用藥。若患者無(wú)生育意愿,可以用雌-孕激素避孕藥或釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器改善出血情況,但是這種治療并不能有效減小子宮肌瘤體積[28]。GnRH類(lèi)似物包括激動(dòng)劑和拮抗劑,激動(dòng)劑可以明顯減小肌瘤體積,但由于激動(dòng)劑有潮熱、骨質(zhì)疏松等一系列低雌激素不良反應(yīng),多作為術(shù)前用藥[29]。GnRH拮抗劑的患者耐受性?xún)?yōu)于激動(dòng)劑,在避孕藥和宮內(nèi)節(jié)育器效果不佳時(shí),也可以用于減少月經(jīng)量[45]。醋酸烏利司他(ulipristal acetate,UPA)是一種新型孕激素受體調(diào)節(jié)劑,可以有效減小肌瘤體積,但在部分病例中出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重肝毒性,因此大多數(shù)國(guó)家并不使用UPA治療子宮肌瘤[46-47]。

(2)磁共振成像引導(dǎo)的聚焦超聲術(shù):磁共振成像引導(dǎo)的聚焦超聲術(shù)(magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound surgery,MRgFUS)是利用高強(qiáng)度的超聲能量誘導(dǎo)子宮肌瘤發(fā)生凝固性壞死的一種無(wú)創(chuàng)治療手段,具有創(chuàng)傷小和術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn),但是術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[48-49]。部分研究對(duì)MRgFUS患者術(shù)后妊娠結(jié)局進(jìn)行了報(bào)道,病例系列研究顯示,51例接受MRgFUS治療的患者術(shù)后共計(jì)妊娠54次[50]。在另一項(xiàng)有關(guān)MRgFUS治療術(shù)后妊娠情況的系統(tǒng)綜述中,102例術(shù)后成功妊娠的患者中有48例足月妊娠(足月妊娠率47.0%),21例自發(fā)流產(chǎn)(自發(fā)流產(chǎn)率20.6%),另有22例選擇擇期人工流產(chǎn),說(shuō)明MRgFUS術(shù)后患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生的可能性較高[49]。有研究者探究了MRgFUS與子宮內(nèi)膜容受性之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)該治療可以增加子宮內(nèi)膜中胞飲突的形成,但是內(nèi)膜標(biāo)志物如LIF信號(hào)通路以及VEGF等在治療后無(wú)顯著變化[51]。MRgFUS具有無(wú)創(chuàng)和無(wú)放射性等優(yōu)點(diǎn),但是對(duì)于妊娠的影響還有待進(jìn)一步研究,因此也暫不推薦用于有生育需求患者的治療。

2 改善子宮內(nèi)膜容受性的治療方式

改善子宮內(nèi)膜容受性的方式有宮腔灌注、內(nèi)膜搔刮、改善內(nèi)膜局部血流以及促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)等,但是并無(wú)統(tǒng)一規(guī)范化的治療,而且這些治療方式對(duì)于子宮肌瘤是否有影響尚不明確。

2.1 宮腔灌注

目前多用集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、高濃度血小板血漿以及人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)行宮腔灌注,改善內(nèi)膜容受性,提高妊娠率[52-53]。G-CSF是由內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和免疫細(xì)胞分泌的一種糖蛋白,可以通過(guò)促進(jìn)內(nèi)膜血管重塑、胚胎種植以及調(diào)節(jié)內(nèi)膜免疫環(huán)境等方式改善內(nèi)膜容受性[54]。高濃度血小板血漿既往多用于治療關(guān)節(jié)韌帶受損、毛發(fā)再生等,但是近期研究發(fā)現(xiàn)宮腔灌注高濃度血小板血漿可以促進(jìn)宮腔粘連以及薄型內(nèi)膜患者的內(nèi)膜生長(zhǎng)從而增加胚胎著床的可能性[53,55]。近年研究發(fā)現(xiàn),hCG可以促進(jìn)內(nèi)膜種植窗期的基因表達(dá)以提高內(nèi)膜容受性[56]。

2.2 內(nèi)膜搔刮

內(nèi)膜搔刮常用于不明原因反復(fù)著床失敗或不明原因不孕的患者。搔刮造成的局部?jī)?nèi)膜受損使內(nèi)膜局部處于炎癥環(huán)境,誘導(dǎo)內(nèi)膜蛻膜化發(fā)生,增加內(nèi)膜容受性相關(guān)基因的表達(dá),從而提高妊娠率[57]。2019年一個(gè)納入了10項(xiàng)研究共計(jì)1 260例患者的薈萃研究顯示,內(nèi)膜搔刮可以提高既往胚胎移植失敗患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率,但是高齡和試管失敗次數(shù)使結(jié)果存在一定偏倚。此外亞組分析顯示,內(nèi)膜搔刮并不能改善2次及以上胚胎著床失敗患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。目前,內(nèi)膜搔刮暫不推薦用于臨床常規(guī)治療[58]。

2.3 改善內(nèi)膜局部血流

改善內(nèi)膜局部血流的常用藥物有低分子肝素、阿司匹林和枸櫞酸西地那非。低分子肝素是普通肝素解聚制成的小分子量肝素,具有抗血小板以及抗凝血因子活性和促纖溶等作用。2013年一項(xiàng)薈萃分析研究顯示,使用低分子肝素的反復(fù)著床失敗患者活產(chǎn)率顯著高于對(duì)照組患者(RR=0.22,95%CI0.06-0.78,P=0.02)[59]。阿司匹林同樣具有抑制血小板聚集,改善局部血流的作用。與對(duì)照組相比,使用阿司匹林后不孕患者的子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)降低,而妊娠率和胚胎著床率顯著升高[60]。枸櫞酸西地那非可以通過(guò)抑制磷酸二酯酶的活性來(lái)提高組織中的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷,使平滑肌松弛,增加局部血流。在一項(xiàng)前瞻性研究中,研究者發(fā)現(xiàn)西地那非可以改善動(dòng)脈血流阻力,增加內(nèi)膜厚度,然而該研究樣本量較小,結(jié)果存在一定偏倚[61]。

2.4 促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)

雌激素和生長(zhǎng)激素均是臨床上常用的促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng)的藥物。研究發(fā)現(xiàn),移植前使用雌激素可以增加子宮內(nèi)膜厚度[62]。生長(zhǎng)激素不僅可以增加子宮內(nèi)膜厚度,還可以顯著降低子宮內(nèi)膜動(dòng)脈阻力(P<0.017)[63]。

綜上所述,子宮肌瘤可以通過(guò)改變子宮內(nèi)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)以及內(nèi)膜容受性標(biāo)志物等方面影響胚胎著床發(fā)育。目前,手術(shù)切除子宮肌瘤是改善妊娠結(jié)局的主要手段,介入治療暫不推薦用于有生育需求的患者,而藥物治療和聚焦超聲手術(shù)還存在一定爭(zhēng)議。改善子宮內(nèi)膜容受性的治療方式有多種,但仍需繼續(xù)探索發(fā)展。