衛(wèi)晨萱,許泓*

作者單位:200030 上海,1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院;2.上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

女性子宮內(nèi)膜是經(jīng)歷周期性脫落、修復(fù)、再生的高度動(dòng)態(tài)變化組織。分泌期的子宮內(nèi)膜通過(guò)一系列分子生物學(xué)與組織形態(tài)學(xué)轉(zhuǎn)化,獲得了接納與孕育胚胎的能力,即子宮內(nèi)膜容受性(endometrial receptivity)。這一短暫的時(shí)期主要在排卵后的第7～10天(即月經(jīng)周期的第21～24天),也稱為內(nèi)膜的種植窗(window of implantation,WOI)。

成功的著床不僅需要優(yōu)質(zhì)胚胎,更需要處于WOI的高容受性子宮內(nèi)膜作為孕育土壤,臨床上因內(nèi)膜容受性缺陷導(dǎo)致的著床失敗是胚胎質(zhì)量原因的兩倍[1]。子宮內(nèi)膜容受性下降會(huì)導(dǎo)致一系列與胚胎著床相關(guān)的生殖問(wèn)題,如不孕、流產(chǎn)與子癇前期等[2]。因此,良好的子宮內(nèi)膜容受性不僅可以提高胚胎著床率,還可預(yù)防后續(xù)相關(guān)的妊娠并發(fā)癥。但至今尚未有公認(rèn)的技術(shù)可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)或調(diào)控子宮內(nèi)膜的容受性[3],這也讓改善子宮內(nèi)膜容受性成為輔助生殖技術(shù)(assisted reproduction technology,ART)領(lǐng)域的難點(diǎn)之一。研究生理和病理狀態(tài)下子宮內(nèi)膜的功能,探索容受性建立的條件與機(jī)制,有助于建立相應(yīng)的評(píng)估體系、突破ART的瓶頸,也是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

1 子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞

內(nèi)膜上皮細(xì)胞是胚胎接觸的第一個(gè)母體結(jié)構(gòu)。分泌期內(nèi)膜上皮細(xì)胞表面的特殊結(jié)構(gòu)與相關(guān)黏附分子的表達(dá),可以幫助胚胎選擇適合的著床位點(diǎn)。此外,內(nèi)膜上皮細(xì)胞仍需在一系列分子機(jī)制的調(diào)控之下,經(jīng)歷去增殖與去極性的轉(zhuǎn)變,是胚胎進(jìn)一步在基質(zhì)內(nèi)侵入種植的保障。

1.1 子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞介導(dǎo)胚胎定植與黏附

在生理狀態(tài)下,為保護(hù)子宮內(nèi)膜免受細(xì)菌和蛋白酶的侵襲,子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞子宮腔面附有豐富的糖萼,粘蛋白1(mucin1,MUC1)是其中的主要成分[4]。MUC1的表達(dá)在分泌期內(nèi)膜表面不斷增加[5],卻在胚胎植入?yún)^(qū)域特異性下調(diào)[6]。上皮細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)換酶、膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1(membrane type 1 matrix metalloprotease,MMP1)以及胚胎的相關(guān)分泌物質(zhì)可能是MUC1在著床處下調(diào)的原因[5,7-8]。MUC1的特異下調(diào),使局部上皮細(xì)胞表面的黏附因子得以暴露。黏附因子L-選擇素與其配體分別在胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞與WOI內(nèi)膜上皮細(xì)胞表面表達(dá)[9]。L-選擇素介導(dǎo)的胚胎-內(nèi)膜連接,可能是母胎連接的第一步。整合素也同樣存在于內(nèi)膜上皮細(xì)胞表面,在內(nèi)膜處于分泌中期時(shí),整合素可以與細(xì)胞外基質(zhì)(extra-cellular matrix,ECM)相互作用,通過(guò)形成“整合素-ECM-整合素”或“ECM-整合素”的復(fù)合結(jié)構(gòu)進(jìn)一步鞏固母胎連接[10]。

上皮細(xì)胞自身形態(tài)學(xué)變化也影響胚胎的定植與黏附。分泌期上皮細(xì)胞表面的微絨毛密度減低,并出現(xiàn)了細(xì)小水泡狀突起的胞飲突結(jié)構(gòu)[11]。胞飲突的表面幾乎沒(méi)有MUC1的附著[6],且與部分黏附因子的表達(dá)呈時(shí)空一致性[12]。胞飲突呈現(xiàn)的局部MUC1低表達(dá)、黏附因子高密度的特點(diǎn),皆提示胚胎著床可能發(fā)生在胞飲突處。

已有臨床研究報(bào)道了MUC1、整合素的異常表達(dá)與女性不孕癥之間的相關(guān)性[13],但也有報(bào)道指出相關(guān)分子在不孕癥女性內(nèi)膜中的表達(dá)與健康對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。由此可見(jiàn),亟需進(jìn)一步研究探明內(nèi)膜容受性改變發(fā)生過(guò)程中的具體分子機(jī)制。

1.2 子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的分化有利于胚胎進(jìn)一步種植

胚胎完成與內(nèi)膜上皮的黏附后,需要進(jìn)一步向內(nèi)膜深處浸潤(rùn)。在此期間,上皮細(xì)胞通過(guò)抑制增殖、去極性化的方式降低胚胎種植的難度。上皮細(xì)胞的增殖水平下降主要是孕激素作用的結(jié)果,通過(guò)上調(diào)Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子15(Krüppel-like factor 15,KFL15),孕激素可以抑制雌激素對(duì)內(nèi)膜上皮的增殖作用[15]。在此基礎(chǔ)上,Monsivais D等[16-17]又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了可以激活KLF15的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)。BMP通過(guò)與上皮細(xì)胞表面受體結(jié)合活化下游SMAD信號(hào),達(dá)到抑制上皮細(xì)胞增殖的作用。相關(guān)受體缺失的小鼠模型中都可觀察到分泌期上皮細(xì)胞的過(guò)度增殖等不利于胚胎種植的改變。上皮細(xì)胞的去極性改變主要表現(xiàn)為細(xì)胞間連接的減少,作為內(nèi)膜上皮細(xì)胞的主要細(xì)胞間連接復(fù)合體,E-鈣粘蛋白(E-cadherin)/連環(huán)蛋白(catenin)的下調(diào)被認(rèn)為是胚胎著床的必要條件。研究發(fā)現(xiàn),同源盒蛋白(muscle segment homeobox,Msx)缺失的小鼠可以使上皮細(xì)胞E-cadherin持續(xù)表達(dá),并導(dǎo)致胚胎著床失敗[18]。在低表達(dá)Msx的人類內(nèi)膜上皮細(xì)胞中也觀察到同樣的結(jié)果[19]。因此,Msx是上皮細(xì)胞去極性化的重要調(diào)控分子,通過(guò)抑制Wnt5a下調(diào)內(nèi)膜上皮細(xì)胞的E-鈣粘蛋白/連環(huán)蛋白復(fù)合體,幫助內(nèi)膜上皮的容受性轉(zhuǎn)化[18]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),BMP與Msx不僅可以幫助內(nèi)膜上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變,而且還參與內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的蛻膜化。

2 子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞

在突破內(nèi)膜上皮屏障后,胚胎逐漸侵入子宮內(nèi)膜基質(zhì)。多種信號(hào)分子參與基質(zhì)蛻膜化的調(diào)控,形成蛻膜化的復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò),完成蛻膜化的基質(zhì)是胚胎種植的先決條件,它不僅是胚胎著床與侵入的土壤,還為后續(xù)胎盤的形成與母胎免疫耐受的建立做好了準(zhǔn)備。

2.1 子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞發(fā)生周期性的蛻膜反應(yīng)

高水平孕激素與環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)是介導(dǎo)蛻膜反應(yīng)的重要起始信號(hào),并已成為體外誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化的重要工具之一。孕激素受體的分子伴侶蛋白FK506結(jié)合蛋白52(FK506 binding protein 52,FKBP52)、核受體共激活因子2(steroid receptor coactivator-2,SRC-2)是起始信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要輔助因子[20-21]。在細(xì)胞與動(dòng)物的蛻膜化模型研究中,已發(fā)現(xiàn)大量孕激素及cAMP相關(guān)的下游分子參與到基質(zhì)細(xì)胞的蛻膜反應(yīng)中,如BMP、同源框基因A10(homeobox A gene 10,HOXA10)、叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead box protein O1,FOXO1)、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT/enhancer binding protein,C/EBP)等。Pabona JM等[22]發(fā)現(xiàn),在蛻膜反應(yīng)發(fā)生前,高表達(dá)的上游KLF9抑制BMP2的激活,而隨著蛻膜的開始,KLF9對(duì)BMP2的抑制作用減少,有利于蛻膜反應(yīng)的發(fā)生。進(jìn)一步的基因表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn),BMP2的上調(diào)主要通過(guò)激活Wnt4-FOXO1及Msx1、2通路參與蛻膜反應(yīng)。細(xì)胞水平抑制Wnt4、Msx1、Msx2,以及動(dòng)物模型中特異性敲除子宮Msx都可導(dǎo)致相應(yīng)的蛻膜化缺失與胚胎著床失敗[23-24]。作為BMP2-Wnt4信號(hào)的下游效應(yīng)分子之一,FOXO1在蛻膜化起始時(shí)大量入核,并可與HOXA10、C/EBP相互作用后與基因增強(qiáng)子結(jié)合,促進(jìn)蛻膜化標(biāo)志物泌乳素(prolactin,PRL)、胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(insulin-like growth factor binding protein 1,IGFBP1)的表達(dá),加速蛻膜反應(yīng)的進(jìn)程[25-26]。在持續(xù)蛻膜化及妊娠狀態(tài)時(shí),FOXO1則會(huì)從胞核轉(zhuǎn)至胞質(zhì)。若此時(shí)孕激素突然撤退,胞質(zhì)FOXO1則會(huì)再次大量入核,通過(guò)上調(diào)Bcl-2等促凋亡基因使蛻膜基質(zhì)細(xì)胞凋亡?？梢?jiàn),FOXO1在蛻膜化的起始、維持過(guò)程中都有著不可或缺的作用[27]。除此之外,蛻膜化還需要表觀遺傳修飾的參與。組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶則可以通過(guò)修飾組蛋白改變基因表達(dá)水平,協(xié)同調(diào)控蛻膜反應(yīng)[28-29]。微小RNA(microRNA)可以改變PRL、IGFBP1的表達(dá)水平,發(fā)揮相似的調(diào)控作用[30]。

在部分基質(zhì)細(xì)胞完成蛻膜化后,這些細(xì)胞可以通過(guò)自分泌或旁分泌細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素11(interleukin 11,IL-11)[31]、肝素結(jié)合性表皮生長(zhǎng)因子(heparin binding epidermal growth factor,HB-EGF)、激活素[32],進(jìn)一步加強(qiáng)蛻膜反應(yīng)的進(jìn)行。缺乏IL-11受體的小鼠基質(zhì)蛻膜化無(wú)法進(jìn)行:盡管胚胎可著床,但在妊娠早期就會(huì)發(fā)生流產(chǎn)[33]。而抑制HB-EGF信號(hào)則可下調(diào)PRL、IGFBP1等蛻膜分子標(biāo)志表達(dá),并會(huì)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的促炎通路,誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞凋亡[34]?；|(zhì)細(xì)胞間的縫隙連接的存在,可能為細(xì)胞間傳遞蛻膜相關(guān)信息與細(xì)胞間通訊提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[35]。除基質(zhì)細(xì)胞自身的調(diào)節(jié)作用外,上皮細(xì)胞與胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞也可分泌白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)等,進(jìn)一步誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化[36-37]。

2.2 蛻膜化的基質(zhì)細(xì)胞是胚胎種植與進(jìn)一步生長(zhǎng)發(fā)育的基礎(chǔ)

在特定的子宮內(nèi)膜微環(huán)境中,蛻膜為胚胎的種植、后續(xù)的胎盤形成、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育提供了充足的支持。在胚胎侵入的過(guò)程中,蛻膜基質(zhì)細(xì)胞分泌作用于胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞因子具有雙重作用。蛻膜基質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生豐富的基質(zhì)金屬蛋白酶,幫助胚胎在基質(zhì)內(nèi)侵入種植[38]。而與胚胎接觸的蛻膜細(xì)胞并未出現(xiàn)退化或凋亡的表現(xiàn),表明胚胎的侵入與種植是受到基質(zhì)細(xì)胞的嚴(yán)格調(diào)控,可對(duì)母體起到一定的保護(hù)作用[39]?；|(zhì)細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可能參與子宮螺旋動(dòng)脈的成熟,有利于后續(xù)胎盤形成與胎兒養(yǎng)分的供給[40]。良好的蛻膜基質(zhì)細(xì)胞可能還具有識(shí)別胚胎質(zhì)量的能力,在體外共培養(yǎng)模型中,與不良胚胎共培養(yǎng)的基質(zhì)細(xì)胞分泌因子發(fā)生改變,主要表現(xiàn)為HB-EGF、ILs等分泌下降,不利于胚胎著床[41]。 同時(shí),在蛻膜化的過(guò)程中,蛻膜基質(zhì)細(xì)胞還可以介導(dǎo)免疫細(xì)胞在蛻膜中的浸潤(rùn),誘導(dǎo)并建立母胎免疫耐受。在調(diào)控固有免疫方面,蛻膜基質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)分泌白細(xì)胞介素15(interleukin-15,IL-15)、吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)等細(xì)胞因子,招募低細(xì)胞毒性的自然殺傷細(xì)胞、抑制樹突細(xì)胞的分化與抗原提呈,從而抑制相關(guān)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[42]。而在調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面,蛻膜基質(zhì)細(xì)胞首先可以通過(guò)在細(xì)胞表面高表達(dá)半乳糖凝集素(galectin-1),抑制T細(xì)胞的增殖活化[43]。同時(shí),蛻膜基質(zhì)細(xì)胞分泌的相關(guān)T細(xì)胞趨化因子CXC趨化因子配體10(CXC chemokine ligand 10,CXCL10)、CXC趨化因子配體15(CXC chemokine ligand 15,CXCL15)水平相對(duì)較低,對(duì)招募T細(xì)胞到內(nèi)膜定植的能力相對(duì)較弱[44]。因此,蛻膜基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)招募低毒性的免疫細(xì)胞、抑制高毒性的免疫細(xì)胞活化的方式,逐漸建立蛻膜中的母胎免疫耐受屏障。

3 子宮內(nèi)膜免疫細(xì)胞

子宮內(nèi)膜存在一定數(shù)量的免疫細(xì)胞,和外周循環(huán)中存在的免疫細(xì)胞有著較大的表型和功能差距。在內(nèi)膜上皮及基質(zhì)細(xì)胞幫助胚胎著床的基礎(chǔ)上,同種異體的胎兒能夠安然存在于母體中,與內(nèi)膜免疫細(xì)胞的存在息息相關(guān)。它們可以參與調(diào)控內(nèi)膜容受性、誘導(dǎo)免疫耐受,與內(nèi)膜上皮及基質(zhì)細(xì)胞共同促進(jìn)胚胎著床及胎兒發(fā)育。

3.1 自然殺傷細(xì)胞

子宮自然殺傷(uterine natural killer,uNK)細(xì)胞在分泌期大量增殖分化,是蛻膜含量最豐富的免疫細(xì)胞。高表達(dá)CD56的uNK細(xì)胞毒性低,主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子、與胎兒細(xì)胞表面配體的相互作用發(fā)揮生物學(xué)作用。在妊娠狀態(tài)下,uNK細(xì)胞作為蛻膜免疫細(xì)胞的主要成分,在妊娠早期主要分布于胎兒絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞(extravillous trophoblast,EVT)和子宮螺旋動(dòng)脈周圍,通過(guò)分泌血管生成素(angiogenin,ANG)、γ-干擾素(interferon-γ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)等細(xì)胞因子,誘導(dǎo)并破壞子宮血管平滑肌細(xì)胞的完整性,促進(jìn)螺旋動(dòng)脈的重構(gòu)[45]。缺乏uNK細(xì)胞的大鼠胎盤呈低氧環(huán)境,EVT呈現(xiàn)更強(qiáng)的侵襲力,提示uNK可以通過(guò)調(diào)控血管重構(gòu),間接調(diào)控EVT入侵內(nèi)膜的能力[46]。

作為與母體直接接觸的EVT,其表面的多種組織相容性復(fù)合體Ⅰ類抗原(major histocompatibility complexes-I,MHC-I),可以被uNK細(xì)胞表面的受體識(shí)別。其中,EVT表面的人類白細(xì)胞抗原-C(human leucocyte antigen class C,HLA-C)與uNK細(xì)胞表面的自然殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體(killer-cell immunoglobulin-like receptor,KIR)的相互作用被認(rèn)為是胎兒發(fā)育、胎盤形成的重要因素之一。特定的HLA-C和KIR組合,如高表達(dá)HLA-C2的胎兒和僅表達(dá)抑制性KIR的母體,更容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和胎兒生長(zhǎng)受限等不良妊娠結(jié)局[47-48]。Alecsendru D等[49]發(fā)現(xiàn),根據(jù)女性患者的KIR選擇合適的HLA-C精子供體,可以減少不良妊娠結(jié)局。這不僅提示了uNK和EVT的相互作用在胚胎發(fā)育中的重要地位,也為未來(lái)的輔助生殖治療提供了一定的參考價(jià)值。

3.2 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是子宮內(nèi)膜和蛻膜中僅次于uNK細(xì)胞的免疫細(xì)胞。外周血循環(huán)中的單核細(xì)胞可被招募到子宮內(nèi)膜組織分化成為蛻膜巨噬細(xì)胞[50],并受卵巢甾體激素、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)、白細(xì)胞介素10(interleukin-10,IL-10)等調(diào)控。Gnainsky Y等[51]發(fā)現(xiàn),內(nèi)膜活檢操作所引起的局部炎癥反應(yīng)伴有巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)提高了胚胎著床率,提示蛻膜巨噬細(xì)胞有利于內(nèi)膜容受性的建立與胚胎著床的發(fā)生。同時(shí),蛻膜的巨噬細(xì)胞還可以調(diào)控內(nèi)膜上皮細(xì)胞中與胚胎黏附相關(guān)的基因表達(dá),為巨噬細(xì)胞參與內(nèi)膜容受性調(diào)控提供了更多的支持[52]。 與uNK細(xì)胞類似,蛻膜巨噬細(xì)胞分布在滋養(yǎng)層細(xì)胞與螺旋動(dòng)脈周圍,參與螺旋動(dòng)脈重塑與滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤(rùn)。妊娠時(shí)期,蛻膜巨噬細(xì)胞以抗炎的M2亞群為主,主要分泌抗炎、免疫調(diào)節(jié)、組織重塑相關(guān)細(xì)胞因子[53]。除此之外,蛻膜巨噬細(xì)胞仍保留吞噬作用,清除妊娠過(guò)程中不斷凋亡的細(xì)胞,防止其凋亡小體的釋放誘導(dǎo)蛻膜炎癥反應(yīng)[54]。而清除凋亡細(xì)胞的過(guò)程也可以進(jìn)一步促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌免疫抑制因子,進(jìn)一步鞏固妊娠過(guò)程中的免疫抑制環(huán)境[55]。

然而有部分學(xué)者認(rèn)為,巨噬細(xì)胞的亞群和相對(duì)應(yīng)的生物學(xué)功能是復(fù)雜多樣的,該細(xì)胞會(huì)根據(jù)所處的微環(huán)境變化進(jìn)行表型的改變。已有研究發(fā)現(xiàn),在蛻膜組織中存在特殊類型巨噬細(xì)胞可以同時(shí)分泌促炎、抗炎細(xì)胞因子,無(wú)法以既定標(biāo)準(zhǔn)將其歸類[56]。在子宮內(nèi)膜中,可能仍存在沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的巨噬細(xì)胞亞群。進(jìn)一步探索蛻膜巨噬細(xì)胞的亞群,可以為探索巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜容受性與胚胎發(fā)育的功能中提供新的思路。

3.3 樹突細(xì)胞

樹突細(xì)胞(dendritic cell,DC)是重要的抗原提呈細(xì)胞,對(duì)容受性內(nèi)膜的建立有著重要的作用。不同于在妊娠早期進(jìn)一步被招募、增殖的巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞,DC的數(shù)量在妊娠后進(jìn)一步減少[57],可能是機(jī)體為了抑制抗原提呈、防止T細(xì)胞激活的結(jié)果。同時(shí),蛻膜中的淋巴管密度相對(duì)較低[58],DC難以從組織遷移到淋巴結(jié)[59],進(jìn)一步減少了DC與T細(xì)胞相互作用的可能。Bartmann C等[60]發(fā)現(xiàn),蛻膜中的DC以未成熟DC(immature dendritic cell,iDC)為主。因此,即便有DC成功遷移,這些iDC表面表達(dá)的分子與分泌的細(xì)胞因子也主要發(fā)揮著抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答的作用[61],進(jìn)一步建立妊娠早期的母胎免疫耐受。然而,蛻膜DC的作用主要在動(dòng)物模型上被探究,人類蛻膜DC的作用尚未得到證實(shí)。

3.4 T細(xì)胞

已有臨床研究結(jié)果顯示,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)的存在可以減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生[62]。如上文所述,蛻膜基質(zhì)細(xì)胞對(duì)于T細(xì)胞的活化具有抑制作用。而胎兒的抗原、蛻膜固有免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子也都可以刺激Treg亞群的增殖分化[63-64]。這種胎兒特異性的Treg甚至還具有記憶性,在再次妊娠后可以快速擴(kuò)增,不斷起到母胎免疫豁免的作用[65]。

目前,對(duì)蛻膜T細(xì)胞的認(rèn)知仍停留在它們發(fā)揮的免疫應(yīng)答效果,尚未有文獻(xiàn)報(bào)道T細(xì)胞對(duì)支持胚胎生成、胎盤形成的功能。盡管Treg的存在是介導(dǎo)妊娠免疫耐受的基礎(chǔ),但在蛻膜中仍有其他T細(xì)胞亞群。妊娠期間,這些促炎的T細(xì)胞可能在母體抵抗病原體感染中發(fā)揮作用[66],其具體機(jī)制尚未明確。

4 小結(jié)

子宮內(nèi)膜作為胚胎接觸母體的第一道屏障,在胚胎著床的過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。高容受性內(nèi)膜主要由去極性的上皮細(xì)胞、蛻膜化的基質(zhì)細(xì)胞與蛻膜免疫細(xì)胞組成,它們?cè)诳扇菔芘咛サ膬?nèi)膜中扮演著不同的角色。內(nèi)膜上皮細(xì)胞表面的胞飲突與相關(guān)黏附因子的表達(dá)促進(jìn)胚胎的定植與黏附,使胚胎能夠穩(wěn)定在內(nèi)膜表面。去極性的上皮細(xì)胞可幫助胚胎進(jìn)一步侵入內(nèi)膜基質(zhì),充分蛻膜化的基質(zhì)細(xì)胞可以分泌相關(guān)細(xì)胞因子,參與胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵入與蛻膜免疫細(xì)胞的招募。而免疫細(xì)胞在蛻膜的浸潤(rùn),既建立了母胎免疫耐受屏障,也參與了蛻膜血管的重塑與母胎界面的建立。這些細(xì)胞在容受期的組織形態(tài)學(xué)與分子生物學(xué)轉(zhuǎn)變,是內(nèi)膜容受性建立的基礎(chǔ)與胚胎著床的前提。我們認(rèn)識(shí)到,內(nèi)膜容受微環(huán)境的建立是子宮內(nèi)膜細(xì)胞同步交互的結(jié)果。在聚焦某一細(xì)胞功能機(jī)制的同時(shí),也需考慮到周圍微環(huán)境對(duì)其的影響。內(nèi)膜容受性的建立對(duì)后續(xù)胎盤形成、胚胎生長(zhǎng)發(fā)育也有著重要的作用。因此,在關(guān)注WOI時(shí)期內(nèi)膜容受性作用的同時(shí),也應(yīng)注意到其遠(yuǎn)期效應(yīng)。

子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)研究也存在一些挑戰(zhàn)和機(jī)遇。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,因?yàn)榧夹g(shù)和倫理的問(wèn)題,優(yōu)質(zhì)的原代胚胎及胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞較難獲得;而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,由于模式動(dòng)物的妊娠過(guò)程相較于人類仍有差異,對(duì)內(nèi)膜容受性的機(jī)制仍存在認(rèn)知偏差與不足。更優(yōu)化的模型建立,如類器官三維培養(yǎng)等,可能是未來(lái)內(nèi)膜容受性基礎(chǔ)研究的重點(diǎn)之一。從臨床研究的角度而言,子宮內(nèi)膜容受性評(píng)估、治療與預(yù)防仍是經(jīng)久不衰的主題。已有ERA test(endometrial receptivity array)和Win-Test(window implantation test)[67-68]兩種子宮內(nèi)膜容受性評(píng)估工具投入臨床使用,為個(gè)性化的冷凍胚胎移植(frozen embryo transfer,FET)的時(shí)間選擇提供了參考標(biāo)準(zhǔn)。也有學(xué)者基于前期研究基礎(chǔ),嘗試為不孕患者提供外源性LIF以期提高內(nèi)膜容受性[69]。建立“臨床-基礎(chǔ)-臨床”的高效轉(zhuǎn)化機(jī)制,有利于進(jìn)一步理解子宮內(nèi)膜容受性的建立,更有助于完善子宮內(nèi)膜容受性的評(píng)估、治療及預(yù)防體系。